新目安眼用凝胶剂等四种眼用制剂离体角膜渗透特性比较研究

摘 要 目的：探索更昔洛韦替代阿昔洛韦组成的新目安眼用凝胶剂离体角膜渗透性能是否优于原目安眼用凝胶剂及市售制剂。方法: HPLC法测定更昔洛韦及阿昔洛韦含量并以此为指标,采用Franz扩散池法,进行离体角膜渗透性实验,建立数学模型,通过数学及统计学处理提取角膜渗透特性参数,比较新目安眼用凝胶剂与目安眼用凝胶剂渗透速度及渗透总量的差异。结果: 新目安眼用凝胶剂角膜渗透特性优于目安眼用凝胶剂（角膜渗透速度是后者的3.452倍,角膜渗透数量是后者的1.832倍）,亦优于市售0.15%更昔洛韦眼用凝胶剂（角膜渗透速度是后者的2.029倍）,市售0.15%更昔洛韦眼用凝胶剂角膜渗透特性优于市售3%阿昔洛韦眼膏（角膜渗透数量是后者的2.028倍）。结论: 新目安眼用凝胶剂离体角膜渗透性能符合眼用制剂需求,更昔洛韦替代阿昔洛韦组成的新目安眼用凝胶剂离体角膜渗透性能优于目安眼用凝胶剂,给药次数及间隔时间基本科学、合理、可行,并为下一步药效、毒理、临床研究提供依据。     

新目安眼膏制备工艺及含量测定方法的研究

目的 建立制备新目安眼膏的最佳工艺,并建立测定新目安眼膏中更昔洛韦含量的方法.方法 采用正交实验法,以成型性、涂展性和均匀性为考察指标对新目安眼膏的制备工艺进行了优化,且采用高效液相法对更昔洛韦的含量进行测定.结果 正交实验表明,基质配比最优用量为PEG-4000 1.0 g、PEG-400 4.0 g、聚山梨酯-80为1.5 g.建立了高效液相法测定更昔洛韦的方法:Phenomenex C18( 250 mm×4.6 mm,5μm)柱,流动相为甲醇-水(10∶90),流速:1.0mL·min-1,测定波长252 nm,柱温30℃,进样量20 μL.结论 新目安眼膏的制备工艺简单,符合质量要求.定量方法操作简单、灵敏度高、结果准确,可用于测定新目安眼膏中阿昔洛韦的含量.     

目安眼用凝胶基质-卡波姆的质量分数筛选研究

目的:探索不同卡波姆浓度的目安眼膏体外释药规律,优选释药速度最快、释药量最多的卡波姆浓度作为目安眼膏基质,为评价本制剂的有效性提供依据。方法:运用UV法测定眼膏中阿昔洛韦的释药百分率,将药典溶出度测定第三法与透析袋法相结合进行体外释药试验,寻找动力学模型,提取释放速度及累积释放百分比参数进行比较。结果:目安眼膏卡波姆质量分数为0.6%,0.8%,1.0%时,体外释放曲线皆符合威布尔分布模型,3组t80%、Q8h皆有统计意义,0.6%组t80%最小,释药最快为3.123~3.188h,Q8h为93.30%~93.11%。结论:目安眼膏基质中以卡波姆质量分数为0.6%最优。     

新目安眼用即型凝胶与普通凝胶兔眼内药动学特性比较研究

目的 探索新目安眼用即型凝胶相变过程对兔眼内房水中药物药动学特性的影响，并与普通凝胶比较，评价该即型凝胶的剂型特征。方法 以新西兰家兔为试验对象，采用眼部给予新目安眼用即型凝胶（存在相变过程）和普通凝胶后，按时间点取房水，测定更昔洛韦含量，建立药物在房水中的药动学方程，计算体内药动学参数，比较两者的差别。结果 新目安眼用即型凝胶房水中更昔洛韦药动学方程为C=18.94×e^{-0.015 4 t}-18.94×e^{-0.079 85 t}，普通凝胶房水中更昔洛韦药动学方程为C=15.42×e^{-0.015 3 t}-15.42×e^{-0.048 8 t}，说明两者在兔眼内的药动学机制相同。从各药动学参数比较分析，新目安眼用即型凝胶由于相变过程使达峰时间仅为25.51 min，达峰浓度高达10.31 μg·mL^-1，吸收半衰期缩短为8.679 min，AUC提高到992.4 μg·mL^-1·min，而普通凝胶达峰时间为34.63 min，达峰浓度仅为6.232 μg·mL^-1，吸收半衰期为14.20 min，AUC仅为691.4 μg·mL^-1·min。结论 即型凝胶相转变过程能将相变潜能（△H）转变成药物角膜渗透的动能，可最大限度发挥药效。     

目安眼膏体外释药特性研究

目的:比较我院自制的目安眼膏(阿昔洛韦+蜂蜜)与市售阿昔洛韦眼膏的体外释药特性。方法:将《中国药典》溶出度测定第三法与透析袋法相结合进行体外释药试验,运用紫外分光光度法测定2种制剂中阿昔洛韦含量以计算体外累积释药百分率,比较2种制剂的释药特征。结果:目安眼膏体外释放符合威布尔分布模型,而市售阿昔洛韦眼膏体外释放符合零级动力学模型,T80%分别为(3.156±0.013)、(10.16±0.009)h,Q8h分别为(93.28±0.010)%、(67.85±0.025)%,二者比较差异具有统计学意义。结论:目安眼膏释药速度及释药量均优于市售阿昔洛韦眼膏。     

双黄连滴眼液联合更昔洛韦眼用凝胶治疗单疱病毒性角膜炎的临床研究

目的：观察双黄连滴眼液与更昔洛韦眼用凝胶治疗单疱病毒性角膜炎的效果。方法：回顾性分析我院2013年10～12月收治的单疱病毒性角膜炎30例患者的临床资料,随机分为对照组和实验组。实验组给予双黄连滴眼液联合更昔洛韦眼用凝胶治疗,对照组给予更昔洛韦眼用凝胶治疗,比较两组患者的治疗效果。结果：双黄连滴眼液联合更昔洛韦眼用凝胶临床疗效评价15例,总有效率为93.3%,更昔洛韦眼用凝胶临床疗效评价15例,总有效率为86.7%,两组治疗后角膜情况、视力、患者主观感受均比治疗前有明显改善,但实验组改善优于对照组。结论：双黄连滴眼液与更昔洛韦眼用凝胶两组药物联合治疗单疱病毒性角膜炎比单纯采取更昔洛韦眼用凝胶滴眼治疗,效果更好,值得推广。     

更昔洛韦眼用凝胶与阿昔洛韦眼液治疗病毒性角膜炎疗效比较

目的：探讨0．15％更昔洛韦眼用凝胶眼部用药对病毒性角膜炎的疗效。方法：选取病毒性角膜炎患者78例,随机分为两组,A组39眼,给予0．15％更昔洛韦眼用凝胶滴眼,每日5次,1次1滴;B组39眼,给予0．1％阿昔洛韦滴眼液滴眼,每日10次,1次2滴。观察A组和B组变化情况,并评价其疗效。结果：用药后A组的有效率为100％,B组为64％。经Ridit检验,A组和B组间的疗效比较,差异有统计学意义（P〈0．05）。结论：0．15％更昔洛韦眼用凝胶较0．1％阿昔洛韦滴眼液具有更好的治疗效果。     

回顾性分析本院用更昔洛韦与阿昔洛韦治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的疗效

目的 回顾性分析本院用更昔洛韦与阿昔洛韦治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的疗效.方法 收集近年在本院门诊就诊的100例(106眼)单纯疱疹病毒性角膜炎患者,其中48例用更昔洛韦眼用凝胶;37例用阿昔洛韦眼液.比较两者疗效.结果 更昔洛韦组与阿昔洛韦组总有效率分别为91.7%,75.7%,显示更昔洛韦眼用凝胶的有效率好于阿昔洛韦眼液(P＜0.05).结论 更昔洛韦眼用凝胶治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的效果较好.     

盐酸地匹福林眼用凝胶剂的研究

目的：研制了盐酸地匹福林眼用凝胶剂,进行了体外释放、体外渗透以及眼部刺激性实验。方法：建立了高效液相色谱法测定制剂的含量及体外释药量的方法,采用透析膜扩散法进行处方的体外释药实验,采用离体角膜进行体外渗透实验。结果：亲水凝胶材料含量越小,盐酸地匹福林从凝胶基质中释放越快,凝胶剂体外释药符合一级释放动力学方程。凝胶剂离体角膜渗透行为符合一级释放规律。盐酸地匹福林凝胶剂具有较低的眼部刺激性。结论：盐酸地匹福林眼用凝胶剂有较好的缓释行为,可以明显降低眼部刺激。     

更昔洛韦眼用凝胶与阿昔洛韦滴眼液用于病毒性角膜炎的疗效比较

目的比较更昔洛韦眼用凝胶和阿昔洛韦滴眼液治疗病毒性角膜炎的疗效。方法选取病毒性角膜炎患者80例,随机分为观察组和对照组,各40例,分别采用更昔洛韦眼用凝胶与阿昔洛韦滴眼液进行治疗,对比两组患者的治疗效果和复发情况。结果观察组患者治疗总有效率为95．00％,显著高于对照组的67．50％（P〈0．05）;观察组复发率为2．50％,显著低于对照组的15．00％（P〉0．05）。结论更昔洛韦眼用凝胶治疗病毒性角膜炎具有效果好、复发率低的特点,值得临床推广。     

更昔洛韦眼用凝胶治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的疗效观察

目的：探讨更昔洛韦眼用凝胶治疗单纯疱疹病毒性角膜炎（HSK）的疗效及预防复发的作用。方法：HSK患者64例随机分为更昔洛韦组与对照组各32例。更昔洛韦组予0．15％更昔洛韦眼用凝胶和0．3％氧氟沙星眼液交替滴眼,qid。对照组予0．1％阿昔洛韦滴眼液和0．3％氧氟沙星眼液交替滴眼,qid。两组疗程均为3周。观察两组患者治疗后临床疗效和不良反应,并随访观察治疗后2年内的复发率。结果：治疗3周后,更昔洛韦组临床总有效率明显高于对照组（P〈0．05）。两组分别出现不良反应3例和5例,不良反应发生率比较,差异无统计学意义（P〉0．05）。治疗后随访2年,观察组患者复发率明显低于对照组（P〈0．05）。结论：更昔洛韦眼用凝胶治疗HSK疗效确切,安全性较好,能减少其复发率,具有治疗和预防HSK复发的作用。     

更昔洛韦眼用凝胶联合干扰素治疗单纯疱疹病毒性角膜炎疗效观察

目的：探讨更昔洛韦眼用凝胶联合干扰素治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的临床效果。方法：选取单纯疱疹病毒性角膜炎患者59例（78眼）,将其随机分为观察组和对照组,观察组29例（40眼）,采用干扰素球结膜下注射,联用更昔洛韦眼用凝胶治疗;对照组30例（38眼）,单独采用更昔洛韦眼用凝胶治疗,并对两组治疗效果进行对照分析。结果：观察组疗效明显优于对照组,差异有统计学意义（P〈0.05）。结论：应用更昔洛韦眼用凝胶联合干扰素治疗单纯疱疹病毒性角膜炎具有治愈率高、副作用少的优点,值得临床推广应用。     

更昔洛韦眼用凝胶治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的临床观察

目的：观察更昔洛韦眼用凝胶治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的疗效及安全性。方法：29例单纯疱疹病毒性角膜炎患者随机分为两组,治疗组18例使用更昔洛韦眼用凝胶点患眼,每天4次;对照组11例使用正大捷普眼液点患眼,每天6次。两组均连续治疗21d,比较两组患者治疗3,7,14和21d后的临床效果,并记录不良反应。结果：治疗组与对照组治愈率分别为26．09％和7．69％,两者比较有显著性差异（P〈0．01）,但治疗组与对照组有效率差异无统计学意义（P〉0．01）。两组药物不良反应发生率均较低。结论：更昔洛韦眼用凝胶治疗单纯疱疹病毒性角膜炎安全有效,不良反应少。     

更昔洛韦壳聚糖纳米粒眼用温敏型原位凝胶的制备与体外释放度研究

目的：制备更昔洛韦壳聚糖纳米粒眼用温敏型原位凝胶并考察其体外释放行为。方法：以离子交联化法制备更昔洛韦壳聚糖纳米粒,考察纳米粒的粒径、包封率等指标,同时观察纳米粒形态,测定纳米粒混悬液的pH及电位等。通过冷溶法将温敏材料溶于混悬液,制备温敏型原位凝胶,并采用星点设计一效应面法优化凝胶制备处方工艺,以人工模拟泪液为释放介质,考察制剂的体外释放特性。结果：更昔洛韦壳聚糖纳米粒呈球形,外观均匀圆整,分散性较好,平均粒径为（208．1±20）nm,多分散指数为0．171±0．030,平均包封率为（16．7±1．35）％,zeta电位为（27。36±2．0）mV;所得温敏型原位凝胶室温下为半透明具蓝色乳光的液体,体温下转变为半固体凝胶。凝胶中更昔洛韦缓释效果较好,其释放在0～4h符合一级释药动力学过程,4h之后符合零级动力学过程。结论：更昔洛韦壳聚糖纳米粒温敏型原位凝胶的胶凝效果良好,缓释作用明显,制备工艺简单可行。     

阿昔洛韦眼用凝胶基质对兔疱疹性角膜炎药效的影响

目的：通过药效试验论证卡波姆凝胶用作阿昔洛韦眼膏基质的可行性。方法：选用市售阿昔洛韦眼膏作为对照组，阿昔洛韦眼用凝胶剂为实验组，比较两者治疗实验性家兔单纯疱疹性角膜炎的药效差异。结果：实践组与对照组皆在平均治疗9d后角膜病变减轻；两组有效时间差异无显著性(P＞0．05)。结论：卡波姆凝胶对阿昔洛韦治疗实验性家兔单纯疱疹性角膜炎的药效与油性基质相同，无干扰作用，不影响主药发挥疗效，可用作该眼膏的基质。     

Ganciclovir ophthalmic gel 0.15%: in acute herpetic keratitis (dendritic ulcers)

Dendritic epithelial keratitis is most commonly caused by infections of herpes simplex virus (HSV) type 1 (HSV-1), and less frequently by HSV type 2 (HSV-2). Ganciclovir, a guanosine nucleoside analogue, is a well established broad-spectrum antiviral agent that inhibits replication of viral DNA and is active against both HSV-1 and -2 and several other viruses. Ganciclovir ophthalmic gel 0.15% is a five-times-daily topical preparation that is indicated for the treatment of acute herpetic keratitis (dendritic ulcers). A randomized, open-label, phase III trial in immunocompetent patients with acute herpetic keratitis showed that ganciclovir ophthalmic gel 0.15% applied five times daily provided effective clinical resolution of dendritic ulcers following 7 days of treatment (primary endpoint). Moreover, a retrospective analysis of noninferiority showed that ganciclovir ophthalmic gel 0.15% was no less effective than aciclovir (acyclovir) ointment 3%. A pooled analysis of three randomized, single-masked, phase II multinational trials also showed high rates of dendritic ulcer healing at day 7 for eyes treated with ganciclovir ophthalmic gel 0.15% and aciclovir ointment 3%. Furthermore, in the individual phase II trials, most patients showed evidence of healed dendritic and geographic ulcers at day 14 in either treatment arm. Median healing times with either treatment ranged from 6 to 10 days. Ganciclovir ophthalmic gel 0.15% was generally well tolerated and was associated with a significantly lower incidence of visual disturbances than aciclovir ointment 3% in the phase III trial.     

眼用维生素A棕榈酸酯阳离子脂质体-原位凝胶的研制及体外释药研究

目的：以维生素A棕榈酸酯（VAP）为模型,制备眼用阳离子脂质体-原位凝胶系统,并对其体外释药行为进行考察。方法：采用薄膜分散法制备VAP脂质体,根据胶凝温度筛选泊洛沙姆407的最佳处方浓度,采用无膜溶出模型对该制剂的体外释放行为进行考察。结果：透射电镜显示VAP脂质体-原位凝胶（VAPL—ISG）粒径分布均匀,经N-三甲基壳聚糖（TMC）包衣后Zeta电位〉40mV,泊洛沙姆407的最佳浓度为25％,VAPL—ISG中药物释放和凝胶溶蚀均呈现良好的零级释放特征。结论：VAPL—ISG具有阳离子脂质体和原位凝胶的优势,延缓了药物释放,为下一步研究其延长角膜滞留时间打下基础。     

复方更昔洛韦/曲安奈德眼用凝胶的制备及其质量控制

目的:制备复方更昔洛韦/曲安奈德眼用凝胶,并对其进行质量控制。方法:以卡波姆为基质,制备复方更昔洛韦/曲安奈德眼用凝胶。采用高效液相色谱法测定其中更昔洛韦和曲安奈德的含量,并对其外观形状、黏度、渗透压、pH进行检测。结果:制得的眼用凝胶无色澄清透明,外观均一稳定,黏度为92 mpa·s,渗透压为921.66 mosmol/kg,pH为6.91;更昔洛韦和曲安奈德的检测质量浓度线性范围分别为30.3⁹0.9、10.590.9、10.5⁷3.5μg/ml(r=0.999 8),平均回收率分别为99.20%73.5μg/ml(r=0.999 8),平均回收率分别为99.20%⁹9.88%、100.29%99.88%、100.29%¹00.64%,RSD分别为0.81%100.64%,RSD分别为0.81%⁰.90%、0.24%0.90%、0.24%¹.03%(n=3)。结论:该制剂制备方法简单,质量可控。     

更昔洛韦肺部靶向微囊的制备及体外释放度测定

目的:制备更昔洛韦肺部靶向微囊并测定其体外释放度。方法:以双乳化溶剂挥发法制备微囊;采用紫外分光光度法测定微囊的体外释药量,考察其体外释放度。结果:所制微囊外观圆整,平均粒径13.87μm;更昔洛韦检测浓度的线性范围为2～20μg·mL-1(r=0.999 9),平均回收率为99.96%(RSD=1.68%);包封率为63.85%,24h累积体外释放度约为40%。结论:更昔洛韦肺部靶向微囊具有良好的缓释性。