Slit2/Robo1信号通路在神经胶质瘤侵袭与迁移中的作用(英文)

Slit2/Robo1信号通路是一个进化保守的配体受体系统。该信号通路对神经细胞的分布、迁移、轴突导向起着重要作用。Slit2及其跨膜受体Robo1蛋白在胶质瘤中的分布是不同的。Slit2在毛细胞性星形细胞瘤及胶质母细胞瘤中是低表达的,而Robo1在各级别的胶质瘤中均有高表达。恶性胶质瘤细胞的浸润侵袭机制包括多条信号通路的多种基因的改变。虽然Slit2/Robo1信号通路抑制肿瘤的分子机制尚不清楚,但已有研究报道其抑制胶质瘤细胞侵袭的作用是通过抑制Cdc42-GTP的活性来实现的。本文主要就Slit2/Robo1信号通路在胶质瘤中的作用进行详尽探讨。伴随Slit2/Robo1信号通路分子机制研究的不断深入,将会为有效治疗恶性胶质瘤提供新的策略和思路。     

脑肿瘤干细胞的发育相关信号通路

脑胶质瘤干细胞存在于微环境中,微环境中包含有多种的细胞信号调控分子,胶质瘤的生物学行为正是由细胞外微环境作用于细胞内信号所决定的。脑胶质瘤干细胞信号通路的研究已成为脑胶质瘤研究的热点。本文将重点综述脑胶质瘤干细胞中几条重要的与神经干细胞相关的信号通路,为更全面的认识脑胶质瘤细胞信号、以及开拓新的脑胶质瘤治疗方法提供基础证据。     

Hippo信号通路与胶质瘤的研究进展

正胶质瘤是脑部最常见的恶性肿瘤,具有较高的病死率和致残率,迄今为止还没有能显著改善病人预后的治疗方案~([1])。因此,亟待明确胶质瘤发生和发展的分子机制,以寻求更为有效的治疗手段。Hippo信号通路在调节细胞增殖和凋亡、控制器官大小和维持组织内环境稳定等诸多生物学过程中发挥重要作用~([1,2])。人类肿瘤存在Hippo信号通路失调,其改变与肿瘤的发生和发展密切相关~([2]),对胶质瘤具有抑制作用~([3])。本文就Hippo信号通路在胶质瘤中研究进展作一综述。     

NF-kB和STAT3信号途径:治愈脑胶质瘤的潜在靶标

胶质瘤是中枢神经系统最致命的肿瘤。最近高通量筛查技术的进步给胶质瘤信号通路提供了丰富的新信息,胶质瘤信号通路决定着肿瘤的表型。NF-kB和JAK/STAT即是所谓的原癌信号通路中的两条。本文综述了这些原癌信号通路的基本机制,探讨了NF-kB和JAK/STAT信号通路在胶质瘤中的联系,为今后脑胶质瘤的治疗提供有益的资料。     

Wnt信号通路在胶质瘤中的研究进展

Wnt信号通路是胚胎及器官发育的重要信号通路之一,在机体内参与调控多种细胞的增殖、分化、极化、迁移及凋亡等基因表达;Wnt信号通路的失调与肿瘤的发生发展密切相关。近年来的研究发现,胶质瘤的发病机理及耐药性等多涉及Wnt信号通路的异常激活。本文主要探讨Wnt信号通路在胶质瘤领域的最新研究进展,旨在进一步探索该通路治疗胶质瘤的可能。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路靶向治疗胶质细胞瘤研究进展

脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤,虽然近年来在胶质瘤的手术技术、化疗、放疗等治疗手段上都取得了长足的进步,但是治疗效果都不是很满意,患者预后仍不容乐观,特别是胶质母细胞瘤患者中位生存期只有8个月[1].随着分子靶向治疗的地位在治疗肿瘤中越来越重要,对胶质瘤中磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)丝/苏氨酸激酶(serine/threonine kinase,Akt)/和哺动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号传导通路(PI3K/Akt/mTOR传导信号通路)及其抑制剂的研究,越来越成为学者们关注的热点.因此本文就PI3K/Akt/mTOR信号通路靶向治疗胶质瘤的研究进展做一综述.     

NOTCH-1信号通路对人脑胶质瘤干细胞增殖和分化作用的研究

目的研究NOTCH-1信号通路对人脑胶质瘤干细胞增殖和分化的作用及意义。方法应用免疫磁珠法从人脑胶质瘤组织标本和胶质瘤细胞株中提取、分选胶质瘤干细胞,进行体外培养;应用免疫组织化学、免疫荧光双标法方法和RT-qPCR法分别检测其增殖、分化过程中NOTCH-1信号通路中关键基因和蛋白的表达情况。结果人脑胶质瘤组织中存在胶质干细胞。NOTCH-1在CD133、MAP2、GFAP和MBP阳性细胞中均可表达,在CD133阳性细胞中最显著。胶质瘤干细胞增殖过程均能检测到较强的NOTCH-1信号通路关键基因NOTCH-1、CBF-1和HES-1的mRNA表达,在胶质瘤干细胞分化时,表达逐渐减弱。结论NOTCH-1基因在人脑胶质瘤中高表达;NOTCH-1信号通路参与了胶质瘤干细胞增殖、分化过程,为人脑胶质瘤治疗的新靶点提供了依据。     

AG490阻断STAT3信号通路对人胶质瘤细胞增殖和周期的抑制作用

目的 探讨AG490阻断STAT3信号通路对人胶质瘤细胞增殖和细胞周期的影响.方法 用不同浓度的AG490作用于体外培养的人胶质瘤细胞株U87、U251;用免疫荧光细胞化学染色观察肿瘤细胞STAT3和激活态p-STAT3的表达;Western blot验证AG490对STAT3信号通路的阻断情况;Sulforhodamine B染色观察肿瘤细胞增殖的改变;流式细胞技术分析细胞周期的变化. 结果 STAT3蛋白在胶质瘤细胞胞浆中表达,而P-STAT3则在细胞核中表达.AG490作用胶质瘤细胞后可使p-STAT3表达下降,而STAT3表达不受影响.AG490阻断STAT3信号通路后,胶质瘤细胞的增殖受到显著抑制,该抑制作用与剂量及时间存在一定关系.AG490作用后胶质瘤的细胞周期出现阻滞.结论 应用AG490阻断STAT3通路能够导致胶质瘤细胞增殖的抑制和细胞周期的阻滞.针对STAT3信号通路的研究可能为胶质瘤的治疗提供更加有效的方法.     

Notch信号通路在脑胶质瘤中的研究进展

Notch信号通路通过细胞间受体及配体作用介导信号转导,在系统发育及肿瘤发生、发展等生理病理过程中发挥重要作用。Notch信号通路在脑胶质瘤方面也被广泛研究,Notch配体、受体及其下游基因在脑胶质瘤中都有不同程度的增高,且与胶质瘤级别呈一定的相关性。选择性抑制Notch信号通路,胶质瘤细胞生长受抑、凋亡增加,肿瘤动物模型存活时间延长。最近研究还发现Notch的配体之一DLL4(Deltalike-4)可以抑制肿瘤血管内皮细胞增殖,调控肿瘤血管形成,成为潜在的胶质瘤治疗靶点。     

脑胶质瘤分子生物学与分子遗传学研究进展

近年对脑胶质瘤分子生物学与分子遗传学的研究,提供了寻找新的抑癌基因位点的信息。初步认识不同类型胶质瘤存在不同分子发病机制,即或同一病理组织学的胶质瘤根据分子通路不同,也可分为不同亚型,并发现某些评估胶质瘤化疗反应和预后的分子标志。     

基因组学在脑胶质瘤个体化治疗中的应用

根据肿瘤组织基因组和蛋白质组的改变而设计的治疗称为脑胶质瘤个体化治疗。本文分析和归纳了基因组序列分析的脑肿瘤分子资料数据库以及基于药物基因组学、肿瘤信号通路和肿瘤干细胞性的靶向治疗进展。同时简要综述了临床上常见的脑胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤和恶性星形胶质细胞瘤的个体化治疗方针和进展,有助于了解脑胶质瘤的个体化治疗的现状与未来的发展方向。     

人脑胶质瘤干细胞增殖和分化过程中NOTCH-1信号通路的调控

背景：研究发现NOTCH-1信号通路在神经干细胞或神经前体细胞的自我更新、增殖及分化中起重要作用。 目的：探讨NOTCH-1信号通路在人脑胶质瘤干细胞增殖和分化过程中的调控作用。 设计、时间及地点：开放性实验,于2005-01/2007-03在解放军第三军医大学新桥医院完成。 材料：人脑胶质瘤组织、正常成人脑组织由解放军第三军医大学新桥医院神经外科提供。U251胶质瘤细胞株由解放军第三军医大学新桥医院神经外科吕胜青副教授惠赠;CHG-5胶质瘤细胞株由解放军第三军医大学西南医院病理研究所卞修武教授、姚晓红博士惠赠。 方法：取人脑胶质瘤组织、正常成人脑组织、U251及CHG-5胶质瘤细胞株,采用免疫磁珠法分选获得CD133+脑胶质瘤干细胞,加入DMEM/F12无血清培养基进行增殖培养,形成细胞克隆后,加入含体积分数为10%胎牛血清的培养液,2 h后行抗CD133和抗巢蛋白免疫荧光双标染色。 主要观察指标：人脑胶质瘤干细胞的生长和鉴定,采用WST-8法、免疫组化实验、流式细胞仪、免疫荧光双标实验检测NOTCH-1信号通路蛋白的表达。 结果：在无血清培养基中,细胞呈悬浮生长,培养24~48 h可见单个细胞开始分裂生长,形成肿瘤球,将肿瘤球转入含胎牛血清的培养基后,4 h周边细胞伸出突起并逐渐分化,24 h后肿瘤球迁移出的细胞增多,形成单细胞层。肿瘤球能同时表达干细胞标志物CD133和巢蛋白,CD133+脑胶质瘤干细胞核浆比例达2/3~3/4,突起少,胞浆中线粒体等细胞器较少,核糖体丰富,未见胶质丝等分化结构,符合干细胞超微结构特点。NOTCH-1蛋白在人脑胶质瘤组织中的表达明显强于正常成人脑组织（P < 0.01）,在CD133+ U251及CHG-5胶质瘤细胞中有很强的表达,在GFAP+和MAP2+ U251及CHG-5胶质瘤细胞中的表达强弱不等,在MBP+ U251及CHG-5胶质瘤细胞中呈弱表达或不表达。在脑胶质瘤干细胞增殖过程中能检测到较强的NOTCH-1信号通路关键基因NOTCH-1,CBF-1,HES-1 mRNA及NOTCH-1,HES-1蛋白表达;而在细胞分化时NOTCH-1信号通路关键基因NOTCH-1,CBF-1,HES-1 mRNA和HES-1蛋白表达逐渐减弱。 结论：NOTCH-1信号通路的关键蛋白分子NOTCH-1在人脑胶质瘤组织和胶质瘤细胞株中均有表达,而在正常成人脑组织中仅微弱表达。NOTCH-1信号通路关键基因NOTCH-1和HES-1的表达强弱可能参与了胶质瘤干细胞增殖和分化的调控。     

神经胶质瘤Wnt信号通路抑制基因高甲基化改变及其意义

目的研究表明神经胶质瘤中存在Wnt信号通路的异常活化。本研究探讨神经胶质瘤中Wnt信号通路抑制基因启动子区甲基化的改变以及去甲基化药物对其影响。方法对53例恶性胶质瘤组织样本和人胶质瘤细胞系U251、A172检测5个Wnt通路胞外抑制基因:SFRP1、SFRP2、SRFP5、DKK1和WIF1启动子区甲基化状况。去甲基化药物处理胶质瘤细胞后,检测上述5个基因表达水平;采用MTT法和软琼脂细胞集落实验检测胶质瘤细胞生长行为。结果神经胶质瘤组织和细胞系中上述五个基因启动子区存在明显高甲基化修饰。去甲基化药物处理胶质瘤细胞后,RT-PCR分析显示SFRP1、SFRP2、SFRP5和WIF1的表达明显增加,DKK1表达无明显变化;Wnt/β-catenin靶基因CCND1表达明显降低(P0.05);靶基因LRP6表达显著增加(P0.01)。MTT实验和软琼脂细胞集落实验显示去甲基化药物可明显抑制胶质瘤细胞增殖。结论在胶质瘤中Wnt信号通路胞外抑制基因的表达受甲基化调控,去甲基化药物可通过逆转基因的甲基化抑制神经胶质瘤细胞增殖,这为将来去甲基化药物用于恶性胶质瘤治疗提供研究依据。     

PHAP1通过AKT信号通路调控脑胶质瘤细胞增殖作用的研究

目的探讨人类白细胞抗原关联蛋白1(putative HLA-associated protein1,PHAP1)是否通过蛋白激酶B信号通路进而影响胶质瘤细胞的增殖。方法应用Western blotting检测PHAP1在胶质瘤组织中的表达水平。用CCK-8实验检测沉默或者过表达PHAP1对U251和U87细胞增殖能力的影响;用免疫印迹法检测沉默或者过表达PHAP1对AKT/p27/Stathmin信号分子的影响;裸鼠体内验证PHAP1对胶质瘤移植瘤生长的作用。结果 PHAP1在胶质瘤组织呈高表达。CCK-8实验显示,沉默PHAP1后胶质瘤细胞U251和U87的增殖能力下降,而过表达PHAP1后U251和U87细胞的增殖能力增强。Western blotting检测证实沉默PHAP1后,AKT活化显著下降,从而导致下游p27表达水平增高和Stathmin蛋白表达水平降低,过表达PHAP1产生相反的效应。进一步裸鼠体内实验验证,沉默PHAP1抑制胶质瘤移植瘤的生长。结论 PHAP1可以通过调控AKT/p27/Stathmin信号通路,从而促进胶质瘤的增殖。     

免疫检查点分子与人脑胶质瘤

随着分子生物学及肿瘤免疫学的发展,免疫治疗已逐渐发展成为肿瘤继手术、放疗、化疗、靶向治疗的又一新兴治疗手段,通过封闭免疫检查点分子来阻断某些抑制性信号通路,可以激活机体免疫系统、增强T细胞活性、抑制肿瘤细胞免疫逃逸,继而抑制肿瘤生长,改善患者预后。本文就免疫检查点分子在胶质瘤中的最新研究进展做一综述。     

SOX9在神经胶质瘤中的作用研究进展

转录因子SOX9属于SOX家族中SOXE亚类,目前已有大量文献证实其表达与神经胶质瘤有关。神经胶质瘤是最常见的恶性脑肿瘤,而高级别胶质瘤患者的预后极差,因此研究神经胶质瘤发病机制同时寻找新的有效治疗靶点十分重要。SOX9转录因子通过多种信号通路调控下游靶标,影响神经胶质瘤的发生、进展、治疗和预后。SOX9的上调与神经胶质瘤的进展呈正相关,对胶质瘤预后不利,降低SOX9的表达在胶质瘤治疗中可能是有利的。同时多种microRNA通过下调SOX9的表达来间接影响胶质瘤的生长进程。现就SOX9的结构、功能及影响神经胶质瘤细胞表型的信号通路与机制进行综述,并展望未来临床上可能的治疗靶点。     

Wnt5a与神经胶质瘤关系的研究进展

正神经胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤,在恶性脑肿瘤中约占81%~([1]),WHO分级分为Ⅰ~Ⅳ级。传统治疗方式如手术、化疗、放疗等治疗效果难以使人满意。胶质母细胞瘤约占胶质瘤的45%,预后极差,手术后五年生存率不足5%~([1])。胶质瘤的发生发展与Wnt、Notch~([2])、Ras~([3])等多条信号通路的异常表达密切相关,近年来由Wnt5a所调控的Wnt信号通路在神经胶质瘤中的作用引起了广泛关注,为胶质瘤靶向治疗提供了新思路。     

Hedgehog信号通路在神经胶质细胞瘤中的相关研究进展

Hedgehog信号通路目前已证实对多种肿瘤(包括神经胶质细胞瘤)的发生、发展及迁移起重要作用。本文主要就近年来国内外对Hedgehog信号通路的组成及其与胶质瘤的发生、发展相关研究进行综述,并进一步阐述了Hedgehog信号通路抑制物的相关研究进展,以期能为神经胶质细胞瘤提供一些靶向性临床诊疗新思路。     

Hedgehog信号通路相关基因在人脑胶质瘤干细胞和胶质瘤组织中的表达及其意义

目的探讨Hedgehog信号通路相关基因在人脑胶质瘤干细胞及脑肿瘤组织中的表达及其意义。方法用半定量逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）法检测U251和D341恶性脑胶质瘤干细胞中SHH、Ptch、Smo mRNA及23例脑胶质瘤组织中SHH和Smo mRNA的表达。结果 SHH mRNA在U251细胞和胶质瘤组织中的表达分别显著高于其在D341细胞和瘤周组织中表达（P〈0.05）;Ptch mRNA、Smo mRNA在两个细胞系细胞中的表达及Smo mRNA在胶质瘤组织和瘤周组织中的表达无显著性差异（P〉0.05）。结论本结果提示,Hedgehog信号通路的异常启动参与了脑胶质瘤的病理发生、发展过程。