Nrf2在阿特拉津诱导小鼠心脏氧化应激中的作用

目的观察阿特拉津(ATR)处理后小鼠心脏组织中过氧化产物的含量及Nrf2信号通路的活化,探讨ATR导致的心脏组织氧化应激损伤及保护机制。方法以玉米油溶解ATR,将32只雌性BALB/C小鼠随机分为0mg/kg、5mg/kg、25mg/kg和125mg/kg ATR剂量组,灌胃处理28d,于第29d处死小鼠取心脏组织匀浆并提取总蛋白,生化和Western blot方法检测心肌组织中过氧化产物含量、Nrf2信号通路相关蛋白的表达及抗氧化酶活性。结果ATR暴露小鼠心肌组织中NO、MDA含量增高;Nrf2及Keap1表达降低;Ⅱ相解毒酶表达增高;SOD、CAT、GSH-PX含量增加。结论 ATR暴露可诱导小鼠心脏组织活性氧生成增多,Nrf2/ARE通路激活,通过上调Ⅱ相解毒酶及抗氧化酶进行抗氧化防御。     

Nrf2-ARE信号通路在神经系统疾病中的作用

多种因素可诱导机体产生氧化应激反应,包括外源性物质入侵、重金属及电离辐射、感染以及缺血-再灌注损伤等.氧化应激产生活性氧族(reactive oxygen species,ROS)及亲电子物质,其在体内堆积诱导产生氧化应激或亲电子应激,损伤细胞膜,致DNA加合物的形成及诱导突变,从而介导一系列病理变化乃至疾病发生.     

Nrf2及其信号通路在脓毒症相关脏器损伤中的研究进展

脓毒症(sepsis)是重症监护病房(ICU)患者死亡的常见病因,治疗难度大,且预后较差,给全球医疗卫生系统造成巨大经济负担。然而针对脓毒症的治疗仍缺乏有效的防治手段。核转录因子-E2相关因子2(Nrf2)是抗氧化应激体系中的关键转录因子,它通过调节抗氧化反应原(ARE)介导的抗氧化酶和Ⅱ相解毒酶等的表达,在脓毒症治疗中发挥关键作用。本文总结了Nrf2相关信号通路及其在脓毒症器官损伤中的最新研究进展,以期为临床治疗脓毒症提供新的治疗策略。     

Nrf2-ARE信号通路在百草枯中毒中的研究进展

<正>百草枯(PQ)是一种高效无选择性的有机杂环类除草剂,被广泛用于农业生产中。因自服或误服引起的急性PQ中毒,在临床很常见,致死率可达90%以上〔1〕。自1978年开始进行关于PQ中毒的研究以来,虽仍未明确其引发机体中毒的具体机制,但PQ中毒引起急性肺损伤,多器官功能衰竭,慢性肺纤维化的机制研究已取得长足的进步,其中     

Nrf2信号通路在各系统肿瘤中的研究进展

活性氧自由基(ROS)可以损伤细胞DNA和蛋白质,具有致癌作用。Nrf2可以激活人体内多种Ⅱ相解毒酶的表达,其活性主要由Keap1负性调节,当机体受到外界药物、射线等刺激时,Nrf2可激活ARE区域,介导氧化应激反应,起到保护细胞的作用,目前已有部分研究表明某些植物与药物通过Nrf2信号通路发挥抗癌作用。近期,大量的细胞及动物实验表明Nrf2同样具有致癌作用,肿瘤细胞通过Nrf2或Keap1突变与基因杂合性丢失,使Nrf2和Keap1不能正常结合,导致Nrf2在胞内积累,激活下游基因,增加肿瘤细胞内的解毒酶,从而增强细胞对放化疗的抵抗性。同时,研究发现Nrf2在人体的大部分消化系统、呼吸系统、生殖系统及神经系统肿瘤中均呈高表达,并与多种致癌基因如Ki67、K-Ras、B-Raf、Myc、BRCA1等基因表达相关,阻断Nrf2信号通路的抗癌药物研究已表明其能够减少肿瘤复发率并增加肿瘤对放化疗药物的敏感性。Nrf2参与着各个系统众多肿瘤的发生与发展,将成为未来肿瘤靶向治疗的重点目标。     

Nrf2信号通路在肾脏疾病的研究进展

<正>NF-E2相关因子2(Nrf2)是一种能够激活内源性抗氧化应答通路的核心转录因子,在受到活性氧(ROS)或亲电试剂的刺激后,Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Keapl)与Nrf2解耦联,Nrf2磷酸化后转移入核,与巨噬细胞活化因子(Maf)蛋白结合成杂化二聚体后识别并结合抗氧化反应元件(ARE),从而诱导下游保护性Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶的表达,提高细胞抗氧化应激能力,达到细胞保     

Notch信号通路在诱导免疫耐受作用中的研究进展

Notch基因最早于1919年在果蝇体内被发现，其基因功能的部分缺失会在果蝇翅膀的边缘造成缺失（Notch），故此得名。其后的研究发现Notch信号广泛分布于果蝇、线虫和脊椎动物的各种生物体中，他是无脊椎动物和脊椎动物发育过程中一类十分重要的信号受体家族，对于生物体细胞的分化，增殖和凋亡起着重要的作用。而且表达该信号途径的基因在进化上高度保守。     

AMPK信号通路在小鼠急性肾损伤发生中的作用

目的 探讨磷酸腺苷激活蛋白酶(adenosine phosphate activating protease,AMPK)信号通路在小鼠急性肾损伤发生中的作用.方法 SPF级BALB/c雄性小鼠(48只)随机分为两组,对照组与实验组各24只.实验组采用阿德福韦酯40 mg/kg灌胃处理,1次/周,持续2次;对照组用等量等...     

Notch信号通路在脑缺血损伤中的作用机制研究进展

1917 年,Morgan 及其同事在果蝇体内发现了一种基因, 因其功能部分缺失可导致果蝇翅缘出现缺口, 故命名该基因为Notch.随后的研究发现,Notch 在胚胎发育、T 细胞发育、维持造血干细胞自我更新以及神经干细胞的发生及分化过程中起重要作用.近年来,有研究发现Notch 信号通路在脑缺血损伤中同样发挥着重要的作用.本文就Notch 信号通路在脑缺血损伤中的作用机制进展进行综述.     

Nrf2-Keap1信号通路与糖尿病肾病

核因子E2相关因子2(Nrf2)-Kelch like ECH-associatedprotein1(Keap1)信号通路是机体抗氧化应激反应的重要应答机制之一。Nrf2可激活多种与氧化还原和解毒相关的基因来保护细胞,其活性受到锚定蛋白Keap1的调控。Nrf2在健康细胞中能够被Keap1捕获,通过泛素-蛋白酶体途径降解。当机体在氧化应激状态下,Nrf2与Keap1解聚后在细胞核中积累,与下游元件结合,可起到细胞抵抗氧化应激作用。Nrf2-Keap1信号通路是治疗糖尿病肾病中的重要靶点之一,且Nrf2/Keap1系统对糖尿病肾病有保护作用。     

Hedgehog信号通路在肝脏疾病中的研究进展

刺猬（Hh）因子信号通路在胚胎发育,器官形成以及发育过程中具有十分重要的作用。近年来在肝脏疾病的研究中发现,Hh信号通路在受到损伤因素作用后可被激活,该信号通路活化后可以参与包括促进肝祖细胞的增殖,肝内炎症细胞的聚集,肝纤维化以及血管形成等多个过程,上述这些变化都与急慢性肝脏疾病的发生、发展有重要关系。因此,进一步深入研究Hh信号通路在急、慢性肝脏疾病中的作用机制,有望为临床提供治疗肝脏疾病的有力证据。1 Hh概述Hh基因是在1980年首先由Nusslein-Volhard C等在对筛选可能引起果蝇突变的基因时发现[1]。Hh是一种分节极性基因,因突变的果蝇胚胎呈多毛团状,酷似受惊刺猬而得名。     

褪黑素对大鼠急性脊髓损伤后Nrf2-ARE信号通路的影响

目的 观察褪黑素(MT)对大鼠急性脊髓损伤后血红素氧化酶-1（HO-1）、磷酸酰胺腺嘌呤二核苷酸醌氧化还原酶-1（NQO-1）、红细胞衍生的核因子2相关因子2(Nrf2)表达的影响,探讨褪黑素在Nrf2-ARE信号通路中的作用机制。 方法 采用随机数字表法将72只成年SD大鼠分为对照组、损伤组及褪黑素组,每组24只。采用改良Allen′s法将损伤组及褪黑素组大鼠制成T11-T12脊髓损伤模型,并分别在脊髓损伤10min后腹腔注射等量无水乙醇或MT制剂;对照组仅行椎板切除暴露T11-T12节段,不损伤脊髓神经。各组分别于制模后6h、12h、24h时随机选取6只大鼠处死,提取T11-T12节段脊髓标本。采用HE染色法观察脊髓损伤及炎性反应情况;采用免疫荧光法检测HO-1、NQO-1及Nrf2蛋白表达;采用RT-PCR法检测大鼠脊髓组织中HO-1、NQO-1、Nrf2 mRNA表达。 结果 对照组脊髓神经元细胞形态正常,无水肿及坏死,无明显出血点;损伤组脊髓可见出血灶,炎性细胞明显增多,部分神经元水肿、坏死;褪黑素组脊髓出血灶较损伤组明显减小,神经元水肿程度亦相对较轻。在制模后12h、24h时发现褪黑素组脊髓HO-1、NQO-1及Nrf2 mRNA表达水平均显著强于损伤组及对照组（均P<0.05）,损伤组脊髓HO-1、NQO-1及Nrf2 mRNA表达水平亦显著强于对照组（均P<0.05）。免疫荧光结果显示：褪黑素组脊髓切片中HO-1、NQO-1、Nrf2阳性细胞数量最多,损伤组次之,对照组最少,各组间差异均具有统计学意义（均P<0.05）。 结论 褪黑素可促进急性脊髓损伤大鼠脊髓中HO-1、NQO-1及Nrf2表达,其作用机制可能与激活Nrf2-ARE信号通路有关。     

Notch信号通路在长春新碱诱导神经病理性疼痛中的作用

目的:研究Notch信号通路在长春新碱(vincristine, VCR)诱导大鼠神经病理性疼痛中的作用。方法:大鼠鞘内置管并筛选出合格SD大鼠40只,采用随机区组的方法分为4组(n=10):对照组(control)、长春新碱致化疗痛模型组(VCR)、DAPT多次给药+VCR组(DAPT(8)+VCR)、DAPT单次给药+VCR组(DAPT(1)+VCR)。隔日腹腔注射长春新碱(125μg/kg)建立化疗痛模型,Notch信号通路抑制剂DAPT从建模前1 d起鞘内注射(50μg/μl),其它各组注射生理盐水。测痛仪测定大鼠痛阈值;分子生物学技术检测脊髓背角NICD蛋白、Hes1 mRNA表达。结果:与对照组比较,VCR组大鼠痛阈值显著降低(P <0.01),NICD、Hes1 mRNA表达显著升高(P <0.01);与VCR组比较,DAPT多次给药+VCR组、DAPT单次给药+VCR组大鼠痛阈值均升高,NICD、Hes1 mRNA表达显著降低(P <0.05 or P <0.01)。结论:Notch信号通路的活化可能参与了长春新碱诱导的神经病理性疼痛的发生、发展;抑制其活化能有效缓解大鼠痛觉过敏反应。     

ERKl／2信号通路在高糖诱导的HK-2上皮间质转分化中的作用

目的：观察高糖诱导的细胞外信号调节激酶（ERK1/2）信号通路活化在上皮间质转分化中的作用,从而探讨延缓糖尿病肾病肾间质纤维化的发生机制。方法体外培养HK-2细胞,随机分为正常对照组、高糖组、ERK1/2通路抑制剂PD98059＋高糖组和高渗组,处理72 h后收集细胞,应用免疫细胞化学方法检测α-SMA、CK18的表达;应用Western blot法检测磷酸化ERK1/2、总ERK1/2表达水平的变化。结果（1）正常对照组胞质有大量CK18蛋白阳性表达,而α-SMA蛋白表达呈阴性;高糖组胞质中可见大量α-SMA蛋白强阳性染色,而CK18蛋白呈阴性表达;经PD98059处理后,CK18表达较高糖组染色深,而α-SMA表达较高糖组染色浅;高渗组胞质中CK18呈阳性表达,α-SMA表达呈阴性。（2）正常对照组可见少量总ERK1/2表达,p-ERK1/2蛋白仅有微量表达;经高糖刺激48 h后,总ERK1/2表达较正常对照组无明显差异,p-ERK1/2蛋白表达明显增加（P＜0.05）;而使用PD98059处理后,总ERK1/2的变化不大,但p-ERK1/2蛋白的表达却显著降低（P＜0.05）;高渗组与正常对照组无显著差异。结论 ERK1/2信号通路可能参与了高糖诱导的人近端肾小管上皮细胞（HK-2）转分化过程,阻断 ERKl/2可部分抑制人近端肾小管上皮细胞的转分化,进而延缓肾小管间质纤维化的发生和发展。     

线粒体Omi/HtrA2信号通路在颅脑损伤后神经细胞凋亡中的作用

目的探讨大鼠颅脑损伤后线粒体Omi/HtrA2信号通路在大鼠神经细胞凋亡中的作用。 方法90只大鼠按随机数字表法分成假手术组、颅脑损伤组和UCF-101干预组,每组30只,然后每组按照12、24、48 h三个时间点分成三个亚组,每个亚组10只。使用大鼠自由落体颅脑损伤动物模型,UCF-101干预组大鼠在模型形成前0.5 h按1.5 μmol/kg的剂量腹腔注射UCF-101,其余两组大鼠腹腔注射1 mL的等渗NaCl溶液。按照12、24、48 h三个时间点每组分批断头处死10只大鼠,分离海马组织。采用末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记（TUNEL）测定法检测各组大鼠海马组织神经细胞凋亡情况,Western-blotting检测Omi/HtrA2、X染色体连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）、pro-caspase-3、pro-caspase-9和剪切聚腺苷二磷酸-核糖多聚酶（PARP）蛋白表达,四肽荧光底物法检测caspase-3和caspase-9蛋白活性。 结果三组大鼠海马神经细胞凋亡比例,Omi/HtrA2、pro-caspase-3、pro-caspase-9、剪切PARP和XIAP蛋白表达以及caspase-3和caspase-9蛋白活性比较,差异均有统计学意义（F=217.742、107.139、145.748、133.970、103.029、65.112、142.772、96.187,P均< 0.05）。12、24、48 h时颅脑损伤组大鼠凋亡的海马神经细胞比例,Omi/HtrA2、pro-caspase-3、pro-caspase-9和剪切PARP蛋白表达以及caspase-3和caspase-9蛋白活性均较假手术组显著升高（P均< 0.05）;而UCF-101干预组大鼠凋亡的海马神经细胞比例,Omi/HtrA2、pro-caspase-3、pro-caspase-9和剪切PARP蛋白表达以及caspase-3和caspase-9蛋白活性均较颅脑损伤组显著下降（P均< 0.05）。各时间点颅脑损伤组大鼠海马组织XIAP蛋白表达均较假手术组显著下降（P均< 0.05）,而UCF-101干预组大鼠海马组织XIAP蛋白表达均较颅脑损伤组显著升高（P均< 0.05）。 结论Omi/HtrA2介导的线粒体途径可能参与大鼠颅脑损伤后神经细胞凋亡的发生过程,而UCF-101可有效抑制神经细胞凋亡。     

TGF-β及其信号通路在肝脏疾病中的研究进展

转化生长因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)在机体正常发育和动态平衡中起重要作用。TGF-β反应性失调及其下游信号通路参与许多疾病的发生、发展。目前,TGF-β及其信号通路的研究已取得一定进展,但其在肝脏疾病中的具体作用机制尚未明确。本文对TGF-β及其信号通路在肝脏疾病中的研究进展进行综述,以期为肝脏疾病的进一步研究及治疗提供更多的理论依据。