基于慢性温和不可预知应激模型内源性代谢物变化探讨抑郁症病理机制

代谢组学是对某一生物或细胞所有低相对分子质量代谢产物进行定性和定量分析的一门新学科,由于其应用前景广泛,目前已成为系统生物学的重要组成部分。采用代谢组学技术发现慢性温和不可预知应激（CUMS）模型诱导的抑郁症病理机制与多种内源性代谢物有关,按化学类别该内源性代谢物可以分为氨基酸、脂肪酸、糖类、核苷酸、脂蛋白、N-乙酰糖蛋白、苯丙乙酰甘氨酸、胆碱、胆酸、溶血磷脂酰胆碱等物质;按代谢途径可以分为氨基酸代谢、能量代谢、肠微生物代谢、酮体代谢等途径。抑郁症病理机制不是某个代谢途径异常或某个特定区域单独受到扰动的结果,而是多个代谢途径异常或者多个区域的联合效应。对基于代谢组学技术分析CUMS诱导的抑郁症发病机制的研究进展进行综述。     

慢性温和不可预知性刺激致大鼠抑郁症模型的病理机制研究进展

抑郁症是一种伴有行为学、神经化学和其他生理病理导演的心理障碍.慢性暴露于轻度不可预见性应激(CUMS)已被证实可以导致抑郁薅行为,包括糖水消耗减少等.并且CUMS引起的一系列生化改变类似于人类的抑郁症.我们综述了CUMS致抑郁症动物模型的病理变化,包括了受体、信号转导系统等方面的病理改变.     

米邦塔仙人掌果胶对小鼠慢性不可预知温和应激模型学习记忆的影响

目的 研究本实验室分离提取的米邦塔仙人掌果胶(MCP)对小鼠慢性温和应激(CUMS)模型学习记忆影响。方法 采用Morris水迷宫(MWM)对60只小鼠进行筛选后按照随机数字表分为5组(每组12只):正常对照组、CUMS模型组、MCP低剂量组(50 mg/kg)、MCP中剂量组(100 mg/kg)、MCP高剂量组(200 mg/kg)。建立CUMS模型,造模结束96 h后进行MWM实验。结果 学习训练结束时,模型组小鼠逃逸潜伏期和游泳总路程显著长于对照组(P<0.01),在靶标象限游泳路程/游泳总路程和穿越平台次数均明显低于对照组(P<0.05或P<0.01),MCP中、高剂量组小鼠逃逸潜伏期与模型组比较,差异有统计学意义(P<0.01),游泳总路程与模型组比较,差异有统计学意义(P<0.05),穿越平台的次数显著增加(P<0.05),而模型组、MCP各剂量组的小鼠游泳速度比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 MCP对CUMS小鼠学习记忆具有一定的改善作用。     

11β-羟基类固醇脱氢酶-1在慢性温和应激抑郁大鼠海马组织中的表达

目的 应用慢性温和不可预知刺激( CUMS)建立抑郁症动物模型,探讨大鼠海马组织中11β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD1)蛋白表达以及抑郁症的发病机制.方法 将24只Sprague-Dawley(SD)大鼠分为正常对照组和抑郁模型组,12只/组.建立CUMS模型后,分别采用体质量检测、糖水消耗和旷场试验评估大鼠行为学改变;采用实时荧光定量PCR方法检测大鼠海马组织11β-HSD1基因转录水平;采用组织免疫荧光和蛋白免疫印迹方法检测11 β-HSD1蛋白表达.结果 干预前,两组大鼠体质量和糖水消耗差异无统计学意义(P＞0.05).干预后,CUMS组大鼠体质量、糖水消耗、水平得分和垂直得分均较对照组显著降低(P＜ 0.05,P＜0.01);与对照组相比,CUMS组大鼠海马11β-HSD1 mRNA转录水平下降(31±9)％,蛋白表达显著降低(P＜0.05),11β-HSD1免疫阳性细胞数[(92±11)个]较对照组[(223±13)个]明显下降,差异具有统计学意义(P＜0.01).结论 慢性温和不可预知应激致大鼠产生抑郁行为并引起海马组织11 β-HSD1表达显著降低,其发生机制可能与体内11β-HSD1低表达及糖皮质激素代谢紊乱有关.     

基于文献数据库的慢性不可预见性温和应激诱发抑郁症动物模型研究

目的 综述CUMS模型常用的刺激因子、造模时长以及主要的行为学评价方法,为CUMS模型在抑郁症研究中的应用提供参考.方法 查阅10年来中国知网和PubMed中与CUMS相关的文献,并对其按一定标准筛选后整理归纳CUMS造模动物、刺激因子、造模时长.结果 雄性大鼠的使用频率高;实验宜选择7～9种刺激因子且3～7d内不重复...     

慢性应激抑郁模型大鼠海马神经干细胞的增殖、存活和分化

目的 探讨慢性应激抑郁状态对大鼠海马神经干细胞的影响.方法 应用慢性不可预知温和应激和孤养法建立抑郁模型,分为对照组、CUMS 14 d组、CUMS 28 d组,采用免疫组化、免疫荧光,测定大鼠海马神经干细胞的增殖、存活和分化的改变.结果 海马神经干细胞增殖:与对照组( 2919.50±188.80)比较,14d CUMS组(2254.17±164.41)和28 d CUMS组(1900.33±104.10)海马齿状回BrdU阳性细胞数均减少,差异有统计学意义(P＜0.01).海马神经干细胞存活:与对照组( 2404.50±148.77)相比,CUMS 28 d组(1845.33±126.88) BrdU阳性细胞数明显减少,差异有统计学意义(P＜0.01).海马神经干细胞分化:与对照组[ NeuN/BrdU(71.63±10.21),GFAP/BrdU( 14.34±2.03)]比较,CUMS 28d组[NeuN/BrdU(69.11±11.30),GFAP/BrdU( 17.27±2.93)]细胞分化无明显变化(P＞0.05).结论 慢性应激抑郁模型大鼠海马齿状回神经干细胞的增殖和存活受到抑制,但干细胞的分化无明显改变.     

大鼠慢性不可预测温和应激与小鼠社会挫败抑郁症模型的建立与行为学评价

目的：为了研究重度抑郁症（major depressive disorder,MDD）发病机制,有必要建立稳定的抑郁症啮齿类动物模型。目前文献常用的慢性抑郁症动物模型为慢性不可预测温和应激（chronic unpredictable mild stress,CUMS）和社会挫败（social defeat,SD）两种模型。在该研究中,为了建立更稳定的抑郁症动物模型并比较两种模型的优缺点,对现有两种模型的建立方法和评价指标进行了调整与改进。方法：慢性不可预测应激模型大鼠每天随机接受两种应激因子,进行为期 28 d 的应激刺激,刺激因素包括通宵照明、夹尾、湿笼、拥挤、冰水游泳、禁水及禁食等。造模过程中将大鼠分为空白对照组,模型组以及氟西汀阳性药对照组（10 mg·kg-1）三组。小鼠接受社会挫败应激因素包括攻击鼠对实验鼠 5~10 min 的身体攻击（physical attack,PA）和 24 h 的感官接触（sensory interaction,SI）,实验时将小鼠分为空白对照和 SD 应激因素两组。造模后使用糖水偏爱率、强迫游泳不动时间及社会交往率（social interaction ratio,SIR）等指标考察模型是否成功。结果：采用不同组合的慢性不可预测应激条件建立了大鼠 CUMS 模型,4 周造模后,模型组糖水偏爱率（69.3%±3.6%,n=27）和强迫游泳不动时间（131.2±5.8 s,n=27）与非接受刺激的空白对照组大鼠的糖水偏爱率（81.0%±3.2%,n=17）和强迫游泳不动时间（105.1±8.2 s,n=17）比较,糖水偏爱率显著降低,而不动时间显著延长,差异均具有统计学意义（P<0.05）;阳性对照氟西汀组大鼠糖水偏爱率（82.1%±3.9%,n=10）和强迫游泳不动时间（108.3±9.7 s,n=10）与空白对照组比较没有显著差异。社会挫败应激经社会交往测试（social interaction test,SIT）后,选取社会交往率小于 1（即SIR= 有攻击鼠存在时 C57BL/6J 小鼠在接触区持续时间 / 无攻击鼠存在时 C57BL/6J 小鼠在接触区持续时间）的敏感小鼠用于评价糖水偏爱率。糖水偏爱测试结果表明,SD 模型组小鼠的糖水偏爱率（69.2%±2.4%,n=16）与对照组（78.6%±3.2%,n=9）相比显著降低（P<0.05）。结论：以糖水偏爱率和强迫游泳不动时间两个核心指标判断大鼠 CUMS 模型造模成功,小鼠 SD 模型以社会交往率和糖水偏爱率为指标判断造模成功,且模型相对比较稳定。     

慢性不可预知应激所致抑郁小鼠性行为受损及VTA脑区BDNF的表达下降

目的 研究慢性不可预知应激(CUS)对小鼠性行为的影响及其可能分子机制。方法 将20只雄性C57BL/6J小鼠随机均分为Control组和CUS组,并平衡两组间小鼠的体质量,对照组3～5只/笼,正常喂养;CUS组给予21 d CUS结合单笼饲养,建立抑郁模型。21 d后,进行糖水偏好实验和强迫游泳实验验证CUS的效果。通过嗅觉偏好测试和雌鼠尿液嗅实验检测小鼠的性行为,检测小鼠腹侧被盖区(VTA)脑源性神经营养因子(BDNF)蛋白和mRNA的表达。结果 CUS导致小鼠糖水偏好降低(P<0.05),强迫游泳不动时间增加(P<0.05)等抑郁样行为,小鼠嗅觉偏好测试中在雌鼠垫料一侧的时间与在雄鼠垫料一侧的时间无差异,雌鼠尿液嗅实验中闻嗅雌鼠尿液的时间减少(P<0.05)等性行为受损,且CUS小鼠VTA脑区BDNF的蛋白表达降低,BDNF总mRNA和ExonⅠ、ExonⅡmRNA表达量下降,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 CUS致抑郁小鼠性行为受损和VTA脑区BDNF表达下降,表明BDNF信号通路可能参与CUS致小鼠性行为受损的调控。     

慢性不可预测性温和应激对大鼠行为及海马微管蛋白表达的影响

目的 研究慢性不可预测性温和应激对大鼠行为及海马微管蛋白表达的影响.方法 将SD雄性大鼠24只随机分为对照组、慢性不可预测性温、应激组(chronic unpredicted mild stress,CUMS组)和氟西汀组,每组8只.在实验结束后对三组大鼠进行行为学观察,检测海马微管蛋白的表达.结果 CUMS组大鼠总行程、平均运动速度、直立次数及糖水偏好低于对照组(P＜0.01);氟西汀组行为学评价指标与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05).免疫印迹结果显示CUMS组海马乙酰化微管蛋白(Acet-Tub)表达升高,酪氨酸化微管蛋白(Tyr-Tub)表达减低,与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.01);经氟西汀处理后,Acet-Tub表达降低,Tyr-Tub表达升高,与CUMS组比较差异有统计学意义(P＜0.01).结论 慢性不可预测性温和应激能降低大鼠海马微管系统的动态性,损害神经可塑性,氟西汀可以逆转损害的微管结构,可能是抑郁样行为的分子机制.     

慢性不可预计温和刺激抑郁模型的研究进展

抑郁症主要表现为持久的心境失落,是一种严重的心理障碍疾病,发病因素较多,应激性事件是触发抑郁症产生的重要因素。慢性不可预计温和刺激抑郁模型与人类抑郁症的发生具有较好的相关性,其主要机制与下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴被激活,脑内海马、前额叶皮质、多巴胺边缘系统损害有关。慢性不可预计温和刺激抑郁模型可很好地模拟人类日常生活中遭遇的不良事件,与临床抑郁症的发病机制相似,可用于各类抗抑郁药物的筛选及作用机制研究,是目前应用最广泛的模型之一。     

柴郁温胆汤及其拆方对慢性应激抑郁大鼠的作用

目的研究柴郁温胆汤及其拆方对慢性应激抑郁模型大鼠的治疗作用。方法选择旷场行为学评分相近的56只大鼠,随机分为正常组、模型组、柴郁温胆汤组、调气血组、化痰组、养心脾组、马普替林组,每组8只,以孤养联合慢性不可预见性轻度应激方法复制大鼠抑郁模型,对大鼠进行旷场行为学测定并评分,对大鼠进行糖水消耗实验并测定体质量变化,并采用高效液相色谱-电化学方法检测大鼠大脑前额叶脑皮质去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)的含量。结果模型组大鼠旷场行为评分水平活动和垂直活动均显著下降(P0.05,或P0.01),蔗糖水消耗量明显下降(P0.01),体质量增长缓慢(P0.05,或P0.01),脑内NE、5-HT含量降低(P0.05)。柴郁温胆汤及部分拆方能显著改善模型大鼠的行为学变化(P0.05,或P0.01),增加大鼠脑内NE、5-HT的含量(P0.05)。结论柴郁温胆汤及其拆方具有抗抑郁作用,其中全方的抗抑郁作用优于各拆方。     

慢性温和应激对孕鼠脑海马区5-羟色胺受体表达的影响

目的 探讨慢性温和应激后孕鼠脑内海马区5-羟色胺受体(5-HTR)表达量的变化.方法 选取行为学评分、体质量均无统计学差异的相近月龄成年Wistar大鼠28只,随机分为正常未孕组(A组)、抑郁未孕组(B组)、抑郁孕鼠组(C组).B、C两组大鼠均接受18 d慢性温和应激(其中C组从妊娠1 d开始接受应激),18 d后再次进行行为学评分、液体消耗试验,于评分后处死大鼠取脑组织.双盲法观察3组大鼠实验前后行为学评分、液体消耗试验结果的变化,免疫组织化学S-P法观察应激后海马区5-HTR的表达.结果 接受同等程度慢性温和应激后,C组行为学评分及液体消耗试验显著低于B组和A组(P<0.05),B组显著低于A组(P<0.05);C组海马区5-HTR表达量显著低于B组、A组(P<0.01),B组显著低于A组(P<0.01);实验前后水平运动差与5-HTR表达存在负相关(r=-0.467,P=0.012)、垂直运动差与5-HTR表达存在负相关(r=-0.478,P=0.010)、中央格停留时间差与5-HTR表达量存在正相关(r=0.495,P=0.007)、粪便粒数差与5-HTR表达不相关(P=0.901);液体消耗试验结果差与5-HTR表达存在正相关性(r=0.667,P=0.000).结论 在接受同等程度慢性温和应激后,与未孕大鼠相比妊娠大鼠行为学评分及液体消耗下降有显著差异(P<0.05),其脑内海马区5-HTR表达量更少,且两者之间有明显相关性,提示妊娠动物对应激环境更敏感,应激后5-HTR表达量少可能是妊娠期动物更易出现抑郁障碍的机制之一.     

抑郁模型大鼠不同部位miR-16表达及其与5-羟色胺转运体的关联性研究

目的 研究miR-16在慢性不可预知温和应激抑郁症模型大鼠神经系统不同部位的表达及其与5-羟色胺(5-HT)转运体的关联性。 方法 对照组和慢性不可预知温和应激抑郁模型组大鼠各10只,模型组大鼠接受21天的不可预知温和应激刺激,对照组大鼠正常饲养。两组大鼠麻醉后收集脑脊液,测定miR-16。然后断头处死,分离前额叶皮质、中缝核、海马,测定miR-16和5-HT转运体蛋白。 结果 模型组大鼠脑脊液和中缝核的miR-16相对表达量低于对照组,中缝核miR-16与5-HT胺转运体呈负相关;而前额叶皮质和海马中的miR-16、5-HT转运体分别与对照组比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。 结论 中缝核miR-16可能通过调节5-HT转运体的表达,参与抑郁症的病理过程,脑脊液miR-16亦可能与抑郁症相关。     

慢性不可预知温和应激通过抑制JAK2-PI3K通路影响乳腺癌小鼠胸腺功能的实验研究

[目的]研究慢性应激导致的抑郁/焦虑等情绪失调状态下,乳腺癌机体胸腺免疫功能异常的神经-免疫学机制。[方法]将30只BALB/c小鼠随机分为正常组、模型组、慢性不可预知温和应激（chronic unpredictable mild stress,CUMS）-1组、CUMS-2组和CUMS-3组,每组6只。在小鼠乳腺脂肪垫接种4T1乳腺癌细胞,构建4T1乳腺癌模型,并采用不同程度CUMS刺激,分别构建不同程度CUMS乳腺癌小鼠模型。以旷场及强迫游泳实验观察行为活动;酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）检测大脑组织5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）水平;免疫荧光法观察胸腺上皮细胞（thymus epithelial cells,TECs）细胞角蛋白5(cytokeratin 5,CK5)和CK8的表达;流式细胞术分析胸腺细胞亚群分化簇3(cluster of differentiation 3,CD3)、CD4和CD8的比例;T细胞受体重排删除环（T cell receptor rearrangeme...     

慢性应激抑郁模型大鼠脑内去甲肾上腺素转运体基因表达的变化

目的：探讨慢性不可预见性应激抑郁模型大鼠脑内去甲肾上腺素转运体（Nm-）基因表达的变化。方法：40只SD雄性大鼠随机分为正常对照组和抑郁模型组。在建立慢性不可预见性应激抑郁模型后，应用动物行为分析系统记录大鼠自主活动的变化。用逆转录．聚合酶链反应法测定NET mRNA的含量。结果：实验后第21d，抑郁模型组的活动时间、总路程明显减少（P〈0．05），休息时间明显延长（P〈0．05），脑桥NET基因表达明显下降（P〈0．05）。结论：抑郁模型大鼠脑桥NET基因表达下降可能与抑郁障碍发病有关。     

慢性应激大鼠抑郁模型的建立及其有效性的探讨

目的探讨建立慢性应激抑郁大鼠模型的实验方法及此模型的有效性。方法利用慢性不可预见的中等强度应激制作抑郁模型，观察动物的体重和摄食量的变化，用敞箱试验及液体消耗实验测定动物行为。结果大鼠抑郁模型在第28天建立成功。抑郁组大鼠体重增加量、摄食量、敞箱试验得分、液体消耗试验中糖水消耗和糖水偏爱百分比均明显下降，纯水消耗显著提高。结论慢性不可预见的中等强度应激可以成功建立大鼠抑郁模型。     

慢性不可预见性应激和氟西汀治疗对雌鼠类抑郁样和焦虑样行为的影响

目的：研究慢性不可预见性应激（CUS）和氟西汀（Flu）治疗对雌鼠类抑郁样和焦虑样行为的影响。方法：成年雌性SD大鼠随机分为NS组、Flu组、CUS＋NS组和CUS＋Flu组,每组6只。CUS＋NS和CUS＋Flu组每日CUS前30 min分别注射2.5 mL/kg NS或10 mg/kg Flu;NS和Flu组仅给予相同剂量的NS或Flu。最后一次应激注射后第2 d用糖水消耗实验和强迫游泳评估类抑郁行为,开场试验评估类焦虑行为。结果：糖水消耗实验示糖水消耗百分比无组间差异,但CUS＋NS组糖水消耗量明显低于其它3组;强迫游泳示CUS＋NS组的不动时间显著长于其它各组,而NS、Flu和CUS＋Flu组间无统计学意义;开场实验示CUS和CUS＋Flu组中央/总路程低于NS和Flu组（P〈0.05）,CUS＋NS组的中央活动时间少于Flu组,CUS＋Flu组的中央活动时间少于NS和Flu组。结论：CUS大鼠具有类抑郁样行为,同时伴类焦虑样行为,Flu治疗可以逆转类抑郁样行为,但对类焦虑样行为无效;Flu对正常大鼠无情绪改变作用。     

文拉法辛对慢性应激大鼠抑郁模型建立的影响

目的: 探讨抑郁大鼠模型的制作及抗抑郁药文拉法辛对模型的影响.方法: 利用慢性不可预见性温和刺激结合孤养制备抑郁大鼠模型,对抑郁模型分别进行文拉法辛、蒸馏水(对照组)灌胃,于实验开始前1天和实验第22天运用糖水消耗实验和敞箱实验评定大鼠的行为学改变,并和正常对照组作比较.结果: 大鼠抑郁模型在第22天建立成功.抑郁模型组与正常对照组相比较,大鼠敞箱试验得分、液体消耗试验中糖水消耗均明显下降;正常对照组与文拉法辛组相比较差异无统计学意义.结论: 慢性不可预见性的温和刺激结合孤养可制备比较理想的抑郁症模型,文拉法辛可显著改善抑郁模型大鼠的行为学异常.     

复方刺蒺藜苷对慢性轻度不可预见性应激抑郁模型鼠行为学的影响

目的观察复方刺蒺藜苷对慢性轻度不可预见性应激抑郁模型大鼠行为学的影响。方法采用慢性轻度不可预见性应激加孤养建立大鼠抑郁模型。通过敞箱实验、糖水消耗实验等观察抑郁模型大鼠行为学改变。结果慢性应激抑郁大鼠体重增长缓慢；蔗糖溶液消耗量减少：敞箱实验中水平穿越格数、竖立次数、理毛时间有减少，中央格停留时间、粪便粒数均有增加。情绪性行为得分增加。复方刺蒺藜苷和氟西汀可改善大鼠行为学变化。结论复方刺蒺藜苷能明显改善抑郁动物的各项行为学指标．具有抗抑郁作用。