PPARγ基因多态性与动脉粥样硬化性脑梗死的相关性研究

目的 探讨PPARγ基因多态性与动脉粥样硬化性脑梗死的关系.方法 本研究共纳入227例动脉粥样硬化性脑梗死患者和404例健康对照人群.以rs1875796为遗传标记,应用多聚酶链-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测PPARγ基因rs1875796的个体基因型.结果 女性动脉粥样硬化性脑梗死组rs1875796的C等位基因频率较对照组明显增高(χ~2=9.113,P=0.003,OR=2.211,95%CI 1.321～3.700),女性动脉粥样硬化性脑梗死rsl875796位点的CC+CT基因型频率较对照组明显增高(χ=8.032,P=0.005,OR=2.404,95%CI 1.310～4.411),经过多因素回归分析调整了传统危险因素的影响,两组间仍有显著性差异(P=0.006).而男性动脉粥样硬化性脑梗死组与对照组rs1875796的等位基因、基因型频率差异无显著意义.结论 PPARγ基因可能与女性动脉粥样硬化性脑梗死相关.

Abstract：

Objective To investigate the genetic association between the PPARγ gene and atherosclerotic cerebral infarction. Methods 227 patients with atherosclerotic cerebral infarction were recruited into this study, and 404 healthy people were as controls. SNP rs1875796,a C to T base change located in intron 4 of the gene,was used as a genetic marker. PCR-based restriction fragment length polymorphism analysis was applied to genotype rs 1875796 ( Hha I site). Results The frequcncy of allele C was significantly higher in female patients than controls(χ~2 =9. 113,P =0. 003,OR =2.211,95% CI 1. 321～3.700). And the frequcncy of genotype CC + CT was also significantly higher in female patients than controls(χ~2 = 8.032,P = 0.005,OR =2.404, 95% CI 1.310～4.411). Multiple factor regression analysis showed that the differences was still significant after adjusting the traditional risk factors of atherosclerotic cerebral infarction. The frequency of allele C,and genotype CC + CT showed no significance between male patients and controls. Conclusions The present study suggests that the PPARγ gene is likely to contribute to the etiology of atherosclerotic cerebral infarction in female Chinese.     

PPARγ配体和相关血管病变的防治

炎性反应是动脉粥样的重要发病机制之一,PPARγ配体可能能够对涉及动脉粥样硬化的多种炎性细胞和炎性介质具有调节作用,因此PPAγ配体可能缓解动脉粥样硬化的发生。另外PPARγ配体可能通过对球囊扩张术后血管平滑肌细胞增殖和迁移的抑制机制和对血管形成的调节机制而缓解动脉粥样硬化的发生及缓解动脉粥样硬化介入治疗术后的血管再狭窄问题。     

PPARγ激活剂对大鼠缺血再灌注脑组织的保护作用及对PPARγ表达的影响

目的 明确不同剂量的PPARγ激活剂对缺血再灌注脑组织损伤的保护作用及对PPARγ表达变化的影响.方法 健康雄性SD大鼠分为假手术组、生理盐水干预组、小剂量吡格列酮（PPARγ激活剂）干预组、大剂量吡格列酮干预组.MCAO前3d分别给予吡咯列酮,每日一次灌胃给药.剂量分别是：小剂量组为10mg/kg·d,大剂量组为15mg/kg·d;生理盐水干预组仅给予等量生理盐水;假手术组亦给予等量生理盐水.以缺血后24h作为观察时间点,对各指标进行比较分析.TTC染色测定脑梗死体积,RT-PCR和Western blotting方法分别检测PPARγmRNA和蛋白的表达.结果 PPARγ激活剂可以明显降低脑梗死体积,并且大剂量干预组较小剂量干预组效果显著;两种不同剂量的PPARγ激活剂对动物的血糖、血脂、胰岛素水平及血压变化无影响;PPARγ激活剂可以促进PPARγ mRNA和蛋白表达的增加,并且呈现出随吡格列酮剂量的增加而增高的趋势.结论 PPARγ激活剂可以促进缺血再灌注脑组织PPARγ mRNA和蛋白的表达,并且当干预剂量增加的同时,伴随着PPARγ表达的进一步增加,其所呈现出的对缺血脑组织的保护作用也进一步增强,以上提示将PPARγ作为一靶点,利用其激活剂对其进行干预可以对缺血再灌注脑组织产生保护作用.     

PPARγ的神经保护作用研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator—activated receptors,PPARs）是配体活化的核转录因子,属Ⅱ型核受体超家族成员之一,有α、β、γ3种亚型。PPARγ在1990年由Isseman等首次发现存在于脂肪细胞的分化调控通路中,故又称为脂激活转录因子。该受体被其配体激活后可以和特异的DNA反应元件结合,调控多种基因的转录和表达,参与体内多种生理和病理过程,如血糖调节、脂肪代谢。     

PPARγ激动剂筛选细胞模型的构建及验证姜黄素为PPARγ天然激动剂的研究

目的构建过氧化小体增殖剂激活型受体γ(peroxisome prolifterator-activated receptor,PPARγ)激动剂筛选细胞模型,验证姜黄素是不是PPARγ的天然激动剂,结合可能的PPARγ路径机制分析姜黄素在脑血管病治疗中的应用前景。方法利用电转染技术在U937(自身不表达PPARγ)细胞中共转染PPARγ表达质粒加报告质粒(PPARγ激动剂筛选细胞模型)及单独转染报告质粒;在不同组别的细胞中分别加入吡格列酮(PPARγ已知激动剂)和不同浓度的姜黄素(10μmol/L、20μmol/L和30μmol/L)后测定报告质粒中虫荧光素酶表达活性。结果共转染细胞组加入吡格列酮20μmol/L后荧光强度较对照组荧光强度增加3.8倍,差异显著(P<0.01),单独转染PPARγ报告质粒细胞组,加入吡格列酮未导致荧光增强;共转染细胞组加入不同浓度的姜黄素(10μmol/L、20μmol/L和30μmol/L)后,3种不同浓度的姜黄素较对照组荧光增加的倍数分别为1.52、2.38和2.97,各组别浓度的姜黄素和对照组比较均差异显著(P<0.01);其中低浓度姜黄素组明显低于中高浓度姜黄素组(P<...     

PPARγ激动剂对脑缺血再灌注损伤保护作用的研究进展

缺血性脑血管病是一种严重影响人类健康的常见病.除溶栓治疗外,目前缺血性脑血管病的其他治疗方法已经被证明都不理想.因此,不断探索新的有效防治脑血管病的方法极为重要.目前,研究证明过氧化物酶体增殖受体γ(peroxisome proliferators activated receptor gamma,PPARγ)激动剂对...     

PPARγ基因多态性与2型糖尿病合并脑梗死的相关性研究

目的探讨PPARγ基因多态性与北方汉族人2型糖尿病合并脑梗死的关系。方法本研究共纳入791例受试对象,分成3组:健康对照组(NC)337例、单纯糖尿病组(T2DM)250例和糖尿病伴脑梗死组(T2DM CI)204例。以PPARγ基因rs1875796为遗传标记,应用多聚酶链-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测PPARγ基因rs1875796的基因型。结果女性T2DM CI组PPARγ基因rs1875796的C等位基因频率高于T2DM组、NC组(χ2=6.672,P=0.010,OR=1.991,95%CI 1.176~3.358和χ2=12.384,P<0.0001,OR=2.499,95%CI 1.500~4.162);女性T2DM CI组的CC CT基因型频率高于T2DM组、NC组(χ2=4.656,P=0.031,OR=2.008,95%CI 1.006~3.782和χ2=8.462,P=0.004,OR=2.486,95%CI 1.346~4.593)。经多因素回归分析调整了传统危险因素的影响后,女性T2DM CI组的CC CT基因型与T2DM组、NC组比较,差异仍有显著性(χ2=5.770,P=0.016,OR=2.713,95%CI 1.206~6.126)。结论PPARγ基因可能与女性2型糖尿病患者罹患脑梗死的发生有关。     

PPARγ有望成为治疗缺血性脑血管病新的干预靶点

炎性损伤、细胞凋亡、氧自由基损伤及钙超载均参与了脑缺血后的病理损伤过程,近些年研究表明PPARγ对上述病理过程具有调控作用。本文将对相关研究进行综述,并提出一种新的观点:PPARγ有望成为治疗缺血性脑血管病新的干预靶点。     

美卡素对急性脑缺血再灌注大鼠海马CA1区PPARγ的影响

目的探讨美卡素对急性脑缺血再灌注损伤大鼠的脑保护作用。方法将72只雄性SD大鼠分为4组:A组(正常组)、B组(假手术组)、C组(模型组)、D组(干预组)。大鼠大脑中动脉缺血再灌注(MCAO)模型利用改良Zea Longa线栓法制备,免疫组化染色检测PPARγ表达变化,采用Zea Longa 5分制标准进行大鼠神经行为学评分。结果 A、B组海马CA1区PPARγ均有表达,神经行为学评分0分,差异无统计学意义(P>0.05)。C组PPARγ表达减少,神经行为学评分明显增高,与A、B组相比差异有统计学意义(P<0.05)。D组与C组相比PPARγ表达增多,神经行为学评分降低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论美卡素可以增加急性缺血再灌注大鼠脑内PPARγ的表达,降低神经行为学评分,具有脑保护作用。     

动脉粥样硬化与炎性因子

动脉粥样硬化(AS)是一种全身性、弥漫性的血管壁疾病,主要是动脉管壁内胆固醇酯大量堆积形成粥样硬化斑块,导致血管壁增厚和狭窄。AS容易诱发心、脑血管疾病。越来越多的研究提示AS是一个血管受损后的炎性反应过程,有关血浆炎性标志物的研究在国内外已广泛展开,众多炎性因子已成为心脑血管病的预测因子。本文就与AS相关的炎性标志物的分类及作用机制作一综述。     

PPARγ天然激动剂姜黄素对自发性高血压大鼠颈动脉中膜组织学变化的影响

目的 明确PPARγ天然激动剂姜黄素对自发性高血压大鼠颈动脉中膜组织学变化的影响,分析姜黄素对高血压动脉粥样硬化防治的应用前景.方法 12周龄雄性白发性高血压大鼠20只,随机分为姜黄素干预组(姜黄素200mg/kg·d灌胃给药处理)和模型组(无任何干预的白发性高血压大鼠组),同周龄雄性WKY大鼠10只作为正常血压对照组.大鼠尾动脉无创血压测定方法测定大鼠清醒安静状态下尾动脉的收缩压.喂养至18周龄时终止实验处死动物取颈动脉标本,检测平滑肌肌动蛋白,测定内外弹力膜间血管中膜的厚度.横截面积、平滑肌细胞核面积.结果 平滑肌肌动蛋白在3组大鼠中膜中均大量表达;实验开始至实验结束所测的每个时间点均显示模型组大鼠及姜黄素干预组收缩压较WKY大鼠收缩压显著增高,随着鼠龄的增加,模型组及姜黄索干预组大鼠收缩压呈现逐渐增加的趋势,姜黄素干预组和模型组大鼠组在同-时间点收缩压比较无显著性差异;自发性高血压大鼠模型组及姜黄索干预组中膜厚度、中膜横截面积、平滑肌细胞核面积较WKY大鼠增加显著,姜黄素干预组上述3指标较高血压大鼠组明显下降.结论 姜黄素作为PPARγ的天然激活剂,能够降低高血压大鼠颈动脉中膜的病理重构,提示姜黄素在动脉粥样硬化的防治中具有一定的应用前景.     

PPARγ激动剂对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用

目的观察PPARγ激动剂对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤(I/R)的保护作用,并对其作用机制进行初步探讨。方法复制大鼠大脑中动脉阻塞再灌注模型(MCAO/R),分别采用TTC染色法、神经功能缺损评分法观察PPARγ激动剂对大鼠脑梗死体积和行为学评分的影响,同时观察PPARγ激动剂对脑组织形态学和丙二醛(MDA)水平、超氧化物歧化酶(SOD)活性、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)活化和一氧化氮(NO)含量的影响。结果PPARγ激动剂能够降低I/R大鼠脑梗死体积和行为学评分,减轻受损大鼠皮层脑组织的病理改变,抑制脑组织中MDA的生成、提高SOD的活性、抑制iNOS活性、降低NO含量。结论PPARγ激动剂对大鼠脑缺血再灌注损伤有一定保护作用,其作用机制与增强SOD活性,抑制脑组织中iNOS活性、降低NO和MDA含量及减轻I/R中氧化损伤有关。     

PPARγ的抗抑郁效应研究进展

研究表明,约有30％的糖尿病患者存在不同程度的抑郁症状,且抑郁也增加了糖尿病的致残率和自杀率[1]。多项研究揭示,抑郁症状不仅是2型糖尿病发病的风险因素,而且与糖尿病并发症的过早出现相关[2]。尽管抑郁症与糖尿病潜在的机制尚不明确,但两者之间有许多共同的危险因子,包括肥胖、炎性反应和血管反应等。过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome Proliferator － Activated Receptor,PPAR)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员。其中PPARγ与肥胖、炎性反应等息息相关,成为近年来研究热点。新的研究提示,PPARγ的激活可能参与抑郁症发病及抗抑郁作用机制[3－9]。     

PPAPγ和缺血再灌注脑组织损伤关系的研究

目的明确实验性缺血再灌注脑组织PPAPγmRNA和蛋白的表达变化,结合相关文献分析PPAPγ和缺血再灌注脑组织损伤的关系。方法建立SD大鼠MCAO缺血90min再灌注模型。实验分为对照组、假手术组和缺血再灌注组。缺血再灌注组取缺血后12h、24h和48h3个时间点进行观察。用RT-PCR方法及Western blotting方法分别检测PPARγmRNA和蛋白的表达。结果脑缺血再灌注组PPARγmRNA和蛋白表达较正常对照组和假手术组明显降低。通过对缺血后12h、24h和48h3个时间点的动态变化观察显示,缺血后12h表达最低,并且随缺血后时间的推移,其表达逐渐增加,存在显著性差异。但缺血后48h的表达值仍低于正常对照组和假手术组。结论缺血再灌注脑组织PPARγ表达下调可能通过炎性机制参与了脑缺血病理损伤,提示针对PPARγ作为一靶点进行干预可能对于缺血性脑血管病的治疗是一个新的研究方向。     

氧化应激与脑动脉粥样硬化的防治

卒中是严重威胁人类健康的疾病,给社会和家庭带来了沉重的负担.动脉粥样硬化(AS)是脑血管疾病的病理学基础.氧化应激贯穿于AS发生发展的全过程,氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)具有强烈细胞毒性作用,从多个途径促进AS的发生及发展,造成斑块破裂,导致脑血管事件发生.因此,抗氧化是AS治疗的重要措施之一.……     

PGC-1α与动脉粥样硬化的相关机制研究进展

过氧化物酶增殖激活受体γ转录共激活因子(PGC-1α)被认为是线粒体生物合成的主要调节因子,参与能量代谢,近年来有学者认为PGC-1α具有抗动脉粥样硬化的作用.本文就PGC-1α在动脉粥样硬化病理机制中的作用做一综述.     

局灶性脑缺血再灌注大鼠过氧化物酶体增殖物激活受体γ核移位的改变

目的 观察过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)在脑缺血再灌注损伤中核移位的改变,并初步探讨该改变在脑缺血损伤中的意义.方法 健康雄性SD大鼠制作大脑中动脉阻塞再灌注模型,缺血60 min,再灌注4、8、24 h.采用Western blot法、免疫组织化学和免疫荧光染色法观察PPARγ核移位的改变以及PPARγ激动剂和拮抗剂对PPARγ核移位的影响;同时,2,3,5-氯化三苯四唑(TTC)染色法观察脑梗死体积的改变.结果 (1)Western blot检测显示,脑缺血再灌注4 h即引起PPARγ核蛋白增加,同时胞质蛋白减少,差异具有统计学意义.随再灌注时间的增加,PPARγ核移位呈时间依赖性增强.免疫组织化学和免疫荧光染色均显示,与假手术组48.3%相比,缺血再灌注24 h胞核PPARγ阳性增加到80.3%,差异具有统计学意义(t=8.63,P=0.00).(2)与单纯缺血再灌注组相比,PPARγ激动剂进一步增加PPARγ核蛋白表达,同时减少胞质蛋白表达,差异均具有统计学意义;相反,PPARγ抑制剂GW9662则降低核蛋白水平而增加胞质表达,差异均具有统计学意义.(3)经TTC染色显示,与单纯缺血再灌注组相比,PPARγ激动剂使脑梗死体积减少了48.40%(15.46±4.94与29.96 ±3.39,t=5.93,P=0.00);而PPARγ抑制剂则使脑梗死体积增加了58.95%(47.62±4.93与29.96±3.39,t=7.23,P=0.00).结论 脑缺血再灌注损伤使大鼠PPARγ核移位增加,该改变可能是脑组织的一种自我保护性反应.     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂对小鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用

目的 探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ(pemxisome proliferator-activated receptor gamma,PPARγ)激动剂对小鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用及其机制.方法 制作小鼠大脑中动脉阻塞再灌注(MCAO/R)模型.分别采用3%氯化三苯四唑(TTC)染色法、神经功能缺损评分法观察PPARγ激动剂对小鼠脑梗死体积和行为学的影响;紫外分光光度法检测脑组织髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)活性;逆转录一聚合酶链反应、免疫组织化学、Western blot法观察炎性因子[细胞间黏附因子-1(ICAM-1)、白细胞介素-1β(IL-1β)、环氧合酶-2(COX-2)]mRNA和蛋白表达变化.结果 PPARγ激动剂能够显著降低小鼠脑梗死体积(mm3,29.1±6.6,模型组为57.8±9.7,t=5.980,P<0.01)和行为学评分(1.2±0.4,模型组3.3±0.8,t=5.812,P<0.01);能减轻缺血脑组织MPO活性(U/g,0.049±0.005,模型组0.083±0.008,t=5.904,P<0.01);减少缺血脑组织炎性因子ICAM·1、IL-1β和COX-2 mRNA表达和蛋白表达.结论 PPARγ激动剂对小鼠脑缺血再灌注损伤有一定的保护作用,其作用机制与减轻缺血脑组织的炎症反应有关.