直接作用抗病毒药物治疗慢性HCV感染者的初步临床分析

目的观察直接作用抗病毒药物(direct-acting antiviral agents,DAAs)治疗我国慢性丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染者的疗效和安全性。方法回顾性分析2015年1月至2016年1月于首都医科大学附属北京地坛医院就诊并使用DAAs抗病毒治疗的慢性丙型肝炎和丙型肝炎肝硬化患者的临床特点及治疗方案,观察治疗过程中患者HCV RNA载量、肝功能、生物化学指标及不良反应。结果共纳入64例患者,平均年龄(51.91±11.32)岁,HCV RNA载量为1.63×103~2.72×107 IU/ml。其中慢性丙型肝炎患者41例,丙型肝炎肝硬化患者23例(失代偿期肝硬化11例);初治患者28例,干扰素经治患者36例;HCV RNA基因分型1b型46例,2a型14例,3a型2例,3b型2例。治疗方案为sofosbuvir+daclatasvir+利巴韦林(ribavirin,RBV)17例、sofosbuvir+daclatasvir 10例、sofosbuvir+ledipasvir+RBV 15例、sofosbuvir+ledipasvir 11例、sofosbuvir+RBV 9例、sofosbuvir+聚乙二醇化干扰素(pegylated interferons,Peg IFN)+RBV 2例。除1例失代偿期丙型肝炎肝硬化患者在治疗过程中因消化道出血死亡外,其余63例患者均完成了治疗并已停药随访24周以上,所有患者均获得快速病毒学应答(rapid virological response,RVR)和治疗结束时病毒学应答(end of treatment virological response,ETVR),62例患者获得持续病毒学应答(sustained virologic response,SVR)。抗病毒治疗后ALT、AST和甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)水平显著下降(z=-6.10,P0.001;z=-6.15,P0.001;z=-3.18,P=0.001),白蛋白(albumin,ALB)和胆碱酯酶(cholinesterase,CHE)水平显著升高(t=-2.75,P=0.008;t=-3.20,P=0.002),肾功能无减退。不良反应轻,均可自行缓解,不影响治疗。结论 DAAs治疗我国慢性丙型肝炎及丙型肝炎肝硬化患者疗效肯定,安全性好,对失代偿期丙型肝炎肝硬化患者的远期疗效有待进一步观察。     

直接抗病毒药物未增加慢性HCV感染者肝细胞癌的发生率

2010年研究发现慢性HCV感染者经治疗获得持续病毒学应答意味着治愈,全球范围内IFN联合利巴韦林的总体治愈率为60%左右,中国的真实世界研究结果为71.1%。2013年以后,美国率先上市针对HCV的直接抗病毒药物(DAA),治愈率提高至接近100%。然而,近期有研究发现应用DAA后肝细胞癌的发生率有所升高,DAA是不是元凶目前仍有争议。笔者认为这主要是DAA的适应证覆盖了更多且疾病程度更重的终末期丙型肝炎患者所致,而这部分患者本身就是肝细胞癌的高危人群;亦不能完全排除DAA可导致机体抑癌免疫状态发生改变,未来需要从分子水平进行确证。     

HCV感染者接受直接抗病毒药物治疗期间发生肝细胞癌风险

正目前慢性丙型肝炎的治疗无论在临床试验还是现实世界应用中都取得了很高的成功率。病毒学反弹仅在少数晚期肝硬化的患者中出现,与之相关的预测因素仍不明确。近来有研究发现,采用直接抗病毒药物(DAAs)治疗后获得持续病毒学应答(SVR)的HCV相关肝细胞癌(HCC)患者接受根治性治疗后意外发生早期HCC复发~([1-2])。而来自其他研究者的数据则显示DAAs治疗和HCC复发之间并无相关     

直接抗病毒药物治疗慢性丙型肝炎的临床疗效观察

目的评估直接抗病毒药物(DAA)治疗慢性丙型肝炎的临床效果及安全性。方法入组106例慢性丙型肝炎患者,HCV RNA均为阳性,病毒载量为5.955e×10~4～1.688e×10~8 IU/mL,其中基因1b型与2a型分别是62例、44例,并有11例肝硬化肝功能失代偿患者均为1b型。对于1b型无肝硬化以及2a型的慢性丙型肝炎采用索菲布韦联合达卡他韦治疗,1b型肝硬化患者加用利巴韦林,疗程12周。1b型肝硬化肝功能失代偿患者不能耐受利巴韦林,延长疗程至24周。治疗过程中观察HCV RNA、肝功能、凝血功能、血常规及药物的安全性。结果 58.5%的患者获得超快速病毒学应答(SRVR)(1周),99%的患者在治疗4周时获得完全病毒学应答,疗程结束时病毒应答率为99%;治疗前后对照ALT,AST下降至正常范围(P0.05)、肝硬化组Alb升高(P0.05),但TBil治疗前后的变化不明显,差异无统计学意义(P0.05);随访12和24周时持续病毒学应答高(SVR12、SVR24均为99%),不良反应轻微且出现率不高,例如胃肠不适(2例),头痛(5例),乏力、腹胀(10例)。结论索菲布韦联合达卡他韦治疗慢性丙型肝炎安全性好、不良反应低、疗效肯定。对慢性丙型肝炎的远期疗效有待进一步观察。     

直接抗病毒药物抗HCV治疗进展

聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林是慢性丙型肝炎的标准抗病毒方案,但其疗效有限,且不良反应明显。直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents,DAAs)的出现为慢性丙型肝炎的治疗提供了更多选择。DAAs包括NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5B多聚酶抑制剂及NS5A抑制剂等。目前已有多种药物完成了临床前研究,部分完成了Ⅲ期临床试验。结果显示使用DAAs可明显提高持续病毒学应答获得率。但DAAs的临床使用经验有限,一些问题如对药物的耐受性、联合使用及耐药等仍须进一步研究。     

老年HCV感染者抗病毒治疗研究进展

干扰素联合利巴韦林为目前公认的抗病毒治疗丙型肝炎的首选治疗方案,但在老年慢性丙型肝炎病人,由于在治疗过程中副反应多,故中断治疗或需要减少剂量的比例高,影响了抗病毒治疗的疗效。目前研究认为：老年HCV感染者进行抗病毒治疗非常必要,通过对治疗过程中干扰素和利巴韦林副作用的监测,可提高治疗的依从性,从而获得更高的持久病毒学应答率。     

HCV变异相关直接抗病毒药物耐药

慢性丙型肝炎病毒感染可导致患者进展至肝纤维化、肝硬化和肝癌,对人类健康造成极大威胁。随着直接抗病毒药物的普及,大部分慢性丙型肝炎患者能获得治愈。但HCV变异所带来的直接抗病毒药物耐药阻碍了部分患者的持续病毒学应答,继而对患者的预后产生极大影响。本文针对体内外的DAA耐药HCV突变现象及其对策进行综述。     

直接抗病毒药物治疗慢性丙型肝炎48周临床观察

背景慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)是全球公共卫生问题,随着直接抗病毒药(direct antiviral therapy,DAA)在中国的应用,DAA药物成为目前国内慢性丙型肝炎抗病毒一线方案,但目前真实世界DAA治疗后长期疗效数据尚少.目的观察慢性丙型肝炎患者接受直接抗病毒药物抗病毒治疗后48 wk病毒学应答及临床疗效.方法连续收集2018-04-01/2020-04-30在天津市第三中心医院接受DAA治疗的初治CHC患者,评估治疗基线、治疗结束、治疗后12 wk及48 wk的病毒学应答及肝肾功能、肝硬度、APRI及临床结局.结果共收集291例应用DAA治疗的CHC患者,纳入145例完成抗病毒治疗及随访的CHC患者进入本研究.其中肝硬化患者占28.3%,基因型1b、2a、3a、6a分别占78.0%、17.2%、2.8%、2.0%.DAA治疗结束、治疗后12 wk及48 wk获得持续病毒学应答(sustained virological response,SVR)比例分别为100%、97.9%和97.2%,其中基因型1b、2a、3a、6a的SVR48分别为97.3%、96%、100%、100%.治疗结束后48 wk与基线相比较,丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素及白蛋白的复常率分别为93.2%、91.7%、73.3%及97.7%.治疗结束后48 wk肝硬度(liver stiffness measurement,LSM)及APRI与基线水平相比均明显下降(LSM 12.5 vs 10.2kpa P<0.01;APRI 0.34 vs 0.13 P<0.01),肝硬化组及非肝硬化组患者均有明显下降(P<0.05).48 wk随访期间,其中4例(2.8%)CHC患者进展为肝硬化,8例(5.6%)肝硬化患者进展为肝硬化失代偿,3例(2.1%)肝硬化患者发生新发肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC).结论本研究真实世界中慢性丙型肝炎患者应用DAA治疗后48 wk,总体病毒持续应答率较高,肝功能、肝硬度及APRI值均明显改善.2.1%患者出现新发HCC.     

直接抗病毒药物时代HBV/HCV重叠感染的治疗

亚太地区,尤其是我国,为HBV感染高发地区,自2011年口服直接抗病毒药物(DAA)问世以来,抗HCV的治疗逐渐从IFN为基础的方案转向全口服药物方案。进入DAA抗HCV治疗的时代后,陆续观察到HBV再激活的发生,相比IFN治疗时期,HBV再激活发生得更早、更严重,甚至有HBV再激活相关的死亡病例及肝移植病例的报道。因此,全世界各大肝病学会都高度重视DAA时代HBV再激活的发生,此类药物的说明书也新增了黑框药物用药安全警示,警示患者在接受DAA抗HCV治疗前,必须筛查HBV感染标志物,并在开始DAA抗HCV治疗前、治疗中及治疗后,密切检测HBV再激活的发生,并且在必要时,及时开始启动抗HBV治疗。     

直接抗病毒药物时代特殊人群HCV感染的管理和治疗

慢性丙型肝炎呈全球性流行,不同性别、年龄、种族、民族人群均易感染HCV。分别阐述了儿童丙型肝炎患者、合并肾损伤患者、肝移植患者、合并肝硬化患者、合并HIV感染者、急性丙型肝炎患者等不同特殊人群HCV感染的管理方法和个体化治疗方案。     

直接抗病毒药物治疗HCV相关肝硬化的效果及安全性

肝硬化在临床上十分常见,也是包括慢性HCV感染在内的多种慢性肝病的共同临床结局。在直接抗病毒药物(DAA)出现前,基于PEG-IFN及利巴韦林(RBV)的抗HCV治疗常由于肝硬化的存在而疗效不佳,甚至失代偿期肝硬化本身即是应用PEG-IFN治疗的绝对禁忌证。DAAs已逐渐成为临床治疗HCV感染的一线药物,大量研究显示DAAs用于HCV相关肝硬化患者的治疗具有良好的疗效及耐受度。一方面,DAAs治疗代偿期肝硬化患者的疗效及安全性均要优于PEG-IFN/RBV;另一方面,肝硬化失代偿患者也可耐受DAAs治疗,虽然获得的持续病毒学应答比例可能较普通患者更低,但是DAAs仍能使肝硬化失代偿患者在多方面获益。综述了DAAs用于治疗HCV相关肝硬化患者的最新研究,以求为临床诊治提供参考。     

慢性丙型肝炎直接作用抗病毒药物的临床应用

随着分子生物学的进展,针对HCV生活周期中病毒蛋白靶向特异性治疗的许多小分子化合物的研究得到了迅速发展,提高了抗病毒疗效。这些药物统一命名为直接作用抗病毒药物(directly acting antivirals,DAAs),包括非结构蛋白(nonstructural,NS)3/4A蛋白酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂和NS5A蛋白抑制剂等。2011年以来,以上三类药物中的多种药物已陆续在美国和欧洲上市,在临床试验和实践中取得了比较好的疗效。本文对已上市DAAs的临床应用方案、适用人群及疗效进行简要阐述,并介绍DAAs治疗在特殊人群中的应用进展。     

HCV感染者抗病毒治疗前后免疫状态的变化

HCV感染是全球性的公共问题。目前我国主要的抗HCV治疗方案是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林,但是该方案的持续病毒学应答率并不理想;直接抗病毒药物(DAA)的出现,在治疗丙型肝炎患者中取得了显著的疗效。简述了抗HCV治疗前后机体免疫状态的变化情况,从固有免疫、适应性免疫以及细胞因子和趋化因子三个方面进行了介绍。分析表明,HCV患者机体的免疫调控十分复杂,不同的研究结果不尽相同。但是总体来看,经过抗病毒治疗后,NK细胞表面受体表达以及其功能有恢复的趋势,甚至可以恢复至正常化;IFN的治疗并不能恢复病毒特异性CD8+T淋巴细胞的功能,而DAA治疗前后细胞毒性T淋巴细胞的变化规律尚未阐明;DAA对细胞因子以及趋化因子的长期的影响仍需要进一步研究。     

直接抗病毒药物治疗慢性丙型肝炎的作用机制

近年来随着直接抗病毒药物(DAAs)在全球的研发上市,慢性丙型肝炎的治疗方案不断演化,DAAs在我国也即将上市。DAAs主要作用于HCV的非结构蛋白,抑制HCV RNA的复制。介绍了各类DAAs的作用靶位、作用机制、耐药特性以及在中国的研发现状和临床Ⅲ期试验结果,旨在为慢性丙型肝炎DAAs联合其他抗病毒治疗方案提供临床参考。     

直接抗病毒药物治疗HCV相关肝细胞癌肝移植受者的研究进展

直接抗病毒药物的上市使丙型肝炎的治疗取得了里程碑式进展,但其在HCV相关肝细胞癌(HCC)肝移植中应用的具体时机和有效性尚待进一步探讨。归纳了目前国内外相关的指南、共识及推荐意见,分别总结了不同治疗时机的优势,并针对直接抗病毒药物对移植后HCV相关HCC复发率的影响这一具有争议性的问题,作出了现有相关研究的回顾性分析,认为直接抗病毒药物治疗可以减少HCV相关HCC肝移植受者的肝癌复发风险。治疗时机的选择需综合考虑肝功能、移植等待时间、HCV阳性器官的利用等多方面因素。     

自体树突状细胞联合抗病毒治疗对HBV慢性感染者的临床效应

目的:观察乙肝病毒(HBV)慢性感染者自体树突状细胞(DC)联合抗病毒治疗的临床效应.方法:采用自身前后对照试验,对41例HBV慢性感染者在试验前均应用IFN-α-2b治疗6 mo,无应答者停药6 mo后继续IFN-α-2b治疗6 mo,同时联合自体DC回输治疗,回输两次为一疗程.疗程结束后1mo检测受试者病毒学、血清学、生化学指标,在回输前后起始的检测指标均一致的基础上观察自身前后的变化.结果:体外培养扩增DC至第6天,HBsAg致敏形成特异性DC疫苗.DC回输后ALT和AST水平较回输前明显降低(t=2.976,P<0.01;t =2.049,P<0.05).HBV DNA应答率为53.7%,DNA拷贝数下降≥210g10.DC回输次数与病毒学应答反应没有相关性(r=0.048,P>0.05),HBV携带时间与病毒学应答反应亦没有相关性(r=0.137,P>0.05).结论:自体DC回输联合IFN-α-2b治疗HBV慢性感染者,生化学和病毒学单项应答反应均优于单纯IFN-α-2b治疗.     

HCV感染者直接抗病毒药物治疗前后CD8+T淋巴细胞衰老和功能相关指标的变化

目的观察HCV感染者DAA治疗前后CD8+T淋巴细胞衰老、功能相关指标变化,并探讨其临床意义。方法选取2017年1月-2018年12月于空军军医大学第二附属医院就诊的HCV感染者26例,患者接受索磷布韦联合达卡他韦片治疗。并纳入治愈者22例,健康对照者20例。采用流式细胞仪检测CD8+T淋巴细胞上SIRT1、CD57、PD-1、Tim-3等相关分子表达,并采用RT-PCR方法检测p21、p53表达水平,Luminex液相悬浮芯片检测样本外周血衰老相关分泌表型。计量资料多组间比较采用单因素方差分析,进一步两两比较采用LSD-t检验。结果 SIRT1、PD-1、Tim-3在3组间表达差异均有统计学意义(F值分别为6. 712、4. 202、4. 575,P值均0. 05)。与健康对照组相比,HCV组CD8+T细胞上SIRT1、PD-1、Tim-3表达水平明显上升(P值均0. 05),HCV治愈组Tim-3表达水平明显上升(P 0. 05),HCV治愈组SIRT1、PD-1表达水平无明显变化(P值均 0. 05)。p53、p21在3组间表达差异有统计学意义(F值分别为11. 144、6. 594,P值均0. 05)。与健康对照组相比,HCV治愈组和HCV组p53表达水平明显下降(P值均0. 001),p21表达水平明显下降(P值均0. 05),HCV组和HCV治愈组比较差异均无统计学意义(P值均 0. 05)。IL-6、TNFα在3组间差异均有统计学意义(F值分别为3. 920、6. 337,P值均0. 05),与健康对照组相比,HCV组外周血的IL-6和TNFα表达水平明显升高(P值均0. 05),HCV治愈组IL-6和TNFα表达水平无明显变化(P值均 0. 05),与HCV组相比,HCV治愈组TNFα表达水平明显下降(P=0. 007)。结论 HCV感染者CD8+T淋巴细胞衰老,经DAA治疗后衰老缓解,CD8+T淋巴细胞功能部分恢复。     

慢性丙型肝炎直接抗病毒药物的相互作用

随着直接抗病毒药物(DAA)在治疗丙型肝炎中的成功应用,药物之间相互作用(DDI)的临床管理成为了丙型肝炎治疗领域值得关注的热点之一。大部分DAA通过肝脏和(或)肠道的细胞色素P450酶系或转运蛋白,与合并用药发生DDI。目前,欧洲肝病学会发布了慢性丙型肝炎DAA相互作用的推荐意见,涵盖抗HIV逆转录病毒药物、降脂药/心血管药物、免疫抑制剂和中枢神经系统成瘾药物等。临床医师在制订DAA治疗方案时,应该对DDI的风险进行严密评估和监测,以最大程度降低或避免抗病毒治疗在内的相关治疗失败或不良反应发生。     

直接抗病毒药物研究及其治疗慢性丙型肝炎现状

<正>全世界约有1.8亿人感染HCV,绝大部分呈现慢性化病程,其中高达20%的患者会导致HCV相关并发症的发生,包括肝硬化、终末期肝病和肝细胞肝癌,给患者及家庭带来极大危害,因此针对慢性丙型肝炎的治疗迫在眉睫[1]。丙肝病毒为RNA病毒,共有六个基因型及不同亚型,其中基因型1型呈全球性分布,约占所有HCV感染的70%,基因2型和3型占所有慢性丙肝病例不到30%,它们之间存在着重要