两种单硝酸异山梨酯缓释片在中国健康人体内的生物等效性研究

目的：研究2种单硝酸异山梨酯缓释片在中国健康人体内的药物动力学特征和生物等效性。方法：采用单次给药、随机、开放、两周期、双交叉的试验设计,健康受试者分别在空腹和餐后条件下口服单硝酸异山梨酯缓释片受试制剂与参比制剂各40 mg,利用高效液相色谱-质谱法测定血浆中药物浓度,计算相关药动学参数并评价其生物等效性。结果：（1）空腹试验中受试制剂与参比制剂的C_max分别为（546.52±102.32）,（521.71±85.80）ng·mL^-1,AUC_0-t分别为（7 398.89±1 298.56）,（7 278.29±1 173.38）ng·h·mL^-1,AUC_0-∞分别为（7 488.82±1 311.38）,（7 372.49±1 172.09）ng·h·mL^-1。（2）餐后试验中受试制剂与参比制剂的C_max分别为（529.41±82.52）,（502.21±65.15）ng·mL^-1,AUC_0-t分别为（7 305.10±1 320.74）,（7 066.12±1 136.99）ng·h·mL^-1,AUC_0-∞分别为（7 393.21±1 317.32）,（7 160.22±1 140.11）ng·h·mL^-1。（3）空腹和餐后试验中受试制剂与参比制剂C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞几何均数的90%CI均在80.00%~125.00%范围内,表明2种制剂具有生物等效性。结论：单硝酸异山梨酯缓释片受试制剂与参比制剂在中国健康志愿者中具有生物等效性。     

酮洛芬择时释药片Beagle犬体内的生物等效性

目的：研究酮洛芬择时释药片（受试制剂）和酮洛芬胶囊（参比制剂）在Beagle犬体内的药动学特征和生物等效性。方法：采用双周期双交叉试验，每只Beagle犬口服受试制剂和参比制剂，于相应时间点取静脉血检测酮洛芬血药浓度。采用DAS 2.1.1软件分别计算2种制剂的药动学参数，并计算受试制剂的相对生物利用度。通过统计学分析比较2种制剂的生物等效性。结果：受试制剂和参比制剂的主要药动学参数分别为t_1/2（4.28±1.59）h和（5.90±2.33）h，C_max（61.36±2.37）μg·mL^-1和（67.59±10.72）μg·mL^-1，t_max（5.83±0.61）h和（2.04±0.19）h，t_lag（3.46±0.25）h和（0.46±0.22）h，AUC_0-t（341.16±19.09）μg·h·mL^-1和（355.93±51.82）μg·h·mL^-1，AUC_0-∞（354.29±19.91）μg·h·mL^-1和（416.77±42.49）μg·h·mL^-1，受试制剂的相对生物利用度为85.01%。结论：受试制剂和参比制剂的AUC_0-t、C_max是生物等效性的，但在t_max、t_lag生物不等效。受试制剂在一定的时滞（约3.458h）后释药，符合择时释药制剂的释药要求。     

硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂药动学等效性评价技术与流程研究

目的： 建立硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂药动学等效性评价技术与流程。方法： 6名健康受试者双周期空腹经口吸入硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂200 μg（2掀）,2周期间清洗期为7 d。采用超高效液相色谱-质谱联用法测定人血浆中沙丁胺醇浓度。DAS 3.2.8软件统计血药浓度-时间数据。计算药动学参数C_max、AUC_{0-20 min}、AUC_0-t和AUC_0-∞及其个体内变异系数。结果： 硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂第一周期和第二周期的主要药动学参数C_max分别为（285.33±158.83）pg·mL^-1和（222.12±108.02）pg·mL^-1,t_max分别为（0.72±0.52）h和（1.03±1.03）h,t_1/2z分别为（6.39±1.75）h和（5.91±1.22）h,AUC_{0-20 min}分别为（63.77±42.27）pg·h·mL^-1和（47.56±33.54）pg·h·mL^-1,AUC_0-t分别为（1 469.79±701.96）pg·h·mL^-1和（1 292.24±498.59）pg·h·mL^-1,AUC_0-∞分别为（1 596.30±772.95）pg·h·mL^-1和（1 383.21±488.82）pg·h·mL^-1。药动学参数C_max、AUC_{0-20 min}、AUC_0-t和AUC_0-∞的个体内变异系数分别为29.04%、17.64%、27.12%和27.63%。结论： 本研究建立了一种简便、经济和准确的硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂药动学等效性评价技术与流程。     

吲达帕胺缓释胶囊生物等效性及药物动力学研究

20名健康男性受试者单剂量和多剂量交叉口服国产吲达帕胺缓释胶囊(受试制剂)与进口吲达帕胺缓释片(参比制剂)。采用HPLC/MS法测定全血中吲达帕胺的浓度。单剂量口服受试和参比制剂后的Cmax分别为(29.1±5.4)和(33.0±6.0)ng/ml,Tmax分别为(12.0±4.7)和(15.0±5.8)h,AUC0-72h分别为(1106.9±293.3)和(1179.8±316.8)ng·ml-1·h。受试制剂的相对生物利用度为(95.1±13.5)%。多剂量口服两种制剂4d后达稳态,波动度分别为(41.5±15.0)%和(46.4±19.5)%。双单侧t检验结果表明,两种制剂具有生物等效性。     

吲达帕胺缓释胶囊人体药动学和生物等效性试验

目的：研究吲达帕胺试验制剂（缓释胶囊）和参比制剂（片剂）的人体药动学和生物等效性。方法：20名健康志愿者按随机双周期交叉试验方案设计，分别口服受试制剂（吲达帕胺缓释胶囊）和参比制剂（吲达帕胺片）1．5mg，采用液相色谱串联质谱（LC／MS／MS）分析方法测定吲达帕胺的全血浓度。利用DAS程序计算其药动学参数和评价生物等效性。结果：吲达帕胺试验胶囊和参比片剂的主要药动学参数：Cmax分别为（38．2±14．6），（41．1±7．6）ug·L^-1；Tmax分别为（11．4±3．3），（8．0±3．0）h；t1/2kc分别为（19．7±2．3），（19．7±2．8）h；AUC0-96分别为（1252．8±404．3），（1267．5±278．8）ug·h·L^-1；AUC0-∞分别为（1308．0±424．6），（1319．4±292．4）ug·h·L^-1；受试制剂相对生物利用度为（97．5±14．5）％。结论：经方差分析及双单侧t检验结果显示，受试的吲达帕胺胶囊与参比的吲达帕胺片具有生物等效性。     

普萘洛尔对精神分裂症患者体内氯氮平药动学的影响研究

目的：研究精神分裂症患者体内普萘洛尔对氯氮平血药浓度及药动学的影响。方法：选取24位精神分裂症患者,进行氯氮平片试验制剂和参比制剂的随机、开放、2周期交叉的空腹生物等效性试验,其中15人早晚服用氯氮平片100 mg,另外9人服用氯氮平片+普萘洛尔,每周期在固定的时间点进行血样采集,应用高效液相色谱-串联质谱法检测血样中氯氮平的浓度,使用WinNonlin 7.0软件计算参比制剂组氯氮平的药动学参数。结果：与单用氯氮平相比,合并使用普萘洛尔后,氯氮平的平均AUC_0-12、C_min,ss及C_av,ss均显著增高（P=0.043,P=0.017和P=0.042）;合用普萘洛尔组的氯氮平C_max,ss均值也较单用氯氮平组高[（854.11±286.47） ng·mL^-1 vs.（671.14±160.98） ng·mL^-1],但差异无统计学意义;合用普萘洛尔组氯氮平的平均t_1/2显著长于单用氯氮平组（P=0.001）。结论：合并使用普萘洛尔可显著增加氯氮平的系统暴露量,在临床上需注意普萘洛尔对氯氮平的影响。     

UHPLC-MS/MS同时检测IBS-D模型大鼠血浆中痛泻要方6种成分的含量及其药动学

目的：建立超高效液相色谱-质谱法（UHPLC-MS/MS）同时测定腹泻型肠易激综合征（IBS-D）模型大鼠血浆中6种成分（芍药苷、橙皮苷、新橙皮苷、升麻素苷、5-O-甲基维斯阿米醇苷、升麻素）的分析方法,并研究这6种成分的药动学特征。方法：采用Phenomenex-C₁₈色谱柱（4.6 mm×50 mm,5 μm）,乙腈-0.1%甲酸水溶液为流动相梯度洗脱,流速0.7 mL·min^-1,ESI离子源,柱温35 ℃,SRM检测模式。结果：各成分的线性关系良好（r>0.9974）;精密度RSD<13.89%;血浆中无内源性基质干扰,稳定性良好。6种成分的达峰时间（t_max）分别为（0.5±0）,（0.36±0.06）,（0.33±0）,（0.44±0.08）,（0.31±0.13）,（0.67±0.26） h,半衰期（t_1/2）分别为（6.63±1.60）,（4.31±1.14）,（5.43±0.88）,（5.98±1.91）,（7.80±4.39）,（4.33±0.40） h,药峰浓度（C_max）分别为（145.42±9.81）,（166.11±4.83）,（167.69±2.98）,（46.29±3.88）,（18.98±1.85）,（374.71±7.54） ng·mL^-1。结论：该方法简便、灵敏、准确,分析速度快,可用于痛泻要方的药代动力学研究。     

磷酸川芎嗪乳剂在大鼠体内的药动学及组织分布研究

目的： 通过研究磷酸川芎嗪乳剂在大鼠体内的药动学和组织分布，探究磷酸川芎嗪乳剂的生物利用度和脑靶向性。方法： 大鼠静脉注射50 mg·kg^-1磷酸川芎嗪制剂，给药后，在不同时间采血，最后切除大鼠心脏，肝脏，脾脏，肺，肾，和脑。所有样品均采用液相色谱-质谱/质谱联用法（HPLC/MS/MS）进行检测，用DAS 2.1.1软件使用非房室分析计算药动学参数。结果： 与参比制剂（磷酸川芎嗪注射液）相比，乳剂制剂血浆中的药动学参数无显著差异。在血浆中，乳剂的AUC_0-∞和C_max分别为（4 406.96±977.08）mg·L^-1·min和（52.131±13.61）mg·L^-1。组织分布研究发现磷酸川芎嗪乳剂较参比制剂在脑组织分布更多。结论： 磷酸川芎嗪乳剂在心、肝、脾、肺、肾中有靶向趋势，比参比制剂更易分布在组织中。磷酸川芎嗪乳剂制剂具有脑靶向性。     

正常重力和模拟微重力下大鼠左氧氟沙星的药动学比较

目的:比较在正常重力和模拟微重力环境下大鼠左氧氟沙星的药动学特征。方法:大鼠随机分为正常重力组和模拟微重力组,采用Morey's尾吊模型制备模拟微重力大鼠模型,模拟微重力第8天,正常和模型大鼠分别灌胃20mg·kg^-1盐酸左氧氟沙星,给药后设定时间点于眼眶静脉丛采血,采用高效液相色谱-质谱联用方法测定大鼠血浆左氧氟沙星浓度,采用WinNonlin软件计算左氧氟沙星药动学参数C_max,t_max和AUC_0-24h。结果:正常重力和模拟微重力大鼠左氧氟沙星C_max分别为(3.65±0.20),(4.00±0.69)μg·mL^-1;t_1/2β分别为(4.27±1.09),(5.85±1.32)h;AUC_0-24h分别为(18.53±4.06),(14.14±3.78)μg·h·mL^-1。模拟微重力组AUC_0-24h显著降低,t_1/2β显著延长。结论:与正常重力组比较,灌胃盐酸左氧氟沙星模拟微重力组大鼠的药动学性质发生了变化,模拟微重力环境下灌胃左氧氟沙星的疗效可能降低,研究结果提示微重力环境口服盐酸左氧氟沙星的给药剂量可能需要调整。     

CRRT对重症感染患者多黏菌素B血药浓度、疗效及安全性的影响

目的：评估接受连续肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy,CRRT）的重症感染患者多黏菌素B血药浓度、临床疗效及不良反应。方法：对30名重症感染患者（CRRT组8人,非CRRT组22人）接受静脉用多黏菌素B治疗48 h后测定多黏菌素B谷浓度（C_min）、中浓度（C_1/2t）和峰浓度（C_max）,收集2组患者临床信息,并分析CRRT对药物浓度、疗效及安全性的影响。结果：CRRT组C_min、C_1/2t及C_max分别为（0.983±0.872）μg·mL^-1、（2.141±1.116） μg·mL^-1、（4.644±1.597） μg·mL^-1,非CRRT组分别为（2.333±0.967） μg·mL^-1、（3.502±1.191） μg·mL^-1、（7.252±2.272） μg·mL^-1,2组间各浓度差异显著（均P>0.01）。疗效方面,CRRT组临床有效率（25.0%）低于非CRRT组（40.9%）,但无统计学差异（P>0.05）,Spearman相关分析显示,CRRT组血药浓度与临床疗效无相关关系（P>0.05）,非CRRT组C_max与临床疗效呈正相关（P<0.05）,ROC曲线显示临床有效的C_max最佳阈值为8.352 μg·mL^-1。不良反应方面,CRRT组和非CRRT组皮肤色素沉着发生率分别为25.0%和9.1%（P>0.05）,非CRRT组急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）发生率为54.5%,均与血药浓度无相关关系（P>0.05）。结论：CRRT会降低多黏菌素B的血药浓度,非CRRT组中C_max浓度与临床疗效相关。对接受多黏菌素B治疗的重症感染患者进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,TDM）是有必要的,特别是接受CRRT治疗的患者。     

磷酸奥司他韦干混悬剂的人体药动学与生物等效性

目的:研究磷酸奥司他韦干混悬剂在健康受试者的人体药动学和生物等效性。方法:78例受试者分别空腹和餐后口服75 mg受试制剂或参比制剂。采用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)检测奥司他韦和奥司他韦酸的全血浓度,用WinNonlin 8.2软件计算药动学参数,评价两制剂生物等效性。结果:空腹试验受试制剂和参比制剂的奥司他韦C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞分别为(52.07±23.44)和(50.54±16.09)ng·mL^-1、(150.8±32.0)和(153.6±29.3)h·ng·mL^-1、(154.2±32.2)和(157.8±30.9)h·ng·mL^-1;奥司他韦羧酸盐C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞分别为(259.66±42.65)和(267.10±44.06)ng·mL^-1、(3 235.1±549.9)和(3 321.6±567.5)h·...     

不同剂量薯蓣皂苷元的大鼠体内药动学研究

目的： 研究不同剂量薯蓣皂苷元的大鼠体内药物动力学特征,为阿尔茨海默病的临床前研究提供理论依据。方法： 大鼠灌胃低（17.5 mg·kg^-1）、中（35 mg·kg^-1）、高剂量（70 mg·kg^-1）薯蓣皂苷元后,于不同时间眼眶取血,以延龄草苷作为内标,血浆样品经液-液萃取后采用LC-MS/MS进行测定。利用DAS 2.0计算药动学参数。色谱、质谱条件：采用Sun Fire C₁₈（150 mm×2.1 mm,5 μm）为色谱柱,以甲醇-乙腈-10 mmol·L^-1乙酸铵（86∶11∶3）为流动相,流速为0.3 mL·min^-1,柱温40℃。采用电喷雾离子源（ESI源）,以选择反应监测（MRM）方式并在正离子模式下进行检测,用于定量的离子对分别为m/z 415.5→271.5（薯蓣皂苷元）和m/z 577.5→271.5（内标延龄草苷）。结果： 薯蓣皂苷元血药浓度在1~2 000 ng·mL^-1内线性关系良好,方法回收率在81.7%~83.9%之间,定量下限（LLOQ）为1 ng·mL^-1,日内、日间精密度RSD小于10%。药动学结果表明不同剂量薯蓣皂苷元药-时曲线符合二室模型,主要药动学参数为AUC_0-t分别为1 872,3 144,6 625 ng·min·mL^-1;C_max分别为136,276,470 ng·mL^-1;t_1/2分别为5.73,5.31,6.42 h。结论： 薯蓣皂苷元在17.5~70.0 mg·kg^-1范围内其药动学行为呈线性相关,无动力学行为差异。     

液-质联用法测定大鼠血浆中ZTW-41浓度

目的： 建立快速、灵敏、准确的LC-MS/MS法测定大鼠血浆中ZTW-41的浓度，并将该方法应用于ZTW-41的药动学研究。方法： 以卡马西平为内标，血浆样品用甲醇沉淀蛋白后，通过ZORBAX Esplise XDB-C₁₈色谱柱（4.6 mm×100 mm，3.5-Micron）进行分离，选择75%甲醇溶液（含5 mmol·L^-1甲酸铵和0.1%甲酸）-甲醇溶液（含5 mmol·L^-1甲酸铵和0.1%甲酸）作为流动相进行等度洗脱，流速为0.5 mL·min^-1。通过ESI，以多反应监测模式（MRM）进行正离子检测，ZTW-41和卡马西平的MRM离子对分别为m/z 540.0→168.2和m/z 237.0→194.2；大鼠尾静脉给予ZTW-41前和给药后不同时间点采集血浆，血浆样品前处理后进行LC-MS/MS检测分析。结果： 大鼠血浆中ZTW-41在10~3 000 ng·mL^-1浓度范围内具有良好的线性关系，R² ≥ 0.99；定量下限和各浓度质控样品批间、批内精密度（RSD%）在5.82%以内，准确度（RE%）在-0.81%~4.87%之间。大鼠尾静脉给予20 mg·kg^-1的ZTW-41后，C_max为（244.78±46.67）ng·mL^-1，t_1/2为（21.17±2.08）h。结论： 本研究建立的LC-MS/MS定量分析方法可快速、灵敏、准确地测定大鼠血浆中ZTW-41的浓度，并成功应用于ZTW-41的药动学研究。     

阿苯达唑葡聚糖纳米颗粒大鼠体内药动学和小鼠肝脏靶向性研究

目的:以葡聚糖纳米颗粒(glucan particles,GPs)负载阿苯达唑(albendazole,ABZ)得到的阿苯达唑葡聚糖纳米颗粒(ABZ-GPs)为研究对象,探索其在大鼠体内药动学特征及对小鼠肝脏的靶向性.方法:大鼠和小鼠分别灌胃给予ABZ和ABZ-GPs,并于给药后不同时间点从大鼠眼脉络丛取血、小鼠解剖取...     

基于Notch/Snail信号的艳山姜挥发油对内皮间质转分化的保护作用研究

目的：探讨艳山姜挥发油对转化生长因子β₁（TGF-β₁）诱导的内皮间质转分化（EndMT）的干预作用及信号机制。方法：以10 ng·mL^-1 TGF-β₁诱导人脐静脉内皮细胞（HUVECs）建立EndMT模型。实验共分为两个部分：（1）分组：正常组,模型组（10 ng·mL^-1 TGF-β₁）,EOFAZ低剂量组（10 ng·mL^-1 TGF-β₁+1 μg·L^-1 EOFAZ）,EOFAZ高剂量组（10 ng·mL^-1 TGF-β₁+4 μg·L^-1 EOFAZ）。EOFAZ干预作用2 h后加入TGF-β₁共同孵育72 h。采用Transwell小室实验检测细胞迁移能力;波形蛋白（Vimentin）和血小板-内皮细胞粘附分子（CD31）以及Notch-1的蛋白表达情况通过蛋白免疫印迹法检测。（2）分组：正常组,模型组（10 ng·mL^-1 TGF-β₁）,γ-分泌酶抑制剂组（10 ng·mL^-1 TGF-β₁+15 μmol·L^-1 DAPT）,EOFAZ高剂量组（10 ng·mL^-1 TGF-β₁+4 μg·L^-1 EOFAZ）。DAPT及EOFAZ干预作用2 h后加入TGF-β₁共同孵育72 h。通过蛋白免疫印迹法检测Notch-1,Snail和Slug的表达。结果：内皮细胞经TGF-β₁处理72 h后,细胞迁移能力明显增强（P<0.01）,CD31蛋白表达水平显著降低（P<0.01）,Vimentin,Notch-1,Snail和Slug蛋白表达水平显著提高（P<0.01,P<0.05）,给予EOFAZ作用后能逆转上述改变。同时在给予DAPT阻断Notch信号后,Notch-1,Snail和Slug蛋白水平下降（P<0.05）。结论：EOFAZ干预TGF-β₁诱导EndMT的作用与Notch信号相关,其可以进一步调控Snail和Slug的表达。