基因多态性对巯嘌呤类药物作用影响的研究进展

基因多态性是影响巯嘌呤类药物在体内代谢,最终造成药物疗效和毒性差异的主要原因。近年来研究发现,单一药物代谢酶或转运体的基因多态性与巯嘌呤类药物临床不良反应不完全相关,而多基因分析可能更好地解释患者对该药的不耐受原因。本文介绍了多种与巯嘌呤类药物有关的酶基因多态性的研究情况,同时就其代谢特点及与该药敏感性的关系进行综述。     

影响硫嘌呤类药物个体化应用的主要代谢酶遗传多态性的研究进展

硫嘌呤类药物作为一类常用的免疫抑制药,广泛应用于临床。然而其治疗窗窄,药动学个体差异大一直是困扰该类药物临床应用的难题。许多因素可影响硫嘌呤类药物的代谢及药理效应,但其代谢过程中涉及的代谢酶所具有的遗传药理学方面的个体差异被认为是主要因素。近年来各主要代谢酶的遗传多态性对硫嘌呤类药物药动学和药效学的影响也逐渐成为了关注的焦点。因此本文就相关代谢酶(TPMT,ITPA,GST,HPRT,XO,IMPDH及GMPS)的遗传多态性与硫嘌呤类药物疗效和不良反应的相关性进行综述,以期为临床硫嘌呤类药物个体化应用提供指导。     

TPMT遗传多态性对硫嘌呤类药物疗效和毒性影响的研究进展

目的:总结硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)遗传多态性对硫嘌呤类药物疗效和毒性影响的研究进展,为该药的个体化应用提供参考。方法:通过检索Pub Med和相关专业学术期刊全文数据库近10年来有关TPMT遗传多态性对硫嘌呤类药物疗效和毒性影响的研究文献,对TPMT遗传药理学研究进展作一整理归纳。结果和结论:TPMT是被研究得最早也是最多的一个硫嘌呤类药物代谢酶。TPMT遗传多态性和酶活性的个体差异可以部分解释患者服用硫嘌呤类药物后疗效和不良反应的不同。但目前其与硫嘌呤类药物所致的不良反应之间的关系尚没有统一的结论。对于TPMT遗传多态性对硫嘌呤类药物个体化应用的影响有待于多中心大样本的前瞻性研究以证实。     

次黄苷三磷酸焦磷酸酶遗传多态性对硫嘌呤类药物疗效和不良反应影响的研究进展

硫嘌呤类药物作为一类常用的免疫抑制剂,广泛应用于临床.然而其治疗窗窄,药动学个体差异大一直是困扰该类药物临床应用的难题.尽管硫嘌呤甲基转移酶（thiopurine methyltransferase,TPMT）基因多态性被认为是影响硫嘌呤类药物药动学的主要遗传因素,但研究结论并不统一.而最近的一些研究将焦点集中到了次黄苷三磷酸焦磷酸酶（inosine triphosphate pyrophosphatase,ITPA）的遗传多态性上.因此,本文就ITPA遗传多态性对硫嘌呤类药物疗效和毒性影响的研究进展作一综述,以期为临床个体化应用硫嘌呤类药物提供理论指导.     

硫嘌呤类药物遗传药理学研究进展

临床上硫嘌呤类药物应用广泛,但在此类药物的使用过程中,血液毒性、肝脏毒性、胰腺炎等不良反应的发生率较高。研究发现,硫嘌呤甲基转移酶(thiopurine S-methyltransferase,TPMT)的活性和遗传多态性,以及三磷酸肌苷焦磷酸酶(inosine triphosphate pyrophosphatase,ITPA)的遗传多态性与硫嘌呤类药物不良反应的发生密切相关。本文综述了TPMT活性和基因多态性,以及ITPA基因多态性的研究进展。     

TPMT基因多态性与儿童ALL的6-MP个体化治疗

6-巯基嘌呤(6-MP)是儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)维持治疗阶段的关键化疗药物.巯嘌呤甲基转移酶(TPMT)作为巯嘌呤类药物在体内代谢过程中的关键酶之一,其基因多态性及酶活性与急性淋巴细胞白血病患儿对6-巯基嘌呤的剂量耐受性有一定的相关性,从而进一步影响急性淋巴细胞白血病患儿服用6-巯基嘌呤后不良反应的发生程度和远期预后.此外,巯嘌呤甲基转移酶基因型也可能与继发恶性肿瘤有关.因此,检测巯嘌呤甲基转移酶活性或基因型,有助于预测巯嘌呤类药物不良反应的严重程度,及时调整给药剂量,制订安全合理的个体化用药方案.     

影响他汀类药物疗效的主要转运体的遗传药理学因素研究进展

有机阴离子转运多肽IBI（Organic anion-transporting polypeptide 181,OATPIBI）和乳腺癌耐药蛋白（Breast cancer-resistance protein,BCRP／ABCG2）是人体内重要的转运物质,参与很多物质（包括他汀类药物）的吸收、分布、排泄等环节。一直以来研究者比较关注代谢酶等对药物药代动力学、药效学的影响,而对转运体影响研究落后于代谢酶。近年来,随着科学的不断进步,人们开始关注转运体对他汀类药物毒性的研究,现就影响他汀类药物疗效的主要转运体的遗传药理学因素研究进展进行阐述。     

中国肾移植患者红细胞内嘌呤类药物活性代谢物6-硫鸟嘌呤核苷酸浓度监测及影响因素分析

目的：研究服用硫唑嘌呤（AZA）中国肾移植患者红细胞（RBC）内活性代谢物6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-TGNs）分布特征及影响因素，为临床合理应用嘌呤类药物提供依据。方法：以89例中国肾移植患者为研究对象，关联分析年龄、性别、体质量、AZA剂量和TPMT活性对RBC内6-TGNs浓度的影响，并应用SPSS v20.0软件进行多元线性回归分析。结果：89例中国肾移植患者RBC内6-TGNs浓度呈非正态分布（P<0.000 1），6-TGNs浓度中位数为167.60（四分位间距，108.10~300.80） pmol/8×10⁸ RBC，个体间差异约24.3倍。关联分析显示患者年龄、性别、体质量、TPMT活性对6-TGNs浓度均无显著影响（P>0.05）；而AZA剂量与6-TGNs浓度间呈显著正相关性（r_s=0.307 1，P<0.01）。多元线性回归分析显示，RBC内6-TGNs浓度与AZA剂量间呈显著正相关（P<0.001），与TPMT活性呈显著负相关（P<0.05）。结论：AZA剂量和RBC内TPMT活性协同影响嘌呤类药物活性代谢物6-TGNs浓度，进而影响该类药物临床疗效和毒性反应。     

硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)与硫嘌呤类药物的个体化用药

临床上硫嘌呤类药物用于急性白血病、器官移植和一些自身免疫疾病的治疗已近40年,由于此类药物可产生严重的甚至可危及生命的血液毒性,故其合理使用在临床上倍受关注.众多研究表明,硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)与这类药物的临床疗效和毒性密切相关,因此,TPMT的研究与监测对硫嘌呤类药物的合理使用有重要意义.     

1例长春地辛联用伊曲康唑导致麻痹性肠梗阻 的病例报告及文献复习

长春花生物碱类药物导致的神经毒性是临床常见的不良反应,但长春地辛是该类药物中神经毒性相对较小的,导致的严重神经毒性反应如肠梗阻很罕见。近期本院1例给予长春地辛+伊达比星+泼尼松方案化疗的急性淋巴细胞白血病患者出现了麻痹性肠梗阻,笔者进行病例分析并对国内外类似文献报道进行复习,发现唑类抗真菌药物通过抑制细胞色素P450 3A酶系的活性影响长春花生物碱类药物的代谢,增加其体内暴露量,导致严重的神经毒性,其中伊曲康唑、泊沙康唑和酮康唑能同时抑制P-糖蛋白的泵出功能而导致更严重的药物相互作用。所以临床应避免长春花生物碱类药物和唑类药物同时使用,可选用非唑类药物预防和经验性治疗真菌感染。当必须选用唑类药物时,建议选择相互作用较弱的唑类药物,并严密监测不良反应。当出现神经毒性症状时,可使用神经保护类药物。     

药物代谢中的药酶特性与临床研究近况

目的:为了促进药物代谢酶在临床上的深入研究。方法:以近几年国内外大量有代表性的论文为依据进行分析、归纳、整理。结果:药物代谢酶大多具有遗传多态性,其活性受相关药物影响,遗传多态性和药物之间代谢性相互作用是临床药物反应千变万化的重要因素。结论:药物代谢酶的认识和研究有助于临床合理用药和减少药物不良反应。     

Comparative metabolism of tramadol and tapentadol: a toxicological perspective

Tramadol and tapentadol are centrally acting, synthetic opioid analgesics used in the treatment of moderate to severe pain. Main metabolic patterns for these drugs in humans are well characterized. Tramadol is mainly metabolized by cytochrome P450 CYP2D6 to O-desmethyltramadol (M1), its main active metabolite. M1 and tapentadol undergo mainly glucuronidation reactions. On the other hand, the pharmacokinetics of tramadol and tapentadol are dependent on multiple factors, such as the route of administration, genetic variability in pharmacokinetic components and concurrent consumption of other drugs. This review aims to comparatively discuss the metabolomics of tramadol and tapentadol, namely by presenting all their known metabolites. An exhaustive literature search was performed using textual and structural queries for tramadol and tapentadol, and associated known metabolizing enzymes and metabolites. A thorough knowledge about tramadol and tapentadol metabolomics is expected to provide additional insights to better understand the interindividual variability in their pharmacokinetics and dose-responsiveness, and contribute to the establishment of personalized therapeutic approaches, minimizing side effects and optimizing analgesic efficacy.     

DNA甲基化在药物效应和新药研发中的研究进展

DNA甲基化对药物作用的影响日渐受到关注。许多编码药物代谢酶、药物转运体、核受体及药物靶点的基因受DNA甲基化调控。DNA甲基化在影响细胞色素P450酶(CYP450)的表达水平上起着重要的作用,而CYP450酶系催化多种药物代谢反应,能显著影响药物疗效。目前的研究也发现DNA甲基化水平在个体间的差异与药物疗效和不良反应在个体间的差异是紧密相关的。DNA甲基化状态会受药物作用影响,进而引起不同程度的药物不良反应。近年来,以DNA甲基化为靶向的药物研发呈增长态势,DNA甲基转移酶抑制剂对肿瘤等重大疾病治疗具决定性作用。临床试验结果显示,DNA甲基化药物治疗已在改善药物疗效、稳定药理作用及减少药物不良反应上初见成效。DNA甲基化可能成为早期预测药物效应的潜在生物标记,将成为实现临床个体化用药的有力工具。     

Cytokines as drug targets

Cytokines (interleukins, chemokines, and some growth factors) play an important role in cancer, metabolic disorders, autoimmune disorders and inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis, asthma, Crohn's disease, psoriasis, multiple sclerosis and asthma. Cytokine-based drugs and anticytokine therapies are an increasingly important class of drugs in the treatment and management of many diseases. Interferons are being used to treat viral diseases and cancers. Anti-tissue necrosis factor therapies, such as Enbrel (etanercept; Immunex Corp) and Remicade (infliximab; Centocor) have demonstrated clinical efficacy in rheumatoid arthritis and Crohn's disease. In addition, thalidomide (Celgene) is being used to treat erythema nodosum in leprosy, cancers (multiple myeloma and colon cancer) and autoimmune diseases. This conference focused on new developments in basic research, drug discovery and clinical development of cytokine-based drugs.     

新型抗癫痫药物奥卡西平基因多态性研究进展

奥卡西平是癫痫部分性发作和全面强直阵挛性发作的首选药物之一,是卡马西平的一种10-酮类衍生物,其耐受性好且不良反应少。然而,临床研究表明奥卡西平在相同群体的不同个体和不同群体之间呈现出显著差异,其中遗传因素起到重要作用。本文通过收集近年来国内外有关奥卡西平代谢酶、转运体、药效靶蛋白以及不良反应方面有关基因多态性的文献报道,进一步明确其对奥卡西平血药浓度、疗效及不良反应的影响,为临床个体化治疗提供参考。     

常用抗精神病药的安全使用与临床探讨

目的:探讨抗精神病药毒副反应和禁忌证对精神病临床治疗的影响,合理使用药物、保障用药安全提高医疗质量。方法:根据国内外有关文献对常用抗精神病药毒副反应和禁忌证进一步认识和了解,分析其临床使用中遇到的的各种问题。结果:精神疾病属慢性病需要长期使用抗精神病药,在临床应用中发现抗精神病药的毒副反应、禁忌证和药源性疾病困扰着疾病的可持续治疗。结论:在精神病的长期药物治疗过程中确掌握抗精神病药理论知识、合理选择和使用抗精神病药,对降低药物的毒副反应、避免药源性疾病的发生,保障患者用药、安全有效具有极其重要的意义。     

地舒单抗不良反应信号挖掘与分析

目的:利用真实世界数据评价地舒单抗的安全性,为其临床合理安全用药提供参考。方法:调取美国FDA不良事件报告系统(FAERS)中地舒单抗2015年至2020年的数据,采用报告比值比法和比例报告比法进行信号挖掘,分析其不良反应发生情况。结果:共得到不良反应信号158个,其中107个未在说明书中收录。不良反应发生频次较高的主要集中在肌肉骨骼疾病、全身整体疾病、胃肠疾病和代谢及营养疾病方面;不良反应信号较强的主要集中在肿瘤、肌肉骨骼疾病、内分泌疾病等方面;同时发现了一些未收录于说明书中的不良反应,如口腔良性肿瘤、甲状旁腺功能亢进、碱性磷酸酶降低、高胆固醇血症、关节炎等。结论:临床使用地舒单抗时应重点关注肌肉骨骼疾病、全身整体疾病、肿瘤、胃肠疾病和代谢及营养疾病等方面的不良反应,并采取一定的预防和治疗措施,减少不良反应带来的伤害。     

流感药物治疗的临床思维

本探讨流感药物治疗临床思维的基础和要点。流感药物治疗包括病因治疗(抗病毒药)、对症治疗和并发症治疗三部分。药物治疗临床思维的基础包括(1)病情：诊断是否明确，有何症状和是否发生并发症；(2)病人：病人的生理和病理情况，如年龄、性别、身高、体重、职业、营养、妊娠、哺乳、伴发症、过敏史、既往病史和伴随用药等；(3)药物：主要包括抗病毒药、解热镇痛药、缩血管药、抗组胺药和止咳祛痰药五类。要掌握每类常用药作用机制、药代动力学、药效学、剂型、给药途径、剂量、给药间隔、疗效、不良反应和药物相互作用等。药物治疗临床思维的要点如下：(1)药物的选择；(2)剂型和给药方法；(3)调整剂量；(4)决定疗程；(5)处理并发症；(6)考核疗效；(7)观察不良反应。     

Introduction to early in vitro identification of metabolites of new chemical entities in drug discovery and development

The introduction of combinatorial chemistry and robotics for high throughput screening has changed the way drugs are discovered today compared with 10-15 years ago when fewer compounds were tested in animal or organ models. The introduction of new analytical techniques, especially liquid chromatography/mass spectrometry (LC/MS) has made it possible to characterize the chemical properties, permeability, metabolic stability and metabolic fate of a large number of screening hits for further development in a funnel-like manner. The purpose of this contribution is to discuss principles and recent strategies for metabolite identification and to give an introduction to biotransformation studies. Metabolites are experimentally generated with the use of animal and human recombinant expressed enzymes, and different liver and other tissue fractions like microsomes and slices. For separation and identification of structurally diverse metabolites, LC/MS and tandem mass spectrometry (LC/MS/MS) techniques are commonly used. The LC/MS and LC/MS/MS techniques are rapid, sensitive, easy to automate and robust, and therefore, they are the methods of choice for these studies. The outcome of the metabolite identification studies is detection of metabolites that could be pharmacologically active and contribute to the efficacy of a new chemical entity (NCE), and elimination of compounds that form reactive intermediates and/or toxic metabolites that could cause adverse effects of NCE. If such information is available at an early stage during the drug discovery process, the chemical structure of the compound may be modified to reduce the risk of idiosyncratic and/or adverse drug reactions during clinical development.