甲状腺未分化癌的免疫治疗：曙光初现，未来可期

甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma,ATC）是一种罕见但恶性程度极高的肿瘤,目前还没有有效的治疗方法。ATC的免疫微环境研究提示,免疫治疗可能使ATC患者获益。已有一些免疫治疗ATC的相关研究陆续开展。免疫检查点抑制剂（单独或与靶向药物联用）、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell,CAR-T）免疫疗法和个性化肿瘤疫苗（personalized tumor vaccines,PTV）等有望成为ATC治疗的未来方向。     

PD1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展

程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）信号通路是诱导肿瘤免疫逃逸的主要机制,在肿瘤形成中起免疫检查点的作用。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂通过阻断该通路而用于肿瘤的治疗。近年来,PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗上取得了巨大的突破。大量国际性临床研究证实PD-1抗体和PD-L1抗体单药及联合化疗或血管生成抑制剂等药物治疗NSCLC的疗效明显优于传统化疗。Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab等免疫检查点抑制剂已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准,成为NSCLC的二线治疗以及某些特定人群一线治疗的标准治疗策略。目前公认的与免疫治疗疗效确切相关的生物标志物主要有PD-L1表达水平、高度微卫星不稳定性（MSI-H）/MMR蛋白表达缺失（dMMR）和肿瘤突变负荷（TMB）。现将对免疫检查点抑制剂的作用机制、抗PD-1/PD-L1新药在NSCLC治疗中的临床研究进展及疗效预测生物标志物的选择进行综合评述。     

PD-1抑制剂诱发的药物免疫相关不良反应事件的研究

近年来出现的肿瘤免疫治疗彻底改变传统的癌症治疗方法。免疫疗法是免疫抑制剂针对免疫检查点进行调节,免疫抑制剂包括细胞毒性T淋巴细胞抗原肿瘤4（CTLA-4）抑制剂、程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂和程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）抑制剂。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1途径以调节免疫耐受的重要抑制通路,在机体中参与维持对自身抗原的免疫耐受。然而,免疫系统平衡的转变也会对多个组织器官产生免疫相关不良事件（irAEs）。irAEs不同于传统的化疗药物或靶向治疗的副作用,且目前在其诊断和管理方面经验相对较少。因此,irAEs构成免疫疗法中真正的挑战,并且任何新的改变都可能是与治疗相关的。最常见的irAEs发生在皮肤、胃肠道,其次是肺、内分泌系统、肌肉骨骼、肾、神经、血液和心血管。IrAEs通常持续时间长、可控,但有时可能导致免疫治疗的中断,甚至可能发生致命不良事件。该文针对目前PD-1抑制剂所产生的irAEs做一综述。     

靶向共刺激受体途径增强肿瘤免疫治疗的研究进展

不同类型免疫检查点抑制剂（ICIS）的发现和临床应用彻底改变了肿瘤的治疗方法。这一方法改善了各种类型晚期肿瘤患者的预后;然而现有抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4、程序性死亡受体1和程序性死亡配体1在不同类型肿瘤患者中疗效差异较大,因此越来越多的研究致力于探索出更多的ICIS。本文讨论了针对共刺激T细胞受体药物的转化潜力和临床发展,并概述了正在进行的新型ICIS的临床试验,包括共刺激受体相关蛋白和诱导T细胞共刺激受体的激动剂。需要进一步努力的方向是如何优化联合ICIS治疗的时机并且根据患者特异性和肿瘤特异性进行个体化免疫治疗,以及不断推进免疫监测技术的发展。     

晚期膀胱癌免疫检查点抑制剂治疗的研究进展

膀胱癌是泌尿男性生殖系统中常见的恶性肿瘤,在中国膀胱癌发病率和死亡率呈逐步上升趋势。近年来,晚期膀胱癌免疫治疗取得了重大进展,程序性死亡分子1(PD-1)、程序性死亡分子配体1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的免疫检查点已被证实不仅具有良好的抑制作用,而且能显著改善晚期膀胱癌患者的预后。PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制剂主要通过阻断负向调控信号,进而恢复T细胞活性,从而增强T细胞的抗肿瘤免疫作用。免疫检查点抑制剂的免疫治疗为泌尿肿瘤的治疗开创了新篇章,特别是在晚期膀胱癌领域,取得了快速发展。免疫检查点抑制剂已经在晚期泌尿肿瘤中取得成功,并且在晚期膀胱癌的治疗中获批应用于临床治疗。本文就免疫检查点抑制剂的免疫治疗进展,在晚期膀胱癌中的应用及研究进行综述。     

免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展

免疫治疗已经成为继手术、放疗、化疗和靶向治疗之后治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的重要手段,并表现出了显著且更加持久的疗效。免疫检查点抑制剂（ICPIs）是其重要组成部分,能够阻断抑制性信号通路,促进T细胞活化,进而增强机体抗肿瘤免疫反应。细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）和程序性死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）抑制剂在肺癌的治疗中已取得突破性进展,但仍面临着诸多问题。该文对ICPIs的作用机制、临床研究进展及目前面临的困境进行综述,希望为后续NSCLC的治疗提供新的思路和方法。     

软组织肉瘤免疫治疗进展

软组织肉瘤（STS）是来源于间叶组织的一组高度异质性恶性肿瘤,晚期STS治疗手段及疗效有限。免疫治疗作为近年研究热点,在晚期STS中也开展了广泛探索,但不同组织学类型的STS免疫治疗疗效差异显著,可能与肿瘤突变负荷、肿瘤微环境或程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡蛋白1配体（PD-L1）的表达程度相关。免疫治疗在STS的主要研究方向是免疫检查点抑制剂（ICIs）,其他还包括过继细胞疗法、肿瘤疫苗等。本文分类总结了ICIs单药治疗、不同ICIs联合治疗、ICIs与不同化疗药物及靶向药物联合治疗STS的相关临床研究,也就T细胞受体工程化T细胞疗法、嵌合抗原受体T细胞疗法以及肿瘤疫苗等前沿的过继细胞疗法在STS中的应用进展作一综述,以期为临床免疫治疗STS提供参考。     

CD38在临床肿瘤治疗中作用的研究进展

肿瘤是全球十大致死原因之一,传统肿瘤的治疗手段有手术治疗、放射治疗和化学治疗。随着针对细胞程序性死亡受体1/细胞程序性死亡-配体1(programmed death 1/programmed cell death 1 ligand 1,PD-1/PD-L1)轴的免疫检查点阻断疗法的发展,实体肿瘤内免疫代谢微环境的变化已被证实是免疫细胞功能天然抑制和免疫治疗获得性抵抗的重要调节因素。CD38作为一个新的靶点产生免疫抑制代谢物(如腺苷)的酶蛋白,可望与免疫治疗相结合运用于临床来提高肿瘤患者的治疗效果,还可作为了解肿瘤免疫治疗响应的指示剂。     

胃癌干细胞和免疫检查点抑制剂治疗胃癌研究进展

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。胃癌患者采用传统的手术、放射治疗、化学治疗临床获益有限,5 a生存率不甚理想。近年来,程序性死亡受体-1/程序性死亡受体配体-1抑制剂联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抑制治疗胃肿瘤的研究较多且取得了重大进展,已成为胃癌治疗的一种新手段。肿瘤干细胞在胃癌的发生、发展过程中发挥着至关重要的作用,其富聚多种肿瘤特异性抗原及特异性分子标志物,靶向肿瘤干细胞,可产生有效的抗肿瘤效应。免疫治疗已在多种肿瘤的研究中取得进展,在胃癌治疗中也获得了突破,其可能是临床上治疗胃癌的一种有效策略。本研究就近年来胃癌干细胞及免疫检查点抑制剂治疗胃癌的研究进展作一综述。     

“纳武利尤单抗联合依匹木单抗”免疫联合治疗肿瘤临床研究进展

目前肿瘤药物治疗主要手段包括传统的放化疗、靶向治疗以及免疫治疗,然而多数患者不耐受化疗药物的不良反应,极大地降低了抗肿瘤效果.在精准化医疗背景下,靶向和免疫治疗出现,但并非所有患者都具有对应的突变靶点.免疫治疗因而逐渐走向肿瘤治疗的舞台中心,使患者有了长期生存的可能性.免疫检查点抑制剂主要靶点包括细胞毒性T淋巴细胞相关...     

PD-L1 抑制剂在非小细胞肺癌 治疗中的研究进展

程序性死亡分子配体1（PD-L1）抑制剂等免疫疗法是治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的一项重 大进展。但由于缺乏明确的生物标志物来选择最佳的受益人群,因此该抑制剂只在约20% 晚期NSCLC 患者 中起作用。与单药治疗比较,NSCLC 患者结合常规和/ 或靶向治疗显示更好的安全性和疗效。笔者总结几 种已批准用于NSCLC 治疗的抗PD-L1 药物,且强调抗PD-L1 治疗与化学疗法、血管内皮生长因子抑制剂、 靶向治疗,以及放射治疗等其他非免疫治疗相结合的临床研究进展。     

甲状腺未分化癌靶向治疗研究进展

甲状腺未分化癌（ATC）是一种恶性程度高、侵袭性强的甲状腺恶性肿瘤,发病迅速,预后差,目前尚缺乏有效治疗手段。分子靶向治疗为ATC治疗提供了一种新思路。酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼在治疗ATC患者临床试验中疗效良好;鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）基因抑制剂达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF^V600E阳性ATC患者的有效性已在临床试验中得到证实,2021年美国国家综合癌症网络甲状腺癌临床实践指南中提出达拉非尼联合曲美替尼可作为治疗BRAF^V600E阳性ATC患者治疗的首选方式;免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗应用于高肿瘤突变负荷甲状腺癌治疗,可作为程序性死亡蛋白1高表达ATC患者的首选方式;哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂、靶向内皮生长因子受体的单克隆抗体西妥昔单抗及新型血管阻断剂康布瑞汀磷酸二钠仍处于临床研究阶段。本文综述了目前ATC靶向药物治疗的研究进展。     

基于肾癌肿瘤微环境的免疫治疗研究进展

肾细胞癌(RCC)是泌尿系统常见的恶性肿瘤,远处转移是晚期肾癌患者死亡的主要原因。靶向药物的问世大大改善了晚期肾癌患者的预后,但几乎所有患者最终都会产生耐药。近年来,随着免疫检查点抑制剂的问世,基于肿瘤微环境(TME)的免疫治疗展示出了广阔的应用前景。同时,人们对TME认识的深入让晚期肾癌生物治疗方式发生了转变,使得靶向治疗联合免疫治疗的策略在晚期肾癌治疗领域显示出强大的生命力。因此,本文对肾癌TME的特点以及基于TME的潜在预测性生物标志物和治疗靶点进行综述。     

乳腺癌免疫检查点抑制剂研究进展

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤,严重威胁着女性的身心健康,随着对肿瘤发生进展和转移分子机制探索的不断深入,免疫治疗逐渐成为乳腺癌的新型治疗手段,其中免疫检查点抑制剂是研究较广泛的一类药物,包括PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抗体等,单药免疫检查点抑制剂可改善乳腺癌患者临床结局,但作用相对较小,联合免疫检查点抑制剂与化疗、放疗、靶向治疗、疫苗及PARP抑制剂等可增强乳腺癌患者对免疫治疗的反应,但目前缺乏能够准确预测疗效的免疫生物标志物,因此,需要更多更深入的研究来探索更有效的联合治疗方案及免疫生物标志物,本文就乳腺癌免疫检查点抑制剂的机制、疗效和安全性等方面的研究进展做一综述。     

程序性死亡1/程序性死亡配体1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4信号通路在膀胱尿路上皮癌中的研究进展

膀胱尿路上皮癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤,长期以来以铂为基础的化疗一直是不可切除或转移性膀胱尿路上皮癌的标准治疗方法,但预后不良。针对程序性死亡1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)通路的免疫检查点抑制剂在临床试验中显示出了显著的抗肿瘤活性、可耐受的安全性和长期持久的反应性,开创了晚期膀胱尿路上皮癌治疗的新时代。本文回顾PD-1/PD-L1及CTLA-4信号通路与膀胱尿路上皮癌的关系,综述膀胱尿路上皮癌中已经完成和正在进行的抗PD-1/PD-L1及CTLA-4治疗的临床试验,重点介绍免疫检查点抑制剂在膀胱尿路上皮癌不同阶段中的使用和最佳组合策略的临床研究,以期改进免疫抑制剂在膀胱尿路上皮癌中的使用,提高临床疗效。     

免疫检查点抑制剂治疗肝细胞癌的进展与挑战

肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率不断攀升。近年来随着肿瘤免疫学的快速发展,以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)为主的免疫疗法为HCC的治疗带来了新的曙光。针对程序性死亡受体-1(programmed cell death protein-1,PD-1)等免疫检查点分子的ICIs已在HCC相关治疗的临床试验中显示出很好的疗效和安全性,但不同的治疗方案也存在各自的局限性。本文将介绍目前ICIs在HCC治疗中的研究进展,并概述其在临床治疗中面临的挑战。     

前列腺癌免疫检查点阻断治疗的研究进展

前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的癌症之一,严重威胁男性的生命健康。理想的免疫检查点阻断疗法具有对肿瘤细胞的高选择性和杀伤性及对自身组织的无害性,因此成为近年来肿瘤免疫治疗领域的热门研究项目。免疫检查点阻断疗法是通过针对性地应用免疫检查点抑制剂阻断抑制免疫系统发挥抗肿瘤免疫活性的关键分子,从而达到治疗目的。尽管免疫检查点抑制剂在其他实体肿瘤的治疗过程中显示出较好的疗效,但就目前所掌握的实验数据表明,前列腺癌总体上对免疫检查点抑制剂没有太高的敏感性。通过采用多种免疫检查点抑制剂联合治疗、结合其他治疗手段、识别敏感度高的患者、继续寻找新的免疫检查点等方式将有助于更好地发挥免疫检查点抑制剂在前列腺癌中的效力。笔者就免疫检查点阻断疗法在前列腺癌中的研究进展作一综述。     

免疫检查点及其抑制剂在脑胶质瘤中的研究进展

目前,脑胶质瘤的常规治疗尚不能显著改善患者预后,越来越多的研究人员开始关注免疫检查点抑制剂在脑胶质瘤中的治疗作用.本文主要综述了免疫检查点程序性死亡蛋白-1(PD-1)、程序性死亡蛋白配体-1(PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白分子-3(TIM-3)、淋巴细胞活化基因...