肿瘤局部组织微环境变化在恶性肿瘤演进中的作用

正常情况下，细胞生长在特定、适宜的组织微环境中，微环境变化在某种程度上调控着细胞的生物学行为变化。实体瘤的发生、发展、浸润和转移依赖于肿瘤组织局部的微环境变化。肿瘤局部组织微环境变化可诱导肿瘤细胞生物学行为发生改变。在肿瘤发生和演进过程中，肿瘤细胞必须逃避局部环境的控制并抵御失巢凋亡（anoikis）。肿瘤细胞的遗传不稳定性决定其表型具有一定的可塑性，肿瘤局部微环境变化可以诱导肿瘤细胞的表型及生物学行为发生改变，如促进肿唐细胞的增殖、抑制凋亡、促进肿瘤细胞的侵袭和转移。     

上皮-间质转化在肿瘤侵袭转移中的作用研究进展

上皮-间质转化（EMT）是指上皮细胞获得间质细胞的生物学特性的过程,表现为细胞极性丧失、上皮细胞标志物（如细胞黏附分子）表达减少及间质细胞标志物（如波形蛋白）表达的增高.EMT在胚胎发育等生理过程及创伤修复等病理生理过程中起重要作用.近年来研究发现,EMT可促进肿瘤细胞侵袭转移,并与肿瘤干细胞生物学功能关系密切.EMT的发生与肿瘤微环境中多种信号通路、诱导因子、转录因子以及microRNA相关.     

微核激活cGAS-STING信号通路的机制及其肿瘤免疫功能

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路可监测微生物入侵和组织损伤等生理病理异常状态,是天然免疫系统的重要组成之一。作为DNA感受器,cGAS主要识别异常定位于细胞质的双链DNA(dsDNA),通过催化合成二级信使环鸟苷酸-腺苷酸启动由STING介导的Ⅰ型干扰素和炎症信号通路。微核是有丝分裂后期染色体错误分离的产物,也是细胞质dsDNA的重要来源之一。作为一类不稳定的亚细胞器结构,微核核膜倾向于不可逆的破裂,导致微核基因组DNA暴露在细胞质中。暴露的微核基因组DNA招募并激活cGAS-STING信号通路,诱导STING下游信号通路活化,包括Ⅰ型干扰素信号通路和经典核因子κB(NF-κB)信号通路,导致细胞衰老、细胞凋亡和细胞自噬的发生,从而介导免疫系统的活化以清除肿瘤细胞,或者直接诱导肿瘤细胞死亡。另外,STING持续激活诱导的内质网应激,以及慢性Ⅰ型干扰素信号通路和非经典NF-κB信号通路的活化,营造了免疫抑制的肿瘤微环境,导致肿瘤细胞免疫逃逸,促进肿瘤转移和肿瘤细胞存活。因此,在肿瘤的发生发展和治疗过程中,活化的cGAS-STING免疫通路扮演着...     

肿瘤代谢与肿瘤转移

 在肿瘤的发生、发展过程中,肿瘤细胞的代谢会改变为特定的谱式以适应肿瘤的快速生长。近年来的研究表明,肿瘤的代谢与肿瘤的转移也存在密切联系。本文主要从肿瘤细胞代谢及肿瘤微环境中的代谢两方面综述肿瘤代谢在肿瘤转移中的作用及机制的研究进展。     

代谢应激和胰腺癌的发生发展

目前胰腺导管腺癌（PDAC）的有效临床治疗方案有限,5年生存率低于8%,因此迫切需要探索新的治疗策略。PDAC为了适应极端恶劣的微环境,在其演进过程中存在广泛的代谢重编程。代谢应激与癌基因激活（如KRAS）以及抑癌基因失活所触发的信号密切相关。同时,代谢异常重塑肿瘤微环境,协同促进PDAC的发展。本篇综述将重点阐述PDAC及其微环境中的代谢重编程,以探索PDAC治疗中潜在的靶标。     

肿瘤微环境在肿瘤淋巴转移中的作用研究进展

肿瘤细胞在机体内所处的微环境为肿瘤的发生、发展、侵袭、转移等提供了必要的物质基础 [1].淋巴转移是肿瘤的主要转移方式之一,而肿瘤微环境中的一些特殊因素可促使肿瘤更容易、更早地发生淋巴转移.目前国内外对肿瘤微环境及肿瘤淋巴转移的研究颇多,本文就肿瘤微环境在肿瘤淋巴转移中的作用做一简要评述.     

整合素在肺癌转移中的作用研究进展

整合素是一类广泛存在于细胞膜上的跨膜异二聚体,能介导细胞与细胞间及细胞与细胞外基质间的识别黏附和信号传导。肺癌转移对肺癌预后至关重要,但整合素相关作用靶点的治疗未在临床得到充分发挥。大量研究表明整合素在肺癌转移的相关信号通路调控中发生异常,并作用于肿瘤细胞的凋亡、肿瘤微环境的改变、淋巴血管形成和免疫功能等方面,进而对肺癌转移产生影响。本文就近年来整合素在肺癌转移中的相关调节机制、与周围微环境（如内皮细胞、免疫细胞等）的相互作用等领域中的研究进展作一综述。     

肿瘤相关巨噬细胞在多发性骨髓瘤发病机制中的作用

多发性骨髓瘸（multiple myeloma,MM）是一种起源于B细胞系的恶性单克隆性浆细胞疾病,临床主要表现为贫血、溶骨性病变、骨痛、免疫缺陷和肾功能不全等.MM的发病机制目前尚未明确,但其发生发展与骨髓微环境密切相关.肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,TAMs）作为骨髓微环境的一类炎性细胞,对MM的发病起着重要作用.TAMs主要由循环中的单核细胞募集进入肿瘤组织中,在肿瘤细胞来源的一些细胞因子的刺激作用下,分化为成熟的巨噬细胞,具有不同于炎症环境中的巨噬细胞的特定表型及功能.TAMs可分泌多种细胞因子,促进肿瘤生长、侵袭、转移以及血管新生;TAMs也具有免疫抑制作用,抑制适应性免疫应答,促进肿瘤免疫逃逸;TAMs还可通过促进异常血管新生、影响药物在血液中的运输以及削弱肿瘤细胞凋亡信号等途径诱导肿瘤细胞耐药.因此,TAMs可能成为治疗MM的一个靶点.现就TAMs及其在MM发病机制中的作用作一述评.     

CXCL12／CXCR4信号通路及其与肿瘤关系的研究进展

趋化因子是一类结构相似,对某些细胞具有趋化作用的小分子蛋白质。趋化因子12（CXCL12）及其受体（CXCR4）在许多生理和病理过程中发挥重要作用,在肿瘤中通过几个不同途径使细胞内信号发生改变,能够促进肿瘤细胞增殖、运动、黏附、侵袭、转移和分泌等,影响着肿瘤的发生、发展和预后。本文就近年来CXCL12／CXCR4研究进展作一综述。     

肿瘤微环境中的CXCL12/CXCR4:肿瘤治疗的靶点

肿瘤微环境(Tumor microenvironment, TME)是肿瘤细胞产生和存活的场所，其中肿瘤细胞和基质细胞可以分泌趋化因子，同时也表达趋化因子受体。CXCL12及其受体CXCR4被证明在多种肿瘤中异常表达，在肿瘤生长、存活、转移、血管生成及耐药中发挥重要作用，且与免疫细胞的募集及免疫抑制微环境的形成有关，有望成为潜在的治疗靶标。本综述讨论了CXCL12/CXCR4基本生物学特性及信号传导、对肿瘤发展的促进作用、在肿瘤免疫抑制微环境塑造中的作用，还讨论了针对CXCL12/CXCR靶向治疗相关药物的作用机制及一些临床研究，并对目前较热门的基因靶向治疗做了简要介绍。     

ER stress and the decline and fall of pancreatic beta cells in type 1 diabetes

Components of the unfolded protein response (UPR) modulate beta cell inflammation and death in early type 1 diabetes (T1D). The UPR is a mechanism by which cells react to the accumulation of misfolded proteins in the endoplasmic reticulum (ER). It aims to restore cellular homeostasis, but in case of chronic or overwhelming ER stress the persistent activation of the UPR triggers apoptosis, contributing to the loss of beta cells in both T1D and type 2 diabetes. It remains to be determined how and why the transition from ‘physiological’ to ‘pathological’ UPR takes place. A key component of the UPR is the ER transmembrane protein IRE1α (inositol-requiring enzyme 1α). IRE1α activity is modulated by both intra-ER signals and by the formation of protein complexes at its cytosolic domain. The amplitude and duration of IRE1α signaling is critical for the transition between the adaptive and cell death programs, with particular relevance for the activation of the pro-apoptotic c-Jun N-terminal kinase (JNK) in beta cells. In the present review we discuss the available information on IRE1α-regulating proteins in beta cells and their downstream targets, and the important differences observed between cytokine-induced UPR in human and rodent beta cells.     

未折叠蛋白应答通路调控机制的研究进展及其临床应用前景

未折叠蛋白应答(unfolded protein response,UPR)是应激条件下细胞中内质网的一种保护性反应.在哺乳动物中,其主要通过内质网跨膜蛋白(IRE1、PERK及ATF6)转导的3条信号通路发挥效应,并依赖相关蛋白、因子进行正负反馈调控,以维持细胞功能正常.如果应激持续存在,UPR调控失衡,诱导细胞凋亡或死亡,引发相关疾病.不少研究选取UPR通路中的关键因子作为疾病治疗靶点,取得一些进展,提供了新的临床思路,具有广阔的应用前景.     

脂质代谢重编程与肝癌代谢应激

近期研究表明,肝癌所处的微环境对其生长和转移等过程有重要的调控作用.代谢重编程是肝癌细胞在缺糖、缺氧微环境造成的代谢应激状态下的适应性代谢改变,其中脂质代谢重编程是一个重要的组成部分.既往研究揭示了部分在肝癌细胞中代谢模式发生改变的脂质类型,同时在一定程度上阐明了这些脂质代谢重编程过程的生物学功能和调控机制.然而,目前...     

内质网应激与肿瘤

内质网广泛存在于真核细胞中,是蛋白质折叠、组装以及细胞内钙离子储存的场所,各种原因导致的未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网腔内积聚或细胞内钙稳态失衡,都会引起内质网应激。细胞为了适应内质网应激的发生,在进化过程中形成了高度保守的自我保护的信号转导通路,称为未折叠蛋白反应。内质网应激和未折叠蛋白反应与许多疾病的发生都有关系,如糖尿病、缺氧条件下的肿瘤、神经退行性疾病和脑缺血等。本文主要介绍了内质网应激和未折叠蛋白反应在肿瘤发生中的作用,为肿瘤治疗提供了新的方向。     

中医药调节内质网应激防治疾病的研究进展

越来越多的证据表明内质网应激在多种疾病的病理过程中发挥重要作用。未折叠蛋白反应信号通路调节相关基因表达以维持内质网稳态或在内质网应激不缓解时介导凋亡。自噬可能作为对持续的内质网应激的一个代偿机制,对维持细胞稳态非常重要。文章综述了近5年中药单体、复方及其他中医治疗方法通过调节内质网应激相关通路,影响细胞凋亡和/或自噬,治疗疾病的研究成果,发现中医药方法干预内质网应激相关基因对多种疾病的治疗均有成效,其作用主要包括：抗肿瘤、保护神经、保护心肌、保护肝细胞、抗结核、改善胰岛素抵抗等方面,为相关疾病的治疗提供了潜在的新靶点。     

内质网未折叠蛋白反应与凋亡信号机制研究进展

内质网是细胞内蛋白质合成、折叠的重要场所。低氧、葡萄糖饥饿、氧化和糖基化作用紊乱等刺激下,未折叠或折叠错误的蛋白质会积聚于内质网内,导致内质网应激反应。上调内质网伴侣蛋白表达、减轻内质网负担等机制可以恢复细胞内环境的稳态,但严重或持久的内质网应激反应通过caspase-12、JNK及CHOP等机制启动细胞凋亡程序。本文综述了细胞保护反应中内质网未折叠蛋白反应及其诱导凋亡信号的研究进展。     

ATF4在肿瘤中的研究进展

肿瘤的发生和发展是一个多因素、多步骤和多基因参与的过程,其中不仅仅涉及肿瘤本身,低氧、低葡萄糖、低氨基酸、低p H值的肿瘤微环境与肿瘤相互作用,导致应激反应如:缺氧诱导因子(HIFs)、未折叠蛋白反应(UPR)和腺苷酸活化蛋白激酶反应途径(AMPK)以维持肿瘤代谢平衡,参与肿瘤进展的血管生成、浸润、转移及治疗抵抗发生。ATF4是活化转录因子(ATF)家族代指一大组的基本区域亮氨酸拉链(b ZIP)转录因子成员之一,是调控促生存基因的转录因子,在正常组织的生长发育中起重要作用,能够调控多种相关基因的合成,参与自噬,氧化还原反应和细胞凋亡,近年来研究发现与正常组织相比,ATF4在多种肿瘤组织中表达升高,特别是在肿瘤组织乏营养区域即肿瘤微环境,提示在肿瘤微环境中ATF4参与维持肿瘤代谢平衡,使肿瘤细胞在乏营养下存活,和肿瘤的进展、多种抗肿瘤药物治疗耐药的发生相关,本文主要从ATF4的来源,在生长和发育中的作用,在肿瘤生物学中的作用,在肿瘤进展和药物耐药方面的作用机制作一综述,并对目前有一些以ATF4为相关靶点的抗肿瘤治疗研究方向及正在开发的药物作一探讨,为以ATF4为靶点的相关抗肿瘤研究提供研究思路。      

内质网应激在眼科疾病中的研究进展

内质网是一种负责蛋白质合成、折叠以及转运,脂类生物合成,空泡运输以及胞内钙存储的多功能细胞器。内质网腔内未折叠蛋白质的蓄积及钙离子稳态的打破,诱发内质网应激,发生具有保护性的未折叠蛋白反应。内质网应激与多个信号通路相互联系,参与炎症、凋亡的发生发展,近年来得到越来越多的关注。本文就内质网应激发生机制及相关的眼科疾病的研究进展作一综述。     

自噬在肿瘤中的作用

自噬作用是一个依靠细胞器和细胞质吞没并进入溶酶体进行蛋白质水解的主要的降解过程,损伤使细胞生存的微环境利于肿瘤的形成。因此,通过代谢应激期间的持续新陈代谢,细胞可以限制能量损耗,通过细胞自噬作用引起细胞死亡。细胞代谢应激后,其耐受能力和适应性降低,并且激活一个细胞坏死的途径。这可能解释为什么自噬能够预防癌症。自噬作用在肿瘤中使肿瘤细胞失去存活能力,从而抑制肿瘤的生长。     

慢性应激与肿瘤关系的研究进展

慢性应激是个体面对特殊环境变化而不能调整和稳定内环境稳态时所经历的持续的情感及心理反应。近年来的研究表明,应激通过神经系统启动瀑布式级联效应,神经内分泌介质修饰肿瘤微环境和应激相关神经内分泌介质激活瘤细胞内增殖和转移相关信号通路,从而影响肿瘤的发生、发展和预后。理解慢性应激在肿瘤演进中的作用和机制,有利于设计合理的干预措施治疗肿瘤。