缺血性脑损伤中细胞Ca2+稳态丧失的研究进展

在过去的40年中,大量的研究显示,细胞Ca²⁺稳态的丧失在缺血性脑损伤的发病机制中扮演重要作用。细胞内Ca²⁺超载可导致活性氧的生成增加、调节自噬、激活钙蛋白酶等。线粒体Ca²⁺摄取被证明可以缓冲细胞内Ca²⁺水平,随之而来的线粒体Ca²⁺超载可调节线粒体生物学效应从而进一步调控细胞存活。作者结合缺血性脑损伤中神经元Ca²⁺稳态丧失特点,详细分析了Ca²⁺转运途径及各转运体的治疗研究进展,为缺血性脑损伤的研究和分子干预提供新的思路。     

脑缺血与线粒体异常

脑缺血时线粒体损伤 ,细胞能量代谢水平降低 ,并伴有细胞内各种生化改变。线粒体是缺血性脑损伤的亚细胞目标 ,缺血导致线粒体呼吸功能障碍、ATP合成下降、线粒体膜肿胀和脂肪分解增强。缺血所致的线粒体功能不全是细胞能量代谢水平降低的主要原因。     

脑缺血与线粒体异常

脑缺血时线粒体损伤，细胞能量代谢水平降低，并伴有细胞内各种生化改变，线粒体是缺血性脑损伤的亚细胞目标，缺血导致线粒体呼吸功能障碍，ＡＴＰ合成下降、线粒体膜肿胀和脂肪分解增强。缺血所致的线粒体功能不全是细胞能量代谢水平降低的主要原因。     

血管紧张素转换酶抑制剂对缺血再灌注心肌细胞内钙超载的拮抗作用

目的：探讨血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利和依那普利拉对心肌细胞内游离钙浓度的影响，并观察两药能否对抗缺血再灌注引起的细胞内钙超载作用。方法：Ｗｉｓｔａｒ大鼠心肌细胞培养７２小时后分为对照组、卡托普利组和依那普利拉组。药物于实验前３０分钟加入，终浓度为１０－５ｍｏｌ／Ｌ。Ｉｎｄｏ－１ＡＭ标记后，应用缺血再灌注损伤模型，用粘附式细胞仪连续观察缺血前、缺血及再灌注细胞内游离钙浓度（荧光比率）的变化。测试结果组间采用ｔ检验。结果：缺血前卡托普利组和依那普利拉组细胞内荧光比率均低于对照组（Ｐ＜０．０１～０．０５）；而缺血及再灌注阶段，对照组细胞内荧光比率持续升高，卡托普利组和依那普利拉组均保持相对平稳，显著低于对照组（Ｐ＜０．０１）。结论：血管紧张素转换酶抑制剂可以拮抗缺血再灌注心肌细胞内钙超载，对缺血再灌注心肌细胞具有明显的保护作用。     

内质网应激在心肌缺血再灌注损伤中的作用

内质网应激（ERS）是细胞对内外环境变化的一种适应性反应,有助于细胞和生命个体的存活,但持续存在或过强时则最终诱发细胞凋亡。缺血,再灌注（I／R）时,钙超载及大量自由基的生成等因素诱导过度ERS导致组织损伤。缺血预处理及稳定Ca2＋稳态可激发适当的ERS,增强细胞耐受长时间缺血刺激的能力,延缓或减轻I／R造成的组织损伤。现综述ERS在缺血再灌注损伤（IRI）中的作用,并指出ERS已成为IRI防治的新靶点。     

脑卒中后癫痫发病机制的研究进展

脑卒中是一种急性脑血管疾病,在脑卒中之后发生1次及以上的痫性发作称为脑卒中后癫痫（PSE）,分为早发性癫痫（ES）和晚发性癫痫（LS）,两者发病机制尚未统一。ES的发病机制有：急性脑卒中可导致细胞电解质代谢紊乱,钙离子通道被激活进而导致脑神经元去极化电位,引发神经元异常放电导致癫痫发作;在缺血性脑卒中的早期阶段,神经递质失调,大量的兴奋性神经递质谷氨酸被释放,导致大脑处于易兴奋状态,进一步诱导癫痫发作;蛛网膜下腔出血后含铁血黄素释放的铁产生大量羟自由基,影响皮质神经元的氧化应激水平,进一步导致癫痫;此外,脑卒中早期,血清皮质醇水平升高,通过影响脑内葡萄糖摄取和代谢,从而诱导癫痫发作。LS的发病机制有：在脑卒中后期阶段,由神经胶质细胞增殖形成的神经胶质瘢痕可导致获得性癫痫;缺血性脑卒中时,血脑屏障损伤导致大量的血液中白蛋白渗入脑组织,细胞外白蛋白通过改变星形胶质细胞的基因表达,使神经元兴奋毒性增加,导致癫痫发作;脑卒中晚期,脑神经网络改变,影响突触可塑性,从而调节神经环路,引起癫痫发作;某些遗传基因增加细胞内钙离子的浓度,增加神经元的兴奋性,并诱发癫痫发作;在缺血性卒中后,再灌注治疗引起...     

单胺类神经递质与缺血性脑损伤

脑缺血后，脑组织内单胺类神经递质代谢紊乱，在缺血性脑损伤及迟发性神经元死亡（ＤＮＤ）中起重要作用。文章介绍了脑缺血时单胺类神经递质的变化及其机制，以及其对神经元、局部脑血流（ｒＣＢＦ）和脑代谢的影响；并探讨了其与兴奋性氨基酸（ＥＡＡ）、自由基、神经营养因子（ＮＦ）、细胞凋亡在缺血性脑损伤中的相互关系。     

缺血性脑血管病神经元保护治疗研究现状

任何全身或局部脑血流量下降至一定程度均会导致缺血性神经元损伤，其机制极为复杂，是一种迅速发展的神经化学变化。缺血后能量衰竭导致神经递质变化，兴奋性氨基酸（ＥＡＡ）释放增加，细胞内钙失稳态，自由基生成，细胞酸中毒、水肿、凋亡基因激活等。上述环节互为因果，形成恶性循环，终至细胞不可逆性坏死。神经保护在细胞水平上起作用，旨在通过药物或其他治疗手段，阻断细胞坏死不同环节，增加细胞存活能力，以达到治疗目的。脑动脉闭塞以后，缺血区中心脑组织６０分钟后坏死，其周边区通过侧支循环代偿。神经元代谢维持在细胞膜泵衰…     

单胺类神经递质与缺血性脑损伤

脑缺血后，脑组织内单胺类神经递质代谢紊乱，在缺血性脑损伤及迟发性神经元死亡（ＤＮＤ）中起重要作用。文章介绍了脑缺血时单胺类神经递质的变化及其机制，以及其对神经元、局部脑血流（ｒＣＢＦ）和脑代谢的影响；并探讨了其与兴奋性氨基酸（ＥＡＡ）、自由基、神经营养因子（ＮＦ）、细胞凋亡在缺血性脑损伤中的相互关系。     

抗肾缺血再灌注损伤麻醉药物的研究进展

急性肾损伤（AKI）是临床常见的急危重症,而肾缺血再灌注损伤（RIRI）是导致AKI的最主要原因。RIRI在临床上常见于失血或中毒性休克、弥散性血管内凝血、肾移植、肾部分切除、肝移植、肝部分切除、复杂心血管手术等;目前已知其主要发病机制与自由基增多、细胞内钙超载、炎性反应过度激活以及细胞凋亡等有关。近年来研究发现,围手术期使用右美托咪定、丙泊酚、舒芬太尼、瑞芬太尼、氢吗啡酮、七氟烷等麻醉药物具有一定的抗RIRI作用。因此,科学选用麻醉药物,对预防和减轻围手术期AKI至关重要。     

雷公藤及其生物活性成分发挥缺血再灌注损伤保护作用的研究

缺血再灌注损伤多发生于外科手术、器官移植以及动脉介入治疗过程,其机制主要为细胞内氧化应激、钙超载、线粒体损伤导致的细胞能量代谢障碍及贯穿缺血再灌注损伤全过程的炎症反应等。雷公藤类药物已被多项研究表明,具有明显的抗炎、免疫抑制作用,发挥缺血再灌注损伤保护作用。本文简要介绍雷公藤对脑、肾、肝等器官的缺血再灌注损伤保护作用及机制。     

解偶联蛋白2与心肌细胞缺血再灌注损伤关系的研究进展

长时间缺血可以导致心肌细胞损伤或死亡,早期再灌注可以改善心肌供血,但同时又加重单纯心肌缺血造成的损伤,出现细胞水肿、细胞膜破坏及超微结果的改变,即心肌细胞缺血再灌注损伤（IRI）。IRI发生机制复杂,涉及活性氧（ROS）生成、能量平衡紊乱、炎症刺激、钙超载等诸多病理过程。近年来研究发现解偶联蛋白（UCP）2在上述病理过程中发挥广泛作用。现将相关研究进展情况综述如下。     

丹参对抗心肌缺血再灌注损伤的分子生物学机制研究进展

在停搏液中添加丹参可以对抗体外循环心脏停搏导致的心肌缺血再灌注损伤。近年来有关其机制的研究较多,主要集中在降低钙超载、抑制中性粒细胞的活化、抑制心肌细胞调亡和清除氧自由基四个方面。现综述如下。1减少细胞内Ca~(2+)超载钙超载的原因为:①心肌细胞的缺血缺氧造成了细胞的酸中毒,促使了Na~+-H~+交换和Na~+-Ca~(2+)交换,细胞外Ca~(2+)     

肝脏缺血再灌注损伤与钙超载

肝脏缺血再灌注损伤是临床上常见的病理过程,其发生机制与细胞内钙超载有关.钙超载的发生与胞质膜裂隙作用、Na /Ca2 交换、Ca2 -ATP酶活性下降、线粒体功能障碍以及氧自由基有关.钙超载防治措施包括:线粒体ATP敏感的K通道开放剂、麻醉荆、钙离子拮抗剂、线粒体通透性转换孔抑制剂和血红素氧合酶等.     

一氧化氮与缺血缺氧性脑损伤时的神经元凋亡

一氧化氮与缺血缺氧性神经元凋亡有着密切联系。缺血性脑损伤时,一氧化氮的过量合成可介导谷氨酸兴奋性毒性、氧化应激、直接损伤DNA影响基因表达及线粒体功能和能量代谢、细胞内Ca~(2 )上调等途径诱导、促进神经元凋亡。同时,也可通过bcL-2、cGMP依赖途径及抑制细胞色素C释放、降低caspase活性等抑制神经元凋亡。     

迟发性神经元死亡及其机制

迟发性神经元死亡（ＤＮＤ）是近年来神经病学研究的重要问题之一，本文就ＤＮＤ的发生机制，如兴奋性氨基酸毒性，细胞内钙超载，蛋白质合成，脂质代谢，自由基，神经营养因子和细胞凋亡，脑血流和代谢，线粒体等加以论述。     

氢气对MIRI患者心肌细胞线粒体ROS生成抑制和质量控制系统调控的作用及其机制研究进展

心肌缺血再灌注损伤（MIRI）是急性心肌梗死（AMI）患者在冠脉复流后继续造成心肌损伤的重要原因之一,与氧化应激、细胞内钙超载、能量代谢障碍、细胞凋亡、内质网应激、自噬、焦亡、铁坏死等病理损伤机制相关。线粒体呼吸链中有害活性氧（ROS）的产生及线粒体质量控制系统失衡在MIRI的发生发展中起到了重要的作用。氢气作为新兴的气体信号分子,其可以通过减轻氧化应激、抗炎、抗凋亡、调节信号转导途径、促进能量代谢等多种方式改善MIRI。氢气可以抑制线粒体呼吸链中复合体Ⅰ和复合体Ⅲ中有害ROS的生成从而改善氧化应激损伤,同时也能通过线粒体融合、线粒体分裂、线粒体自噬、线粒体生物发生和线粒体未折叠蛋白反应等途径调控线粒体质量控制系统,从而改善MIRI。     

复方丹参滴丸干预大鼠心肌再灌注损伤的机制研究

目的 从整体和细胞水平探讨复方丹参滴丸干预大鼠心肌再灌注损伤的作用机制。方法 以结扎大鼠冠状动脉左前降支（LAD）后松结造成急性心肌再灌注损伤（MRI）模型，在体外以培养心肌细胞缺氧乏糖后复氧复糖为模拟条件，观察复方丹参滴丸对MRI模型大鼠的心电图（EKG）、心肌酶[乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）]漏出量、心肌细胞内游离钙浓度、超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）含量、内皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）含量的影响。结果 复方丹参滴丸在整体和细胞水平均能改善MRI时大鼠EKG（P〈0．01）、减少心肌酶漏出量（P〈0.01）；降低复氧复糖心肌细胞内游离钙荧光强度、提高SOD活性（P〈0.01）减少MDA生成减少ET-1含量（P〈0.01），并适当增加NO含量（P〈0.01）。结论 复方丹参滴丸可能是通过作用于钙超载、氧自由基生成和内皮细胞损伤等环节有效干预MRI。     

一氧化氮与缺血缺氧性脑损伤时的神经元凋亡

一氧化氮与缺血缺氧性神经元凋亡有着密切联系，缺血性脑损伤时，一氧化氮的过量合成可介导谷氨酸兴奋性毒性，氧化应激，直接损伤DNA影响基因表达及线粒体功能和能量代谢，细胞内Ca^2 上调等途径诱导，促进神经元凋亡，同时，也可通过bcl-2,cGMP依赖途径及抑制细胞色素C释放，降低caspase活性等抑制神经元凋亡。     

药理性预适应在心肌缺血再灌注损伤中的保护作用

心肌较长时间缺血造成一定损伤后，恢复供血后不但不能减轻或逆转损伤，反而加重损伤，称为心肌缺血再灌注损伤。心内直视手术主动脉阻断期间，冠脉供血中断，心肌细胞进入无氧代谢，心肌恢复氧供后，大量自由基生成，导致脂质过氧化产物丙二醛（MDA）明显增加，细胞中肌酸磷酸激酶（CPK）及乳酸脱氢酶（LDH）释放增加，心肌遭受再灌注损伤。引起心肌缺血再灌注损伤的主要因素就是氧自由基释放和细胞内Ca^2＋超负荷。1986年Murry等首次报道犬心肌短时反复缺血可缩小随后长时间缺血造成的心肌梗死范围，即心肌缺血预适应（MIP）。MIP的保护作用是机体产生了某些活性物质增强了细胞或组织器官对不良刺激的耐受性和适应性，对抗缺血再灌注引起的损伤。应用外源性活性物质的药理作用模拟MIP，产生心肌保护作用为药理性预适应。药理性预适应以药物替代缺血刺激，克服缺血损伤的弊端，为心肌保护开创了广阔的前景。现将常见可行药理性预适应的药物作用综述如下。