PD-1单抗联合用药治疗肝细胞癌研究进展

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,整体治疗效果不理想。近年来,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)中的程序性死亡蛋白(programmed cell death protein 1,PD-1)单抗已应用于临床,但目前只能使部分患者受益,联合用药是当今提高药物治疗效果的策略之一。本文通过总结近年来PD-1单抗联合用药治疗HCC的新进展,介绍了PD-1单抗与分子靶向药物、中药、介入治疗、药物载体以及基因调控等方式的联合应用在HCC治疗中的巨大潜力,并探讨了目前PD-1单抗在临床应用及联合用药中亟待解决的问题,旨在为将来HCC的治疗提供新的参考。     

程序性死亡蛋白-1抑制剂单药治疗老年晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性研究

背景 以程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂为代表的免疫治疗近年来逐步成为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗方案，改变了该病的治疗格局。大部分PD-1抑制剂相关研究排除了70或75岁以上的老年晚期NSCLC患者，使得老年患者使用PD-1抑制剂治疗的疗效及安全性数据相对较少。目的 本研究旨在探讨PD-1抑制剂在老年晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。方法 选取2018年10月至2021年11月在甘肃中医药大学第四附属医院胸外科和肿瘤科接受PD-1抑制剂单药治疗的65岁及以上的晚期NSCLC患者，最终纳入符合标准的患者63例。本研究中PD-1抑制剂均为已经在中国获批上市的PD-1抑制剂单抗，包括卡瑞利珠单抗、信迪利单抗和帕博利珠单抗。通过医院电子病历系统整理患者接受治疗后的疗效及安全性数据，并对患者进行定期随访获取长期生存数据，随访至2022-03-15，收集患者PD-1抑制剂的疗效资料、老年晚期NSCLC患者的预后情况和接受PD-1抑制剂治疗的毒副作用情况，采用Cox比例风险模型探讨老年晚期NSCLC患者预后的影响因素。结果 63例老年晚期NSCLC患者的中位年龄为71(65，89...     

晚期尿路上皮癌患者一线应用PD-1单抗联合化疗与单纯化疗临床疗效及安全性比较

背景 免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌(urothelial carcinoma,UC)的治疗中显示出较好疗效,但PD-1单抗联合化疗作为晚期UC患者一线治疗方案的疗效鲜有研究.目的 比较晚期尿路上皮癌患者一线应用PD-1单抗联合化疗与单纯化疗的疗效及安全性.方法 收集解放军总医院第一医学中心肿瘤内科2017年3月-202...     

程序性死亡受体-1抑制剂相关内分泌腺体疾患26例临床特征分析

目的:探讨肿瘤患者使用程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1,PD-1)抑制剂后相关内分泌腺体疾患的临床特征。方法:回顾性总结2020年1月至12月复旦大学附属中山医院内分泌科收治的因各类癌症使用PD-1抑制剂后出现内分泌系统免疫相关不良反应(immune-related adverse events, irAEs)26例患者的临床资料,分析PD-1抑制剂与内分泌腺体损害的关系及临床特征。结果:26例患者中,男19例(73.08%),女7例(26.92%),平均年龄(61.62±9.77)岁。PD-1抑制剂相关垂体炎18例(69.23%),全部累及垂体肾上腺轴,同时累及肾上腺轴及甲状腺轴4例,未出现累及垂体后叶病例;PD-1抑制剂相关的原发性甲状腺功能障碍9例(34.62%);相关1型糖尿病5例(19.23%);相关自身免疫性多内分泌腺综合征(autoimmune polyendocrine syndrome, APS)7例(26.92%),其中累及垂体、甲状腺6例,累及垂体、胰腺1例;未发现PD-1相关的原发性肾上腺皮质功能减退。结论:癌症患者使用...     

替雷丽珠单抗联合安罗替尼治疗头颈部肿瘤患者的临床疗效和安全性评估

目的 评估小分子靶向药物安罗替尼与抗细胞程序性死亡蛋白-1(programmed death 1,PD-1)抑制剂替雷丽珠单抗联合治疗头颈部肿瘤患者的安全性和有效性。方法 回顾性选取2018年1月～2021年9月于北京肿瘤医院头颈外科接受PADF(洛铂+氟尿嘧啶+安罗替尼+替雷丽珠单抗)方案治疗的32例头颈部肿瘤患者作为观察组,另选取同期接受DF(洛铂+氟尿嘧啶)方案治疗的23例头颈部肿瘤患者作为对照组。以不良事件发生率评价联合治疗的安全性和耐受性,以肿瘤反应和患者生存期评价临床疗效。结果 观察组患者中,完全缓解1例(3.1%),部分缓解14例(43.8%),疾病稳定15例(46.9%),总缓解率为46.9%,疾病控制率为93.8%;7例(21.9%)发生3～4级不良事件。未观察到意外的不良事件或显著增加的毒性。结论替雷丽珠单抗联合安罗替尼比传统化疗方案洛铂+氟尿嘧啶有更高的缓解率。     

利妥昔单抗联合环磷酰胺治疗难治性特发性血小板减少性紫癜的临床观察

目的探讨利妥昔单抗联合环磷酰胺治疗难治性特发性血小板减少性紫癜(ITP)的临床疗效。方法选取2013年8月至2014年8月西安市第九医院收治的56例难治性ITP患者为研究对象,按照随机数字表法分为观察组(28例)和对照组(28例)。对照组采用环磷酰胺治疗;观察组在对照组基础上联合利妥昔单抗,剂量为100 mg,每次滴注时间为1 h以上,每周1次,治疗时间为1个月。比较两组患者治疗后的临床疗效,治疗前后CD20+表达、血小板计数及血小板相关抗体情况,观察两组患者的不良反应发生情况。结果治疗后,观察组患者总有效率高于对照组[89.3%(25/28)比57.1%(16/28)],差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,观察组CD20+、血小板相关抗体Ig G低于对照组[(11.9±2.2)%比(22.4±2.6)%,(34±8)%比(51±12)%],血小板计数高于对照组[(92.2±10.2)×109/L比(62.4±7.1)×109/L],差异有统计学意义(P<0.01)。两组患者寒战、发热、肺部感染、消化道出血发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论利妥昔单抗联合环磷酰胺治疗难治性ITP,能改善患者的临床症状,其疗效良好,无严重的不良反应,具有较高的安全性,值得在临床中推广使用。     

晚期食管鳞状细胞癌患者外泌体PD-1/PD-L1的表达与PD-1单抗免疫治疗效果的关系

目的 探讨晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者外泌体程序性细胞死亡受体1(PD-1)/PD配体1(PD-L1)的表达与卡瑞利珠单抗（PD-1）单抗免疫治疗效果的关系。方法 选择2019年2月至2021年11月徐州医科大学附属宿迁医院收治的95例晚期ESCC患者，所有患者均接受PD-1治疗。通过流式细胞仪检测患者外泌体PD-1、PD-L1表达率。治疗3个疗程后，根据患者治疗效果分为有效组（n=43）与无效组（n=52）。分析晚期ESCC患者PD-1单抗免疫治疗无效的危险因素。分析外泌体PD-1、PD-L1表达率对晚期ESCC患者PD-1单抗免疫治疗无效的预测价值。结果 无效组年龄、低分化例数占比、癌胚抗原（CEA）、外泌体PD-1、PD-L1表达率高于有效组（P<0.05）;Logistic多因素回归分析结果显示，年龄、低分化、外泌体PD-1、PD-L1表达率为晚期ESCC患者PD-1单抗免疫治疗无效的危险因素（P<0.05）。外泌体PD-1、PD-L1表达率预测晚期ESCC患者PD-1单抗免疫治疗无效的曲线下面积（AUC）分别为0.785(0.689～0.863)、0.706...     

全人源化PD-L1单抗功能活性及其对人肺腺癌HCC827细胞毒性作用的研究

目的 初步探索自行研制的全人源化PD-L1单抗的功能活性及其对人肺腺癌HCC827细胞毒性作用的影响.方法 利用十二烷基硫酸钠聚丙烯凝胶电泳(SDS-PAGE)鉴定阿特朱单抗及自研PD-L1单抗的纯度;以阿特朱单抗为阳性对照,酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测该自研PD-L1单抗的结合活性和竞争性阻断活性;细胞阻断试验分别测定两抗体的细胞阻断活性;流式细胞术(FACS)测定人肺腺癌 HCC827细胞表面PD-L1的表达;检测两抗体的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)效应.结果 SDS-PAGE鉴定出高纯度阿特朱单抗及自研PD-L1单抗;ELISA法检测结果显示自研PD-L1单抗、阿特朱单抗均可与人PD-L1结合并且阻断PD-L1与PD-1结合;自研PD-L1单抗及阿特朱单抗均可以阻断两细胞表面分子PD-L1与PD-1的结合,其EC50分别为0. 208 5,0. 154 8 μg/ml,在一定浓度上两者差异无统计学意义;FACS结果显示人肺腺癌HCC827细胞高表达PD-L1分子;细胞毒性实验结果表明当效应细胞与靶细胞比值一定时,自研PD-L1单抗与阿特朱单抗对人肺腺癌HCC827细胞都有强的毒性作用.结论 该自研全人源化PD-L1单抗有一定的功能活性,可通过阻断细胞表面的PD-L1与PD-1的结合而减弱T细胞受体信号,并可通过ADCC效应发挥一定的抗肿瘤作用.     

获得性血友病A20例临床分析

目的探讨获得性血友病A（AHA）的临床特点与治疗方法,以期早期诊断和提高治疗效果。方法回顾性分析20例AHA的临床特点、实验室检查及治疗与转归。结果 20例AHA中位年龄65岁,以皮肤瘀斑和肌肉血肿为主要表现,多数患者无明确病因或诱因,3例接受单用皮质激素治疗,15例接受激素联合免疫抑制剂治疗,2例在免疫抑制剂基础上联合小剂量利妥昔单抗治疗,所有患者的出血倾向明显好转。结论 AHA以老年人多见,单纯的aPTT延长不能被1∶1的血浆纠正时应该考虑本病。治疗上以联合免疫制剂为主。对于难治性AHA,小剂量利妥昔单抗是一个很好的选择。     

抗CTLA-4和PD-1免疫疗法在肿瘤治疗中的应用

免疫疗法是肿瘤学中发展最快的治疗策略之一,尤其是以抑制性受体为靶点的治疗手段.阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1(pro-grammed death-1,PD-1)可以增强抗肿瘤免疫疗法.易普利姆玛(ipilimumab,商标名称为Yervoy)是一种CTLA-4抑制剂,已被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤;纳武单抗(nivolumab,商标名称为OPDIVO)是一种PD-1抑制剂,主要用于有过往治疗的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者.联合使用以CTLA-4与PD-1为靶点的抑制剂相比于单一抑制剂,效果相对较好且肿瘤患者的存活率更高.本文系统总结了在肿瘤治疗中,CTLA-4和PD-1抑制剂的相关作用及联合应用的最新进展,为靶点抑制剂免疫疗法提供参考.     

正常人PBMC中T细胞的PD-1表达及其表型分析

目的观察正常人外周血单个核细胞(PBMC)T细胞的PD-1表达,并对其表型进行分析。方法分离正常成年人PBMCs,利用流式细胞术检测CD4、CD8、CD45RA、CD27和PD-1等表面分子的表达;通过对比分析,了解PD-1+T细胞表型与记忆T细胞的关系。结果正常成年人周围血中CD4+PD-1+T细胞和CD8+PD-1+T细胞的平均表达水平为(8.71±3.97)%,CD8+PD-1+T细胞的频率为(2.44±0.76)%。正常人外周血CD4+PD-1+T细胞可分成3个亚群,即初始T细胞(CD45RA+CD27+T细胞)、中央记忆型(CD45RA-CD27+)T细胞和效应记忆型(CD45RA-CD27-)T细胞,其比例分别为(18.5±8.79)%、(65.0±13.84)%和(15.5±5.12)%,而在CD4+PD-1-T细胞中3种T细胞的比例分别为(68.25±10.33)%、(27.75±9.04)%和(3.0±1.22)%。结论正常人周围血中存在CD4+PD-1+T细胞,并且多为中央记忆T细胞,而CD4+PD-1-T细胞则多为初始T细胞。     

替雷利珠单抗致中毒性表皮坏死松解症1例报告

目的 了解程序性细胞死亡受体-1（programmed cell death-1,PD-1）/程序性细胞死亡受体-配体1（programmed cell death-ligand 1,PD-L1）抑制剂治疗肿瘤导致Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnson syndrome,SJS）/中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis,TEN）的临床特点。方法 回顾性分析海军军医大学第三附属医院皮肤科诊治的1例及既往文献报道的31例PD-1/PD-L1抑制剂治疗肿瘤导致SJS/TEN的临床资料。结果 共收集32例，其中SJS 15例，潜伏期平均8.4周，SJS-TEN 3例，潜伏期平均2.5周，TEN 14例，潜伏期平均3.8周。好转21例，转为慢性扁平苔鲜1例，加重1例，死亡8例，未报道1例。结论PD-1/PD-L1抑制剂治疗肿瘤导致SJS/TEN少见但危重，需引起临床医师的高度重视。     

北京某三甲医院股骨颈骨折住院患者现状的流行病学分析

目的：统计和分析北京积水潭医院股骨颈骨折住院患者一般情况、治疗方式、住院费用等,充实国内股骨颈骨折相关资料,为临床工作提供指导和帮助。方法：收集2008年1月到2012年12月因股骨颈骨折于北京积水潭医院接受治疗的50 岁以上患者住院资料进行回顾,包括年龄、合并疾病、手术时机、治疗方式、住院日和住院费用等,对上述资料进行统计分析。结果：5年来北京积水潭医院共收治50 岁以上股骨颈骨折患者共1 794 例（男 ∶女=1 ∶2.06）,年平均增长率为7.3%。患者平均年龄（69.9±10.7） 岁,年平均增长率为0.6%,合并内科疾病比例55.0%。患者入院后平均等待手术时间（6.8±4.2） d,平均住院日（12.9±4.9） d,均呈下降趋势。手术方式以空心钉内固定（41.8%）及人工股骨头置换术（34.1%）为主,非手术患者为146 例（7.9%）, 呈下降趋势。患者平均住院费用（35 075.7±11 343.2）元,近5年保持平稳,女性高于男性,其中人工关节置换术费用增加,空心钉内固定术费用降低。结论：近年来股骨颈骨折患者数量逐年增多,发病年龄逐年增长,空心钉内固定与人工股骨头置换术为主要治疗方式,但平均住院费用尚无明显变化。     

畸形性骨炎八例的临床诊治分析

目的对8例畸形性骨炎患者的临床诊治情况进行分析,旨在提高对该病的认识。方法确诊的畸形性骨炎患者8例,比较其临床表现、X线片特征、骨转换生化指标及用二膦酸盐治疗的情况。结果男5例,女3例,年龄46～76岁,平均年龄为(60.0±12.2)岁。病程1～15年,平均病程为(5.1±5.0)年。临床症状表现为受累骨骼疼痛7例,其中2例伴小腿皮温升高。病变范围:单骨性损害3例,多处骨骼受累4例,1例未能明确。病变累及部位以骨盆、股骨和脊柱最常见,其次为头颅、胫骨、腓骨和肱骨。X线片显示受损骨的骨小梁结构粗大和紊乱、皮质显著增厚、髓腔缩小及骨骼变形等典型的Paget’s骨损害。骨扫描检查显示,受累骨骼的核素异常浓聚。8例患者的血清碱性磷酸酶(ALP)水平为93～1366U/L,中位数为326U/L,其中1例患者的血清ALP水平在正常范围内。7例患者予二膦酸盐治疗,3个月后疼痛缓解,活动功能改善,血清ALP水平下降显著,疗效明显。结论畸形性骨炎在我国罕见,常被误诊。X线摄片和骨核素扫描等影像学检查的表现结合骨转换生化指标的显著改变是诊断的重要依据,经静脉途径应用二膦酸盐治疗的疗效显著。     

PD-1抑制剂诱发的药物免疫相关不良反应事件的研究

近年来出现的肿瘤免疫治疗彻底改变传统的癌症治疗方法。免疫疗法是免疫抑制剂针对免疫检查点进行调节,免疫抑制剂包括细胞毒性T淋巴细胞抗原肿瘤4（CTLA-4）抑制剂、程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂和程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）抑制剂。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1途径以调节免疫耐受的重要抑制通路,在机体中参与维持对自身抗原的免疫耐受。然而,免疫系统平衡的转变也会对多个组织器官产生免疫相关不良事件（irAEs）。irAEs不同于传统的化疗药物或靶向治疗的副作用,且目前在其诊断和管理方面经验相对较少。因此,irAEs构成免疫疗法中真正的挑战,并且任何新的改变都可能是与治疗相关的。最常见的irAEs发生在皮肤、胃肠道,其次是肺、内分泌系统、肌肉骨骼、肾、神经、血液和心血管。IrAEs通常持续时间长、可控,但有时可能导致免疫治疗的中断,甚至可能发生致命不良事件。该文针对目前PD-1抑制剂所产生的irAEs做一综述。     

类风湿关节炎肺部受累胸部高分辨CT影像学分析

目的 探讨类风湿关节炎(RA)肺部受累患者胸部高分辨CT(HRCT)的影像学分型,提高对RA肺部受累影像表现的认识。方法 收集161例确诊RA伴肺部受累的病例,回顾性分析患者的胸部HRCT影像学表现,并结合病史、肺部活检病理、肺泡灌洗或肺功能检查等将RA相关肺部病变(RA-LD)进行影像学分型,并比较其临床特点。结果 161例RA-LD患者男56例、女105例,确诊RA-LD时平均年龄(60.7±12.8)岁(14~85岁),包括寻常型间质性肺炎(UIP)样改变87例、非特异性间质性肺炎(NSIP)样改变44例、机化性肺炎样改变10例、淋巴细胞性肺炎样改变7例、小气道病变(SAD)9例、其他表现4例。UIP样改变组平均年龄最大[(63.3±12.1)岁]、吸烟比率最高(41.4%),SAD及其他组平均年龄最小[(54.7±15.1)岁]且均无吸烟史,两组差异有统计学意义(P=0.020,P<0.001)。70例(43.5%)RA-LD患者合并胸膜病变。结论 RA累及肺部影像学表现多样,最主要的表现是间质性改变,以UIP和NSIP样改变为主;RA患者应尽早做肺HRCT以了解肺部受累与否及相关类型。     

海南省2015—2019年精神疾病合并结核病患者筛查及临床分析

目的 了解海南省精神疾病合并结核病情况 ,为海南省精神疾病合并结核病的预防和控制提供依据。 方法 精神疾病诊断和治疗按中国精神障碍分类与诊断标准第三版（精神障碍分类）执行,结核病诊断按《肺结核门诊诊疗规范（2012 年版 )》、《中华人民共和国卫生行业标准肺结核诊断标准（WS288-2017）》、《中国结核病防治规划实施工作指南(2020年版)》和《临床诊疗指南· 结核病分册》执行,以描述性流行病学分析方法收集海南省安宁医院2015年1月1日—2019年12月31日就诊精神疾病合并结核病患者的基本资料、流行病学特征以及院外监督治疗情况进行统计学分析。 结果 海南省安宁医院2015年1月1日—2019年12月31日共收就诊精神疾病患者15 426例,初筛疑似结核病患者59例,最终确诊合并结核病31例,合并结核病发生率为0.20%。31例精神疾病合并结核病患者中,男性18例,女性13例,年龄（43.8±11.2）岁。受教育时间为（6.5±5.2）年,家庭平均人口（4.5±1.6）人,精神疾病患病平均时间（5.5±2.3）年;未婚9例（29.0%）,现婚11例（35.5%）,离婚7例（22.6%）,丧偶4例（12.9%）;农民8例（25.8%）,无业23例（74.2%）。31例精神疾病合并结核病均按结核病督导和精神药物综合方案,经1年治疗干预,患者精神病评定量表（brief psychiatric rating scale,BPRS）总分为（29.08±1.98）,比治疗干预前（36.30±1.96）明显降低,精神病治疗效果明显（P<0.05）。14例涂阳结核病患者治愈7例,治愈率为50.0%,17例涂阴结核病患者完成治疗11例,规范治疗完成率为64.7%。结论 海南省精神疾病合并结核病患者发生率较高,且结核病治愈率低,应加强精神疾病专科医疗单位结核病筛查诊断能力培训,防止结核病误诊和漏诊,避免结核病在精神疾病院内传播,保护院内精神疾病患者治疗安全。     

中国多发性硬化临床特点及诊断难点分析

目的 总结中国多发性硬化(multiple sclerosis,MS)的临床特点以及诊断难点。方法 基于中国多发性硬化调研项目结果,回顾性分析557名多发性硬化患者。分组对比人口学特征、临床特点、扩展残疾状况评分量表评分(Kurtzke Expanded Disability Status Scale,EDSS)、诊断类型、发病后就诊及确诊时间等。结果 557名患者中,女性与男性比例为2.09∶1,平均发病年龄为(34.9±11.2)岁。平均病程(66.8±61.5)个月。复发缓解型多发性硬化(relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS)是主要诊断类型(69.3%)。最常见的临床表现为运动症状(62.1%)。EDSS评分中位数2.5分。发病频率集中在每年发作1次(23.9%)和每2~4年发作1次(21.9%)。83.9%的患者在发病后立即就诊,发病到就诊的平均时间为(0.28±1.11)年。55.1%的患者首次就诊即确诊,首诊到确诊的平均时长为(0.91±2.36)年。与RRMS相比,进展型MS的病程长度、感觉症状、括约肌障碍比例及EDSS显著增加。结论 中国人群MS的临床特点与高加索人种部分相似,如发病年龄、性别、症状构成及比例,同时中国人群MS也具有自己的特征,如较低的RRMS比例、较低的疾病严重程度。对于多发性硬化这种疾病的知晓率低、发病后未及时就诊、首次发作不能确诊是诊断的难点,今后需通过提高普通人群和基层医生对MS的认识来缩短就诊及确诊时间。     

64例睾丸扭转的临床分析及文献复习

目的 探讨睾丸扭转的临床特点,为早期发现、及时诊治提供策略.方法 回顾性分析该院2011年3月至2016年12月收治并手术探查确诊为睾丸扭转患者的临床资料,比较患侧睾丸固定组与患侧睾丸切除组的临床特点,总结睾丸扭转诊治及预后的最新进展.结果 共计64例睾丸扭转患者纳入本项研究.患侧睾丸固定组27例,年龄范围8～40岁,平均年龄(19.00±7.45)岁;起病时间1～24 h,平均(8.78±6.73)h;术中精索扭转180°～540°,平均(290.00±103.92)°;误诊例数6例,误诊率22.22％.患侧睾丸切除组37例,年龄10～34岁,平均(19.00±5.28)岁;起病时间12～168 h,平均(66.92±47.01)h;术中精索扭转180°～720°,平均(457.00±168.88)°;误诊例数22例,误诊率59.46％.两组患者的起病时间、精索扭转程度及误诊率差异有统计学意义(P＜0.05).结论 睾丸扭转是不容忽视的泌尿外科急诊,及时、有效的诊治是挽救睾丸的关键.