芳构酶抑制剂7α-取代雄甾二酮三维定量构效关系的研究

目的 建立7α-取代雄甾二酮芳构酶抑制剂的三维定量构效模型，为设计高效芳构酶抑制提供理论依据。方法 利用比较分子力场分析方法，建立了30个7α-取代雄甾二酮芳构酶抑制剂的三维定量构效模型。结果 该模型的交叉验证相关系数Rcv^2＝0．721，非交叉验证相关系数只R^2＝0．994，标准偏差SE＝0．062，F＝170．787。用此模型预测了4个芳构酶抑制剂的活性，结果与实验值相符。结论 该模型有较高的预测能力，可为甾体芳构酶抑制剂的结构优化提供理论指导。     

噻唑烷二酮类的临床应用

核激素受体超家族配基依赖的转录因子包括过氧化物酶增殖体活化受体y(PPARy)与PPARα、PPARδ等,对人体代谢具有重要调节作用。其中PPARy激动增加胰岛素(INS)敏感性,决定对生长因子释放、细胞因子的产生、细胞增殖和迁移、细胞外基质的重塑和对细胞循环节数和分化的控制等的调节[1];PPARδ与PPARy作用几乎相反;PPARα激动剂主要用于降低血脂。噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones,TZDs)是PPARy激动剂,包括曲格列酮(Troglitazone,TRO)、罗格列酮(Rosiglitazone,ROS)、吡格列酮(Pioglitazone,PIO)、环格列酮(ciglitazone,C…     

噻唑类衍生物二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的三维定量构效关系研究

目的 应用三维定量构效关系（3D-QSAR）研究噻唑类衍生物结构的二氢乳清酸脱氢酶抑制活性,为该类药物的设计和筛选提供可靠的理论依据。方法 针对38个以噻唑为基本骨架的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂,分别应用分子力场分析（CoMFA）和比较分子相似性指数分析（CoMSIA）2种经典的方法进行了三维定量构效关系（3D-QSAR）研究,建立相关模型,验证模型的预测能力,三维等势图分析噻唑类衍生物结构与活性的关系。结果 CoMFA模型的交叉验证系数q²为0.796,相关系数r²为0.978;CoMSIA模型的q²以及r²分别为0.721和0.976;2种模型对化合物的活性预测与实际值接近;三维等势图可以全面直观的分析化合物结构对其活性的影响。结论 该3D-QSAR模型三维等势图揭示了结构特征与抑制活性的关系,模型具有较好的预测能力和较强的稳定性,为进一步开发研究打下了较好的基础。     

PPARγ配体罗格列酮及其激动剂GW9662对脂肪细胞因子表达的影响

目的：脂肪组织是一个内分泌器官已逐渐得到了肯定,它能分泌多种信号分子如：脂联素和抵抗素。过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome pro-liferator activated receptorγ,PPARγ）在脂肪组织高水平表达,胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类药物是它的选择性激动剂,噻唑烷二酮类药物如罗格列酮的胰岛素增敏作用部分是通过激活PPARγ调节脂联素（胰岛素增敏分子）和抵抗素（涉及胰岛素抵抗）表达介导的。但现在不同研究发现PPARγ激动剂对抵抗素的表达调控方向存在矛盾,我们的问题是当抵抗素表达增加的情况下脂联素的表达还能否上调。方法：用3T3-L1细胞株作为研究模型,分别用溶媒对照、罗格列酮（10μmol/L）、GW9662（5μmol/L）或罗格列酮＋GW9662作用细胞,然后检测脂联素和抵抗素 mRNA表达变化情况。结果：与对照组相比,罗格列酮分别增加脂联素和抵抗素 mRNA水平1.77和1.66倍,其差异具有统计学意义（P〈0.05） ;重要的是GW9662也增加脂联素水平（1.57倍,P〈0.05）但对抵抗素无影响。罗格列酮和GW9662两者合用时,仍上调adiponectin mRNA水平（对照组的1.87倍,P〈0.05） ,抵抗素的增加与罗格列酮单用比弱下降（对照组的1.31倍,P〈0.05）。结论：本研究为PPARγ激动剂（罗格列酮）和拮抗剂（GW9662）都上调脂联素的转录提供了新的证据,两者合用时GW9662不阻断罗格列酮诱导的脂联素上调作用。综合这些数据提示噻唑烷二酮类药上调脂联素的机制可能不依赖于PPARγ。并且, GW9662在增加脂联素水平的同时不上调抵抗素水平的特性进一步支持PPARγ拮抗剂用于临床治疗胰岛素抵抗的可能性。降低抵抗素表达可能不是罗格列酮胰岛素增敏作用的重要机制。我们的结果为将来研究噻唑烷二酮类药物对人脂肪细胞因子表达在剂量和时间上提供了一定的基础。     

噻唑烷二酮类药物临床应用进展

噻唑烷二酮类(TZDs)是治疗2型糖尿病的一类新药。该类药物与PPAR γ(过氧化物酶体增殖激活受体γ)核受体结合，并激活其活性，增加多种基因编码蛋白的表达，从而改善2型糖尿病患者的三种基本代谢紊乱，即胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高糖血症，临床主要用于2型糖尿病的治疗。然而，随着近年临床试验、动物及体外实验研究的深入，人们发现，噻唑烷二酮除具有上述作用外，尚在降压、调节脂质代谢、抑制炎症反应、抗动脉粥样硬化以及对肾脏的保护等方面起作用。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ及其激动剂噻唑烷二酮类药物对骨骼成骨的影响及作用机制

过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)及配体是影响骨髓间充质干细胞分化与成熟的重要调控因子,可通过降低骨钙素、骨形成蛋白2等成骨细胞特异性成熟因子的表达,抑制成骨细胞的分化,亦可诱导成骨细胞的凋亡,最终导致骨丢失。目前普遍认为PPARγ参与了老年性骨质疏松、绝经后骨质疏松和继发性骨质疏松的发生、发展。PPARγ激动剂噻唑烷二酮类药物(TZDs)因其导致骨量降低、增加骨折发生率而备受争议,通过化学结构修饰将有可能避免这一不良反应发生。     

噻唑烷二酮类药物对骨作用的利弊比较 ——————- PPARγ2与骨的研究进展

最近,有关噻唑烷二酮类药物的使用又出现了争议,美国食品和药品监督局（ＦＤＡ）甚至要求医生少用或不用该药。两年前,文迪亚导致骨折和心血管事件的报道时有出现。因此,这类药物的治疗作用和副作用成为学术界争论的热点。目前研究表明,PPARγ2在调节糖脂代谢,机体抗炎等方面发挥重要的作用。但最近一些大型临床研究结果显示,TZDs使用可增加绝经后糖尿病老年妇女骨折的风险[1][2]。事物总有它的两面性,这是符合唯物主义辩证法规律的。因此,全方位了解噻唑烷二酮类药物作用对于更好地防治糖尿病,防治骨质疏松等疾病具有重要的现实意义。关于过氧化物酶配体增殖物激活受体γ2（PPARγ2）对骨代谢的影响近年来报道结果众说不一。我们结合自己的工作浅谈这类药物的应用前景。     

吡格列酮对HepG2细胞增殖和凋亡的影响及机制研究

目的观察吡格列酮对体外培养的HepG2细胞增殖和凋亡的影响,并探讨其是否通过PPARγ依赖途径发挥上述药理作用。方法将不同浓度的吡格列酮作用于体外培养HepG2细胞,以MTT比色法检测HepG2细胞增殖情况,以3H-TdR参入实验检测细胞DNA合成速率,采用RT-PCR和Western blot检测PPARγmRNA和蛋白的表达,以流式细胞术检测细胞凋亡和细胞周期;同时观察PPARγ特异性拮抗剂GW9662和(或)瞬时转染pSG5-PPARγ真核表达质粒对吡格列酮细胞增殖作用的影响;并将PPARγ小干扰RNA(pGCsi-PPARγ)表达质粒稳定转染HepG2细胞,观察PPARγ沉默后吡格列酮对HepG2细胞增殖作用的影响。结果吡格列酮作用于HepG2细胞后,导致HepG2细胞的增殖受到抑制、DNA合成速率减慢,并诱导细胞凋亡,呈一定的剂量依赖关系;在此过程中,G0/G1期细胞比例明显增加,S期细胞比例明显减少,但PPARγmRNA和蛋白的表达没有变化;GW9662部分拮抗吡格列酮的增殖抑制作用,但转染pSG5-PPARγ真核表达质粒可以逆转GW9662的作用;吡格列酮在高浓度(20μmol.L-1)时对pGCsi-PPARγ表达质粒稳定转染的HepG2细胞仍表现出增殖抑制作用。结论吡格列酮能够抑制HepG2细胞的增殖并诱导凋亡,具有潜在的抗瘤作用,这种作用与其诱导细胞G0/G1期的停滞有关,PPARγ依赖和非依赖途径参与上述过程。     

苯并环庚并吡啶类法呢基蛋白转移酶抑制剂的三维定量构效关系的研究

目的建立苯并环庚并吡啶类法呢基蛋白转移酶(FPTase)抑制剂三维定量构效关系模型。方法和结果 利用比较分子力场分析方法对69个苯并环庚并吡啶类FPTase抑制剂建立了三维定量构效模型,模型的交叉验证系数R²=0.581,非交叉验证系数R²=0.968,SE=0.148,F=198.7。结论利用所获得CoMFA模型对10个FPTase抑制剂进行了活性预测,预测值与实测值相近,说明利用该模型进行新苯并环庚并吡啶类FPTase抑制剂分子设计有较好的可信度。     

选择性PPARγ调节剂治疗二型糖尿病的分子机制研究进展

第一类胰岛素增敏剂——过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)激动剂噻唑烷二酮类药物(TZDs)曾在二型糖尿病(T2DM)治疗中具有不可替代的作用。但由于TZDs类药物存在增重、水肿、骨折、充血性心力衰竭等严重副作用,保留TZDs类药物的胰岛素增敏效果而无其副作用的选择性PPARγ调节剂(SPPARγM)是新型胰岛素增敏剂的发展方向。现有实验主要对SPPARγM候选分子影响PPARγ受体构象改变、受体磷酸化、受体对共调节因子的选择性募集和PPARγ下游靶基因选择性开启等几个层次的分子作用机制作了初步探讨。该文综述了SPPARγM治疗二型糖尿病的分子机制研究进展。     

PPAR受体双重/泛激动剂存在的问题及前景

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是一类配体依赖的核转录因子,属于核受体超家族。目前单纯的PPARγ激动剂类药物并不能有效预防糖尿病心血管并发症,而PPARα/γ双重激动剂能在增加胰岛素敏感性的同时还能预防心血管并发症。这类化合物正在临床试验并计划用于治疗伴有心血管并发症的2型糖尿病。研究发现,PPARα/γ双重激动剂具有意想不到的不良反应,这给临床应用带来了一系列的问题。现就PPAR受体双重/泛激动剂研究和发展中存在的问题及前景进行分析。     

The use of PPAR-alpha/gamma dual agonists for the treatment of metabolic syndromes

This patent application describes chiral oxazole-arylpropionic acid derivatives that are effective as peroxisome proliferator-activated receptor-α/γ (PPARα/γ) dual agonists. Some of these compounds showed well-balanced affinity for both PPARα and PPARγ, as assessed by both binding and transactivation assays. The use of these compound(s) for the treatment and/or prevention of diseases which are mediated by PPARα and/or PPARγ, such as Type 2 diabetes, is claimed.     

Thiazolidinediones: potential as therapeutics for psoriasis and perhaps other hyperproliferative skin disease

The thiazolidinediones constitute a family of synthetic compounds that act as high-affinity ligands for persoxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ), a member of the nuclear hormone receptor family. Although originally developed to facilitate glucose control in patients with Type 2 diabetes, a number of studies showed that these agents effectively inhibited epithelial cell proliferation and tissue inflammation. Many of the initial cell growth inhibition studies were conducted with malignant epithelial cells from various sites; however, in addition to malignant epithelial cells, other studies showed that rapidly proliferating epidermal keratinoctyes in culture were also sensitive to the growth-inhibiting action of these moieties. Additional studies subsequently demonstrated that some patients with plaque psoriasis responded to treatment with one or another member of the thiazolidinedione family. Due to the potential therapeutic benefit of these compounds in diseases such as psoriasis, studies have been conducted to elucidate mechanisms by which growth inhibition is achieved. Interference with a number of growth-influencing signalling pathways has been demonstrated. Of interest, some of the growth-inhibiting effects are seen under conditions in which PPAR-γ activation may not be responsible for the activity. Based on therapeutic potential, additional ongoing studies are aimed at developing novel thiazolidinediones that may have better efficacy than the currently available agents. Other studies are aimed at identifying optimal ways to use these agents in the treatment of hyperplastic skin diseases such as psoriasis.     

过氧化物酶体增生物激活受体γ激动剂致水肿机制及预防的研究进展

过氧化物酶体增生物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPAR-γ）激动剂主要包括噻唑烷二酮类（thiazolidinediones,TZDs）和非噻唑烷二酮类新型PPAR-γ激动剂。噻唑烷二酮类药物常用的有曲格列酮、吡咯列酮及罗格列酮。PPAR-γ激动剂的常见不良反应之一为水肿,并可加重或引致充血性心力衰竭。水肿发生率为3%～28.9%;PPAR-γ激动剂和其他口服降血糖药或胰岛素合用可增加水肿发生率。PPAR-γ引起水肿的机制涉及水钠潴留、血管扩张以及血管通透性增加等因素,特别是分布于远端肾小管和集合管的水、钠转运蛋白调节异常对水钠潴留的发生起重要作用。PPAR-γ激动剂引起的水肿一般较轻,停药后可消退。糖尿病合并中、重度充血性心力衰竭患者[NYHA（New York Heart Association）Ⅲ或Ⅳ级]避免用PPAR-γ激动剂,合并轻度充血性心力衰竭患者（NYHAI至Ⅱ级）应慎用,尽可能用最小剂量,必需时,剂量应逐渐增加,可联合应用利尿剂,并应严密监测患者体重和水肿的发生情况。预防治疗水肿的方法包括应用新的选择性PPAR-γ调节剂、蛋白激酶C-β或上皮细胞钠通道的特异性抑制剂及PPAR-γ拮抗剂。     

PPAR激动剂在治疗非酒精性脂肪性肝病中的应用前景

由于肥胖症和2型糖尿病患者越来越多,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)也呈现逐年上升趋势。NAFLD可引起肝硬化和肝癌等并发症,严重威胁公众健康,目前尚无有效治疗NAFLD及其并发症的药物。肝脏甘油三酯聚集是NAFLD的重要标志,过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)可参与脂代谢、糖代谢以及炎症的调控。本文综述了PPAR参与NAFLD的可能作用机制以及治疗NAFLD的PPAR激动剂的研究进展。     

In silico design,chemical synthesis and toxicological evaluation of 1,3-thiazolidine-2,4-dione derivatives as PPARγ agonists

Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are nuclear receptors involved in the metabolism of lipids and carbohydrates. The exogenous ligands of these receptors are thiazolidinediones (TZDs), which are used to treat type 2 diabetes mellitus (DM2). However, drugs from this group produce adverse effects such as hepatic steatosis. Hence, the aim of this work was to design a set of small molecules that can activate the γ isoform of PPARs while minimizing the adverse effects. The derivatives were designed containing the polar head of TZD and an aromatic body, serving simultaneously as the body and tail. Two ligands were selected out of 130 tested. These compounds were synthesized in a solvent-free reaction and their physicochemical properties and toxicity were examined. Acute oral toxicity was determined by administering these compounds to female Wistar rats in increasing doses (as per the OECD protocol 425). The median lethal dose (LD50) of the compound substituted with a hydroxyl heteroatom was above 2000 mg/kg, and that of the compound substituted with halogens was 700–1400 mg/kg. The results suggest that the compounds can interact with PPARγ and elicit biological responses similar to other TZDs, but without showing adverse effects. The compounds will be subsequently evaluated in a DM2 animal model.     

PPARs激动剂在心脑血管疾病中的研究进展

PPARs是一类由配体激活的转录因子,属于Ⅱ型核受体超家族成员。PPARs被激活后,能够改善胰岛素抵抗(IR)、纠正脂质代谢紊乱、逆转心肌肥厚、抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)和内皮细胞的增殖与迁移,从而改善心脑血管的病理性重构,并具有降压效应。因此,PPARs激动剂的研究在心脑血管疾病的防治中具有重要的理论意义和临床应用价值。本文对近几年的PPARs激动剂进行综述。     

替米沙坦上调3T3-L1脂肪细胞脂联素表达的机制

目的探讨过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)在替米沙坦调节脂肪细胞脂联素表达中的作用。方法体外培养3T3-L1脂肪细胞,采用替米沙坦(10μmol/L)和/或PPARγ阻断剂GW9662(30μmol/L)干预3T3-L1脂肪细胞,采用实时定量RT-PCR和Westernblot方法检测3T3-L1脂肪细胞的脂联素表达水平。结果与空白对照组相比,经GW9662干预后3T3-L1脂肪细胞脂联素mRNA表达水平明显降低(P<0.05);替米沙坦组脂联素mRNA和蛋白表达水平明显增加(P<0.05);替米沙坦+GW9662组(替米沙坦+GW组)脂联素mRNA和蛋白表达水平有增高趋势,但与空白组相比无统计学差异(P>0.05)。结论 PPARγ活性在替米沙坦上调3T3-L1脂肪细胞脂联素表达过程中可能起着一定程度的作用。     

Prostatic protective nature of the flavonoid-rich fraction from Cyclosorus acuminatus on carrageenan-induced non-bacterial prostatitis in rat

Context: Cyclosorus acuminatus (Houtt.) Nakai (Thelypteridaceae) is used in Chinese traditional medicine for inflammation and pyretic stranguria.

Objective: This study investigates the prostatic protective potential of the flavonoid-rich [(2S)-5,7,5′-trihydroxyflavanone glycosides] fraction from C. acuminatus (FCA).

Materials and methods: Chronic non-bacterial prostatitis (CNBP) was induced by injecting 20?μl of 1% carrageenan into the rat prostate. Subsequently, FCA (150 or 300?mg/kg/d) was orally given once a day for 4 weeks. Finally, the levels of proinflammatory cytokines and the prostatic expression of peroxisome proliferator activated receptor-γ (PPAR-γ) were evaluated.

Results: Treatment with 300?mg/kg/d FCA ameliorated the carrageenan-induced higher prostatic index (PI) state and proinflammatory cytokines levels (NFκB from 2602?±?588 to 1348?±?300?pg/ml, TNF-α from 151.6?±?10.4 to 126.0?±?3.52?pg/ml, IL-1β from 153.7?±?14.8 to 63.9?±?6.7?pg/ml, COX-2 from 313.3?±?16.5 to 263.1?±?15.1?pg/ml, PGE from 1532?±?130 to 864?±?126?pg/ml, NOS from 33.7?±?3.0 to 23.6?±?1.6?U/mg protein, and NO from 40.3?±?2.9 to 27.1?±?2.9?μmol/g protein) as well as regulated the prostatic expression of PPAR-γ (increased about 3.50-fold) when compared to the rat model of prostatitis.

Discussion and conclusion: FCA could exert a prostatic protective response via modulating the prostatic expression of PPAR-γ and eventually alleviating the NFκB dependent inflammatory response.