多发性胃肠道间质瘤

胃肠道间质瘤（GISTs）起源于转化的肿瘤性前驱Cajal间质细胞（ICC），是最常见的胃肠道间叶性肿瘤。多发性胃肠道间质瘤（GISTs）罕见，通常合并神经纤维瘤病1型和家族性GIST。在GISTs的肿瘤形成过程中，KIT和PDGFRA的激活似乎是主要的肿瘤形成事件。CD117免疫组化测定KIT蛋白表达，几乎是GISTs和KIT突变的诊断标准，见于60％-90％病例，但其预后意义尚未充分阐明。[第一段]     

PDGFRA突变的胃肠道间质肿瘤的诊断形态学特征

胃肠道间质肿瘤(GIST)是胃肠道最常见的间叶性肿瘤,其中胃是最常发生的部位。尽管KIT蛋白的表达或c-kit基因突变被证明是诊断GIST的特征性标记,并在其病理发生中起着重要作用,但仍有一部分GIST不表达KIT或c-kit野生型。近来研究发现PDGFRA活化突变在大多数KIT阴性的GIST中被检测到,并发现PDGFRA突变的GIST形态学特征不同于c-kit突变的GIST。为了证实这种发现,作者检测了60例胃GIST中c-kit和PDGFRA的突变状态。60例胃GIST中,男27例,女33例,年龄12~92岁,平均63.8岁,其中仅有1例发生于21岁前。52例有肿瘤大小的记录,直…     

CD117阴性的胃肠道间质瘤的超微结构特点及基因突变检测

目的探讨CD117阴性的胃肠道间质瘤（GIST）的超微结构及c-kit和血小板源性生长因子受体A（PDGFRA）基因的突变情况。方法用免疫组织化学方法（EnVision法和SP法）从101例GIST中筛选到6例CD117阴性的GIST,观察了6例CD117阴性的胃肠道间质瘤的电镜变化,用PCR直接测序的方法检测6例CD117阴性的胃肠道间质瘤的c-kit基因外显子9、11、13、17和PDGFRA基因外显子12和18突变。结果电镜下观察到6例GIST的超微结构特点与卡哈尔细胞相似,通过PCR直接测序检测揭示c-kit基因9、11、13和17外显子均无突变,而3例GIST的PDGFRA有突变,其中2例D842V突变,1例R841S突变。结论PDGFRA基因的突变可能是CD117阴性的胃肠道间质瘤发生的重要分子基础。     

DOG1是一种敏感和特异性的胃肠道间质瘤的标记物

胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶性肿瘤，大多数含有受体酪氨酸激酶基因c-KIT或PDGFRA的活化突变。GIST的诊断主要依赖于免疫组化KIT／CD117蛋白的表达，然而有4％～15％的GIST不表达CD117，导致诊断困难。DOG1是应用基因表达谱技术发现的一种高度表达于GIST的基因，作者采用2种新的鼠单克隆DOGI抗体（DOG1．1和DOG1．3），     

胃肠道间质瘤的分子分型与靶向治疗

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤,通常c-kit(CD117)免疫表型阳性,对传统的化学治疗和放射治疗不敏感.该类肿瘤一般具有c-kit基因(75%～85%)或PDGFRA基因(5%～10%)的突变[1-2].这两个基因编码两个功能相似的酪氨酸激酶蛋白受体,其突变造成配体非依赖性的c-kit或PDGFRA受体二聚化,导致信号通路不需诱导持续激活,在GIST发病过程中发挥关键作用[3-4].c-kit或PDGFRA基因在GIST中的突变有一定的热点区域和规律,并且与GIST的临床病理学特征及预后存在非随机的联系.     

CD117阴性胃肠道间质瘤的临床病理及免疫组织化学研究

目的 探讨免疫组织化学在形态学典型、免疫组织化学CD117阴性胃肠道间质瘤(GIST)诊断中的意义.方法 对10例CD117阴性、形态学典型的GIST进行c-kit基因第9、11、13、17号外显子及血小板源性生长因子受体α(PDGFRA)基因第12和18号外显子的基因检测,同时所有病例均进行CD117、CD34、平滑肌肌动蛋白(SMA)、结蛋白、S-100蛋白、WT-1、DOG-1 的免疫组织化学染色(EnVision法).结果 10例中8例完成c-kit及PDGFRA基因的检测,仅1例有c-kit基因第9号外显子突变,余未发现基因突变.10例CD117阴性的病例9例CD34阳性,2例SMA局灶阳性.结蛋白和S-100蛋白均阴性.DOG1弥漫阳性者5例,1例弥漫弱阳性,2例局灶阳性,2例阴性.4例WT-1弥漫阳性,2例局灶阳性,1例有散在肿瘤细胞阳性,3例阴性.结论 对胃肠道及胃肠道外形态学典型、但CD117阴性的GIST病例,联合应用多种免疫组织化学标记有助于诊断.DOG-1和WT-1可作为补充加入到CD117阴性GIST的诊断中.     

CD117阴性胃肠道间质瘤的临床病理及免疫组织化学研究

目的 探讨免疫组织化学在形态学典型、免疫组织化学CD117阴性胃肠道间质瘤(GIST)诊断中的意义.方法 对10例CD117阴性、形态学典型的GIST进行c-kit基因第9、11、13、17号外显子及血小板源性生长因子受体α(PDGFRA)基因第12和18号外显子的基因检测,同时所有病例均进行CD117、CD34、平滑肌肌动蛋白(SMA)、结蛋白、S-100蛋白、WT-1、DOG-1 的免疫组织化学染色(EnVision法).结果 10例中8例完成c-kit及PDGFRA基因的检测,仅1例有c-kit基因第9号外显子突变,余未发现基因突变.10例CD117阴性的病例9例CD34阳性,2例SMA局灶阳性.结蛋白和S-100蛋白均阴性.DOG1弥漫阳性者5例,1例弥漫弱阳性,2例局灶阳性,2例阴性.4例WT-1弥漫阳性,2例局灶阳性,1例有散在肿瘤细胞阳性,3例阴性.结论 对胃肠道及胃肠道外形态学典型、但CD117阴性的GIST病例,联合应用多种免疫组织化学标记有助于诊断.DOG-1和WT-1可作为补充加入到CD117阴性GIST的诊断中.

Abstract：

Objective To study the immunophenotype and c-kit or platelet derived growth factor receptor alpha(PDGFRA)gene mutations in CD117-negative gastrointestinal stromal tumors(GISTs).Methods Ten cases of GISTs with typical histologic features but no CD117 expression were retrieved from the archival of Department of Pathology,Peking Union Medical College Hospital,China.The Cages were further evaluated for the presence of c-kit exons 9.11, 13 and 17 mutations and PDGFRA exons 12 and 18mutations.DNA was extracted from the paraffin-embedded tuinor tissue.The PCR products were sequenced directly for the mutations.An immunohistochemical study for CD117,CD34,smooth muscle actin,desmin,S-100 protein.WT-1 and DOC-1 Was also performed.Results Eight of the 10 Cases had the mutation tests completed.C-kit mumfion in exon 9 Wag detected in only one case.Amongst the 10 cases studied, CD34Wag expressed in 9 cases. Smooth muscle actin was focally positive in 2 cases.None of them expressed desmin or S-100 protein.DOG-1 and WT-1 were diffusely positive in 5 and 4 Cages.respectively.In addition.DOG1 Was diffusely but weakly positive in 1 case and focally expressed in 2 cages.Three cases were focally positive for WT-1.Conclusion Pathologic diagnosis of CD117-negative GISTs can be facilitated with the application of a panel of immunohistochemical markers.including DOG-1 and WT-1.     

CD117、PDGFRA蛋白单独及联合DOG1检测在胃肠道间质瘤中的诊断价值

目的:探讨组织中CD117、PDGFRA两种蛋白表达在胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)中的诊断价值及联合DOG1蛋白检测的意义。方法:回顾性对99例GIST和25例非GIST肿瘤标本进行CD117、PDGFRA和DOG1蛋白表达进行检测并进行相关性分析。结果:GIST组CD117、PDGFRA和DOG1蛋白表达率分别为93.94%(93/99)、53.54%(53/99)和90.91%(90/99),非GIST组分别为4.00%(1/25)、4.00%(1/25)和12.00%(3/25),组间比较均有统计学意义(P<0.05);GIST组性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤部位、组织学类型和危险度分级等临床病理参数与CD117、PDGFRA和DOG1蛋白表达无统计学意义(P>0.05);CD117、PDGFRA、DOG1、CD117和DOG1联合、PDGFRA和DOG1联合及三者联合判断GIST的敏感性分别为0.989、0.981、0.968、0.960、0.933和0.961,特异性分别为0.800、0.343、0.710、0.840、0.947和0.955,ROC曲线下面积(AUC)分别为0.945、0.748、0.895、0.895、0.840和0.975。结论:GIST中CD117、PDGFRA及DOG1蛋白表达在胃肠道间质瘤中的优势人群有待进一步研究;CD117、PDGFRA蛋白单独及联合DOG1检测可提高对GIST诊断的准确度。     

165例胃肠道间质瘤中c-kit和PDGFRA基因突变的检测和临床诊断意义

目的探讨在中国较大样本的胃肠道问质瘤（GIST）中c-kit基因和PDGFRA基因的突变状况,为进一步的生物靶向治疗提供依据。方法用免疫组织化学EnVision法、聚合酶链反应（PCR）扩增和直接测序的方法,检测165例GIST c-kit基因9、11、13和17号外显子突变以及PDGFRA基因12和18号外显子突变。结果病理组织学诊断的165例GIST病例中有155例（94％）免疫组织化学显示CD117阳性。在CD117阳性的GIST中,c-kit基因总突变率为76．1％（118／155）：分别为11号外显子67．1％（104／155）、9号外显子7．1％（11／155）、13号外显子1．3％（2／155）和17号外显子0．6％（1／155）。绝大多数为杂合性突变,少数为纯合性突变。11号外显子的突变位点多集中在5’端的经典热点,其次为3’端的框内串联重复。后者主要以核分裂象少的老年女性胃部病例多见。9号外显子突变代表一类发生在年轻男性体积较大的小肠病变。13号外显子发现一处新的突变点L641P。PDGFRA基因突变见于50％（5／10）CD117阴性病例,均为18号外显子突变,包括常见的D842V点突变和一个框内843-846处IMHD缺失伴有S847T的新突变。PDGFRA基因突变多见于发生在后腹膜／网膜的具有高度侵袭危险性的病例。结论中国GIST病例大多数存在c-kit基因和PDGFRA基因的突变,且在基因突变类型和肿瘤原发部位问有非随机的联系。除了发现几个新的突变形式外,国人的GIST似乎和西方国家有些不同的突变特点。靶向治疗需要基因突变分型的启示和指导。     

GIST外科治疗新探

GIST(胃肠道间质瘤)是一类特殊的,通常CD117免疫表型阳性的胃肠道最常见的间叶源性肿瘤.组织学上由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞排列成束状或弥漫状图像,免疫表型上表达c-kit基因蛋白产物KIT,由突变的c-kit或血小板源生长因子受体(PDGFRA)基因驱动.本文主要运用文献资料法、逻辑推理法以及笔者多年工作经验,针对GIST外科治疗进行论述,希望能进一步促进GIST治疗手段的进步.     

野生型胃肠道间质瘤研究进展

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是胃肠道中常见的间叶性肿瘤。经研究证实,大多数肿瘤存在KIT/PDGFRA基因的激活突变。其中,约85%的儿童GIST和10%～15%的成人GIST无KIT/PDGFRA基因突变,其被定义为野生型GIST。该文现对野生型GIST常见突变类型的分子特征、发病机制和治疗进行综述。     

胃肠道间质瘤64例免疫标记物应用分析

目的 探讨胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)的免疫组化标记物的表达特征,为其诊断及鉴别诊断提供依据.方法 收集85例确诊的胃肠道及腹、盆腔间叶源性肿瘤标本,其中GIST 64例.免疫组化法检测CD117、CD34、DOG1、NSE、S-100、SMA和vimentin的表达.结果 GIST组中CD117、CD34、DOG1、NSE阳性率分别为89.1%、76.6%、96.9%及87.5%;非GIST组中的阳性率分别为4.8%、33.3%、28.6%和50.0%.CD117阴性的GIST组中CD34、NSE、DOG1阳性率分别为28.6%、71.4%和85.7%.结论 GIST中DOG1表达的敏感性高于CD117,在CD117阴性的病例中DOG1优于其他标记物.DOG1与CD117及NSE等联合应用于免疫组化检测足以明确绝大多数GIST的诊断.     

PKCθ:一个新的诊断胃肠道间质肿瘤(GIST),特别是KIT阴性表达的GIST的免疫组化标记物

GIST是消化道最常见的间叶性肿瘤,大多数GIST免疫组化表达KIT。然而,一些GIST中KIT表达较弱甚至阴性,且缺乏c-KIT基因的突变,给GIST的诊断带来困难。最近基因表达谱研究发现GIST不仅有c—KIT基因的过表达,而且也有蛋白激酶Cθ（PKCθ）的强表达。为了研究PKCθ作为一个免疫组化标记在诊断GIST中的价值,作者采用免疫组化方法分析了48例GIST和40例消化道及其他部位的间叶性肿瘤（消化道平滑肌瘤10例,     

胃肠道间质瘤的光镜、免疫组织化学和超微结构的观察

目的 研究胃肠道间质瘤（GISTs）的光镜,电镜形态特点和免疫组织化学在诊断中的价值,探讨肿瘤的组织来源和分型。方法 对GISTs进行光镜和超微结构的观察,用EnVision二步法免疫组织化学方法检测波形蛋白,CD117（c-kit),CD34等8种抗原标记物在肿瘤中的表达情况。结果 65例GISTs占同期消化系统间叶性肿瘤的85．5％（65／76）;其中梭形细胞为主的有46例,伴有上皮样细胞的有13例,单纯由上皮样细胞组成的有6例,瘤细胞呈长,短梭形和圆形,胞质弱嗜酸,常见核端空泡,有时呈印戒样或透明细胞样;排列呈旋涡状,栅栏状或弥漫性巢状。超微结构表现出树枝样突起,神经内分泌颗粒,桥粒样连接等神经分化特点,或（和）胞质内出现密斑,密体等肌性分化。免疫组织化学显示肿瘤组织中抗原标记物表达阳性率波表蛋白为100％（65／65）,CD11793．8％（61／65）,CD3478．5％（51／65）。结论 GISTs是消化道最常见的间叶性肿瘤,光镜形态与真性肌源性和神经源性肿瘤极为相似,电镜和CD117,CD34等免疫标记物配合使用可对其做作出正确诊断,GISTs可能起源于多潜能的,卡哈尔间质细胞样的前体细胞。     

与神经纤维瘤病Ⅰ型伴发的胃肠道间质瘤临床病理学和分子遗传学研究进展

大多数散发性胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromaltumors,GIST)具有c-kit基因或血小板衍生的生长因子受体A(PDGFRA)的突变,最常发生于胃,其次是小肠、肛门直肠等。通常单发,偶见多发。部分多发性GIST与Ⅰ型神经纤维瘤病(NF1)有关。NF1可伴发多种病变,GIST被认为是最常见的与NF1相关的胃肠道肿瘤,NF1患者发生GIST的危险性明显提高,多项研究证实:NF1伴发的GIST与散发性GIST在临床病理、c-kit和PDGFRA基因突变状态等方面均有不同,是一种独特的肿瘤,表现为多中心发生、好发于小肠,瘤细胞呈梭形,缺乏KIT及PDGFRA突变,不对甲磺酸伊马替尼的治疗产生应答,大多数临床经过良好。     

77例胃肠道间质肿瘤的病理形态学及免疫组化研究

目的：研究胃肠道间质瘤（GIST）的病理形态及免疫组化特点,方法：应用光镜观察77例GIST的形态特征,用免疫组化S－P法检测c-kit(CD117),CD34,vimentin,SMA及S－100蛋白在GIST中的表达情况。结果：GIST的瘤细胞较经典的平滑肌瘤更丰富,胞质嗜酸较弱,瘤细胞为酸形或上皮样,或酸形与上皮样细胞混合存在,胞质内常见空泡形成;排列成交织刺状、弥散片状、栅栏状或轮辐状、较为特征的是细胞团巢形成。常见间质或见管壁玻变。原发于肠系膜者恶性潜力较高。CD117和CD34的阳性率分别为90％和92％,结论：胃肠道间质肿瘤有较为特独的组织学形态,CD117和CD34联合使用可协助鉴别诊断。     

nestin在胃肠道间质瘤病理诊断中的价值

目的探讨nestin在胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors,GISTs）辅助诊断中的价值。方法用免疫组化EnVision法检测96例CD117阳性、5例CD117阴性的GISTs,以及食管平滑肌瘤（10例）、消化道雪旺瘤（33例）、肠纤维瘤病（6例）以及腹腔平滑肌肉瘤（15例）,观察这些肿瘤中nestin的表达状况。结果96例CD117阳性的GISTs中,94例表达nestin,其中70例弥漫强表达,21例中度阳性,3例局灶阳性,仅2例阴性;5例CD117阴性的GISTs中,4例表达nestin;33例消化道雪旺瘤中26例表达nestin;15例平滑肌肉瘤中3例局灶表达nestin;10例食管平滑肌瘤、6例肠纤维瘤病均为阴性。结论nestin是辅助诊断GISTs的新指标,可鉴别GISTs与平滑肌肿瘤和纤维瘤病,但在GISTs与雪旺瘤的鉴别中需结合S-100蛋白等指标。     

胃肠道恶性间质瘤的临床病理分析

目的探讨胃肠道恶性间质瘤(GIST)的临床病理特征. 方法分析了6例GIST的临床及病理特征.结果 6例恶性GIST均无消化道梗阻.临床表现无特异性,广泛分布于胃(60%), 小肠(30%)和其它部位(10%),10%～30%GIST是恶性的,表现为腹腔内的扩散或肝转移; 常规病理学检查,GIST与平滑肌瘤/肉瘤等其它类型的梭形细胞肿瘤不易区别,确诊需要免疫组化或/和电镜检查;免疫组化CD34(+),Vimenti(+),Desmin(-),Actin (-) , S-100(-);恶性GIST应行根治性手术,影响预后的因素较多.结论 GIST具有独特免疫组化表型,是有别于平滑肌肿瘤的一类成分复杂的间叶性肿瘤.     

c-kit基因分析在胃肠间质瘤病理诊断和靶向药物治疗中的应用

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors,GIST）是消化道最常见的问叶性肿瘤。c-kit基因的过表达被视为是诊断GIST非常重要的指标之一。c-kit基因过表达是由于c-kit基因发生获得性功能突变,属于激活型或致瘤性突变,引起c-kit基因蛋白自动磷酸化,进而激活下游信号转导蛋白发生磷酸化,对细胞增殖、凋亡和黏附发挥调节作用。     

神经纤维瘤病Ⅰ型伴发胃肠道外间质瘤临床病理及分子遗传学分析

目的 探讨神经纤维瘤病1型(neurofibromatosis type 1,NF1)伴发的胃肠道外间质瘤(extragastrointestinal stromal tumor,EGIST)的临床及病理形态、免疫表型及基因表型的特征.方法 光镜观察1例NF1伴发的EGIST的形态特征,采用免疫组化EnVision两步法检测CD117、CD34、PDGFRA、SMA、S-100、DOG-1、desmin及Ki-67在肿瘤组织内的表达,DNA序列分析kit和PDGFRA基因表型.结果 镜下肿瘤细胞为梭形略呈编织状排列,细胞中～重度异型,可见多灶性、凝固性坏死.免疫组化标记显示肿瘤细胞CD117和PDGFRA阳性,而CD34、SMA、S-100及desmin均为阴性,Ki-67高表达,增殖指数约20%.DNA序列分析显示kit第9、11、13和17外显子和PDGFRA第12/18外显子均为野生型,未发生突变.患者术后未予以放、化疗,目前身体状况良好.结论 NF1伴发的胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)多为多发性,主要见于小肠,组织形态以梭形细胞为主,DNA序列分析大多显示kit和PDGFRA均为野生型,危险度偏低.本例肿块位于腹膜后,其细胞增殖活性高,属高度危险性肿瘤,此类病变可能存在其它发病机制.