三种免疫抑制剂对HBV质粒感染小鼠HBV复制的影响*

目的 应用小鼠模型评价3种临床常用的免疫抑制剂对乙型肝炎病毒（HBV）复制的影响。方法 利用高压水注射法将HBV质粒pAAV/HBV1.2导入Balb/C小鼠肝内,建立小鼠HBV复制模型;将Balb/C小鼠随机分成4组,每组10只,分别给予生理盐水（Saline）、FK506、DEX和CYP处理。1w后,将供体C57BL/6小鼠皮瓣移植至上述经免疫抑制剂或生理盐水处理的Balb/C小鼠,皮肤移植后继续使用上述免疫抑制剂或生理盐水至观察期结束。采用电化学免疫发光法检测血清HBsAg、HBsAb和HBcAb水平,采用Real-time PCR法检测血清病毒载量。结果 FK506、地塞米松和环磷酰胺处理小鼠移植皮瓣的存活时间分别为（21.50±3.09） d、（21.50±3.09） d和（21.40±1.52） d,分别较生理盐水处理组（8.67±1.86） d明显延长[P=0.037、P=0.000和P=0.000];FK506处理组小鼠HBV复制及其抗体产生与对照组无显著性差异,地塞米松处理组在药物处理期间能维持病毒复制,但停药后病毒DNA和HBsAg迅速下降至检测水平以下,至观察终点仍未检出HBsAb和HBcAb阳性,环磷酰胺能明显延长小鼠HBV复制的持续时间,即使在停药后16 w血清HBV DNA和HBsAg均维持在较高水平,HBcAb和HBsAb持续阴性。结论 环磷酰胺而非FK506处理可在Balb/C小鼠模型中建立HBV持续复制模型。     

肾移植患者他克莫司血药浓度的影响因素

目的:研究除CYP3A5基因背景外,影响他克莫司(FK506)血药浓度的临床因素,为更合理的应用免疫抑制剂提供帮助。方法:观察肾移植术后常规使用FK506 霉酚酸酯 强的松三联免疫抑制治疗的CYP3A5*3/*3型患者共93例,记录术后7天(±2天)、1个月、3个月、6个月和10~12个月时的FK506全血谷浓度,并记录当天(术后1个月至1年的时间点可放宽至隔日)的各项临床观察指标,包括性别、年龄、体重、FK506剂量、激素剂量、血红蛋白、血清总胆红素、谷丙转氨酶、肌酐、白蛋白、总胆固醇、三酰甘油、葡萄糖等。采用单因素回归的方法分析各项临床指标对FK506血药浓度的影响。结果:FK506的血药浓度随术后时间逐渐降低,浓度/剂量比随着术后时间的延长逐渐升高,CYP3A5*3/*3型患者术后7天、1个月、3个月、6个月和10~12个月时浓度/剂量比分别为(103.0±47.1)、(117.0±76.7)、(150.1±86.6)、(138.5±47.3)、(181.0±159.1)(ng.ml)/(mg.kg)。除术后时间外,性别、年龄、血红蛋白、谷丙转氨酶、胆红素、血肌酐水平以及激素用量等因素也在术后不同时间段对FK506的体内吸收、代谢具有一定影响。女性患者的浓度/剂量比在术后7天显著低于男性患者[(108.1±44.6)vs(84.3±37.2)(ng.ml)/(mg.kg),P<0.05],而老年患者高于年轻患者(术后7天、1个月及3个月分别r=0.27,0.26,0.29,P<0.01)。激素用量也显著影响FK506血药浓度,在术后前半年激素用量与浓度/剂量比呈现显著的负相关关系(术后1、3、6个月分别r=-0.31,-0.35,-0.25,P=0.002,0.0005,0.03)。血红蛋白、谷丙转氨酶、胆红素、血肌酐水平等与浓度/剂量比呈现出一定的正相关关系。结论:在肾移植术后,FK506的药代动力学随时间而改变,根据各种临床因素对FK506血药浓度的影响,合理使用药物,有利于移植后成功的免疫抑制治疗。     

他克莫司与环磷酰胺诱导治疗狼疮性肾炎的临床疗效及安全性

目的探讨他克莫司与环磷酰胺诱导治疗狼疮性肾炎的临床疗效及安全性。方法狼疮性肾炎老年患者40例,依据治疗方法分为莫司组和酰胺组,每组20例,两组患者均给予基础治疗,即空腹口服1.5 mg·kg-1·d-1泼尼松。莫司组患者在基础治疗上给予0.1 mg·kg-1·d-1他克莫司空腹口服,酰胺组患者在基础治疗上给予2 mg·kg-1·d-1环磷酰胺间断性空腹口服冲击治疗,采用狼疮疾病活动指数(SLEDAI)评估病情。随访12个月,统计分析所有患者治疗疗效、治疗前后24 h尿蛋白、血清白蛋白水平和治疗前、治疗后6、9、12个月的SLEDAI得分及不良反应发生情况。结果莫司组患者治疗有效率、血清白蛋白水平明显高于酰胺组,前者治疗后24 h尿蛋白明显低于后者(P0.05);莫司组患者治疗后6、9、12个月的SLEDAI得分明显低于酰胺组(P0.05);莫司组患者不良反应发生率明显低于酰胺组(P0.05)。结论他克莫司与环磷酰胺诱导治疗对比,前者可有效改善狼疮性肾炎患者尿蛋白水平,提高临床疗效,缓解狼疮疾病活动度,且具有更良好的安全性,值得临床作进一步推广。     

他克莫司治疗狼疮性肾炎的研究进展

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种常见的、累及多脏器的自身免疫性疾病。肾脏是SLE最易受累的器官之一,通过肾脏病理检查儿乎所有的SLE患者均有肾损害,通常称之为狼疮性肾炎（lupusnephritis,LN）。狼疮性肾炎严重影响狼疮患者的生存率,约20％的LN患者于10年内发展为尿毒症。随着糖皮质激素及细胞毒药物的应用,尤其是各种新犁免疫抑制剂的出现,LN的预后已有较大改善。     

他克莫司与环磷酰胺联合免疫吸附法治疗老年系统性红斑狼疮肾炎的疗效及对炎性和免疫功能指标的影响

目的对比他克莫司与环磷酰胺配合免疫吸附法治疗老年系统性红斑狼疮肾炎(SLEN)的疗效及其对炎性和免疫功能指标的影响。方法老年SLEN患者86例,随机分为他克莫司+免疫吸附治疗组(他克莫司组)和环磷酰胺+免疫吸附治疗组(环磷酰胺组),每组各43例。分别观察两组患者的治疗效果并检测炎症反应因子和免疫功能指标的改变。结果治疗后他克莫司组完全缓解(CR)和部分缓解(PR)患者分别为32例和8例,总体有效率为93.02%,显著高于环磷酰胺组(74.42%,χ~2=5.460,P=0.019);且他克莫司组的不良反应发生率为11.62%%,也显著低于环磷酰胺组(30.23%,χ~2=4.497,P=0.034)。此外,尽管治疗后两组患者的肾功能指标尿蛋白、尿素氮、肌酐和白蛋白、抗核抗体、白细胞介素(IL)-6、IL-8、IL-12、IL-16和肿瘤坏死因子(TNF)-α及免疫功能指标IgA、IgM、IgG、补体C3和C4及T细胞亚群CD3~+、CD4~+、CD8~+和CD4~+/CD8~+均得以改善(P<0.05),但是他克莫司组患者的上述各项指标的改善程度亦明显优于环磷酰胺组(P<0.05)。结论他克莫司联合免疫吸附法对老年狼疮肾炎具有良好的临床疗效,且能够明显改善机体的炎症反应和免疫功能。     

他克莫司对异种周围神经移植再生影响的实验研究

目的 探讨他克莫司(FK506)对大鼠异种神经移植排斥反应的抑制作用和影响.方法 将BABL/c小鼠的坐骨神经移植到SD大鼠的腓深神经,移植后每天喂饲FK506 5 mg/kg,共12 w.于移植术后4、8、12 w分别取异种神经移植后的神经进行组织学光镜、电镜观察和胫前肌湿重测定.结果 实验组术后12 w时光镜观察神经周围纤维组织增生,神经纤维排列较致密,成束状,少许淋巴细胞、浆细胞浸润.电镜观察神经纤维膜结构完好,新生神经纤维及轴突结构正常,线粒体仍有轻度变性,神经纤维间可见浆细胞的出现.大鼠胫前肌湿重测量与对照组相比较,应用FK506使神经移植大鼠胫前肌湿重明显增加(P＜0.05).结论 FK506能显著抑制大鼠异种神经移植的免疫排斥反应和促进神经再生作用.     

他克莫司对IgA肾病模型大鼠肾脏的影响

目的观察他克莫司(普乐可复)对IgA肾病模型大鼠肾脏病理的影响,探讨普乐可复对IgA肾病的治疗作用及机制。方法通过口服牛血清白蛋白(BSA)和尾静脉注射脂多糖(LPS)建立IgA肾病大鼠模型成功后分为模型组、普乐可复组、贝那普利组、贝那普利+普乐可复组,观察各组肾组织病理改变。结果普乐可复可减低IgA肾病模型大鼠肾组织肾小球系膜细胞及基质增生,改善炎症细胞浸润,肾小管萎缩及IgA沉积。结论普乐可复可改善IgA模型大鼠肾组织病理。     

他克莫司和环孢素A的疗效及其安全性比较

自强有效的免疫抑制方案应用以来，近10年肾移植的近期(术后1年内)效果已显著提高，但远期效果未能相应提高。慢性移植肾肾病(chronic allograft nephropathy，CAN)和带肾死亡是远期移植肾失功的主要原因。影响移植肾远期预后的因素包括：急、慢性排斥，移植肾功能及心血管危险因素[高血压、高血脂和移植后糖尿病(post-transplant diabetes mellitus，PTDM)]等等。     

他克莫司治疗难治性狼疮肾炎的疗效和安全性

目的 前瞻性研究环磷酰胺治疗无效的难治性狼疮肾炎患者应用他克莫司(FK506)治疗的临床效果和安全性.方法 收集2009年1月至2010年12月门诊或住院的16～60岁的狼疮肾炎患者.入选患者均符合美国风湿病学会(ACR) 1997年修订的系统性红斑狼疮(SLE)分类标准;尿蛋白定量(24h)≥1.5 g;应用环磷酰胺半年累计剂量超过8 g无效.他克莫司起始剂量2～3 mg/d(体质量≥60 kg,3 mg/d;体质量＜60 kg,2 mg/d),2个月后临床症状无好转,可逐渐调整剂量至4 mg/d,监测血药浓度,观察期为6个月.疗效评价分为完全缓解、部分缓解和无效,达到完全缓解或部分缓解为有效.统计学处理采用单因素方差分析和Pearson相关分析.结果 收集环磷酰胺治疗无效的狼疮肾炎患者14例,其中男性2例,女性12例,平均年龄(30±9)岁,SLE的平均病程(4±3)年;狼疮肾炎的平均病程(2.7±1.9)年.5例患者尿蛋白定量(24 h)1.5～2.9 g,9例患者尿蛋白定量(24 h)≥3.0 g;9例患者有活动性尿沉渣.应用他克莫司的治疗过程中,尿蛋白定量(24h)水平显著下降,从基线(6.2±5.1)g降至6个月(1.1±0.9)g,差异有统计学意义(F=16.21,P＜0.01);血清白蛋白水平呈逐渐上升趋势,从基线(27.9±9.7) g/L升至6个月(37.8±2.2) g/L,差异有统计学意义(F=16.71,P＜0.01).在治疗的第1个月末,8例无效,6例部分缓解;在治疗的第2个月末,3例无效,11例部分缓解;在治疗的第4个月末,2例无效,9例部分缓解,3例完全缓解;在研究6个月时,2例无效,5例完全缓解,7例部分缓解,共12例有效,有效率达86％.他克莫司的起效时间平均(1.7±0.9)个月,其中6例患者1个月内有效,5例患者2个月内有效,1例患者4个月内有效.12例有效患者他克莫司的平均剂量为0.03～0.06 mg/kg,所有他克莫司有效患者的药物浓度均低于3 ng/ml,完全缓解、部分缓解和无效的他克莫司的平均血药浓度分别为(1.6±0.4),(2.0±0.6)和(2.2±1.1)ng/ml,他克莫司的疗效和血药浓度之间无相关性.14例患者仅有1例出现新发高血压,1例出现脱发,观察期间未出现其他不良反应.结论 他克莫司联合糖皮质激素治疗环磷酰胺无效的狼疮肾炎有效,6个月有效率达86％,是一种快速有效的缓解狼疮肾炎的治疗方法,血药浓度3n/ml以下即可有效,其治疗狼疮肾炎的最佳剂量可能为0.03～0.06 mg·kg-1·d-1.     

他克莫司与环磷酰胺治疗儿童激素耐药型肾病综合征的临床疗效比较

目的比较他克莫司(TAC)与环磷酰胺(CTX)治疗儿童激素耐药型肾病综合征的临床疗效。方法选择2012-01～2018-01梅州市人民医院收治的40例激素耐药型肾病综合征为研究对象,按药物使用的不同分为治疗组和对照组各20例,治疗组使用糖皮质激素+TAC治疗,对照组使用糖皮质激素+CTX治疗。比较两组患者尿蛋白、下肢水肿、血白蛋白、胆固醇及药物不良反应(肾毒性、骨髓抑制及胃肠道紊乱等)。结果治疗6个月时,治疗组患者尿蛋白、血白蛋白及下肢水肿指标优于对照组患者,差异有统计学意义(P0.05);两组胆固醇水平比较差异无统计学意义(P0.05);治疗组治疗6个月时的临床疗效优于对照组,总药物不良反应发生率低于对照组(P0.05);治疗组与对照组治疗12个月时各观察指标差异无统计学意义(P0.05)。结论 TAC治疗儿童激素耐药型肾病综合征近期临床疗效略优于CTX,药物不良反应相对较小。     

他克莫司治疗Alport综合征的近期疗效

目的:观察他克莫司(tacrolimus,FK506)治疗Alport综合征(Alport syndrome,AS)的近期疗效.方法:前瞻性观察5例接受FK506治疗的AS患者的近期临床疗效与不良反应.5例患者均经肾活检确诊,男4例,女1例,年龄8～42岁,其中X连锁遗传患者4例,常染色体隐性遗传患者1例.起始FK506治疗剂量为0.15mg/(kg·d),8周后减至0.1 mg/(kg·d),目标血药浓度5～8 ng/dl.随访中每2～4周监测一次FK506的不良反应.4例患者行CYP3A5基因型检测,一例基因型为CYP3A5-* 1/* 1的患者FK506谷浓度始终未达到目标范围.结果:治疗2～4周5例患者蛋白尿明显减少,血清白蛋白升高,但随治疗时间延长,蛋白尿未进一步减少,甚至再次增多.2例延长治疗时间至36周和40周,血清白蛋白维持在33～35g/L,尿蛋白波动于0.5～2.5g/L.2例出现肾毒性和(或)糖代谢异常,FK506减量后不良反应消失,1例未达到目标血药浓度者治疗无效.结论:小样本临床观察显示短期FK506治疗能改善AS患者的蛋白尿及低白蛋白血症,其长期疗效有待进一步观察.     

他克莫司治疗炎症性肠病的最新进展

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的传统用药包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂如硫嘌呤类、环孢素等药物.近十多年来,抗肿瘤坏死因子药物(anti-tumor necrosis factor, anti-TNF)的应用使IBD患者的临床缓解方面取得了显著进展,但其仍然存在无反应、无法耐受和停用后复发等问题.近些年来发现,他克莫司,一种新型强效免疫抑制剂,作为治疗IBD的二线治疗药物被使用.目前,他克莫司的短期诱导缓解作用相对明显,被逐渐应用在传统药物难治或者anti-TNF难治的IBD中.少数研究发现,在适当的监测下,他克莫司可以长期安全地使用.但其长期疗效和长期使用安全性的证据还比较少.本文就他克莫司在IBD中的治疗最新进展及其与anti-TNF的比较作一综述.     

环磷酰胺、他克莫司分别与糖皮质激素联合应用治疗特发性膜性肾病的疗效对比观察

目的 对比观察环磷酰胺、他克莫司分别与糖皮质激素联合应用治疗特发性膜性肾病的疗效及安全性.方法 经肾活检确诊的特发性膜性肾病患者65例,其中采用糖皮质激素联合环磷酰胺(750 mg/m2体表面积)治疗者35例(甲组),采用糖皮质激素联合他克莫司(靶血药浓度4～8 ng/mL)治疗者30例(乙组).对比两组治疗3、6、1...     

他克莫司治疗重症肌无力疗效和安全性的系统评价

目的系统评价他克莫司治疗重症肌无力的疗效和安全性。方法计算机检索CochraneLibrary、Pubmed、EMbase、Clintrialical、万方、中国知网和维普数据库,并手工检索相关杂志,时间为建库至2016年1月。收集他克莫司治疗重症肌无力的原始随机对照研究(RCT),进行质量评价及Meta分析/描述性系统评价。根据Cochrane协作网推荐的风险评估工具进行偏倚风险评估。用RevMan5.3软件进行统计学分析。结果共纳入关于他克莫司治疗重症肌无力的随机对照研究3个,包含病人130例。Meta分析结果显示:1美国重症肌无力协会定量评分(MGFA-QMG)和日常生活能力(ADL)的评价:纳入的3个研究组间存在明显的临床异质性,从而进行描述性系统评价;2口服激素剂量的评价:他克莫司组与对照组比较具有统计学意义[MD=-3.18,95%CI(-4.09,-1.47)];3不良事件的评价:他克莫司组与对照组比较不良事件无统计学意义[OR=1.66,95%CI(0.58,4.77)]。结论他克莫司能有效减少重症肌无力病人的口服激素剂量,并有较好的耐受性。但远期疗效及安全性仍需大样本、多中心随机对照试验进一步验证。     

基因多态性与他克莫司的慢性肾毒性

以他克莫司为代表的神经钙蛋白抑制剂是实体器官移植免疫抑制方案的重要组成部分,被广泛应用于临床.他克莫司治疗窗狭窄,药物浓度个体差异大,因此,肾毒性是其主要的药物不良反应之一.多种基因参与他克莫司的药代动力学和药效动力学过程,但这些基因的多态性是否与他克莫司慢性肾毒性相关至今尚无定论.本文就这方面的研究做一综述.     

他克莫司延缓移植性肾病进展的临床观察

目的:观察他克莫司(FK506)与霉酚酸酯(MMF)联合应用延缓移植性肾病肾功能进展的疗效。方法:选择肾移植术后肾功能异常,并经移植肾活检病理证实为慢性移植性肾病患者46例,将原环孢素A(CsA)切换为FK506,同时联合MMF和激素。FK506起始剂量0·08mg/(kg·d),MMF1.5g/d,监测切换12个月后血清肌酐、肾小球滤过率(GFR)[ml/(min·1·73m2)]、24h尿蛋白定量(g)变化。结果:切换为FK506治疗12个月后,平均血清肌酐由(293±45)μmol/L降至(198±24)μmol/L(P<0·05)。GFR由(39·77±2·35)ml/(min·1·73m2)提高至(49·87±3·17)ml/(min·1·73m2),24h尿蛋白定量由(4·8±0·8)g降至(1·9±0·7)g(P<0·05)。副作用包括高血糖(6例)、震颤(8例)、腹泻(4例)、白细胞减少(2例)、带状疱疹(1例)、骨痛(1例)。结论:FK506可以有效延缓移植肾病进展。     

他克莫司治疗膜性肾病的Meta分析

目的:用Meta分析方法评价他克莫司治疗膜性肾病(MN)的疗效和安全性. 方法:运用Cochrane图书馆、PubMed,Medline database和中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)检索他克莫司治疗MN的随机对照临床试验(randomized controlled clinical trials,RCT),2010年9月25日检索文献截止,对符合标准的文献进行质量评价和Meta分析. 结果:收集国内外5个随机对照研究,纳入188例患者.Meta分析结果显示,他克莫司治疗组与对照组相比,治疗MN的完全缓解(RR=2.16 95%,CI 1.32～3.55)及总缓解(RR=1.59 95%,CI 1.27～2.01)有显著的统计学意义,经对症处理后主要不良反应都能恢复. 结论:目前证据表明,他克莫司治疗MN与传统的治疗方案相比疗效更好.     

肝移植后推迟和减少使用他克莫司有利于保护肾脏

据医学空间网12月14日报道，肝移植后推迟使用他克莫司和降低剂量，并联合应用霉酚酸酯（MMF）和达克株单抗（daclizumab）可有效保护第1年肾功能，患者和移植物均无明显不良反应。     

他克莫司在肝移植后对糖代谢的影响及其控制

他克莫司(tacrolimus)代号Fk-506,是新一代免疫抑制剂,可提高移植器官的存活率,在临床上主要用于肝肾移植的免疫抑制治疗.我院自2002年起对6例肝移植患者进行了以Fk-506为基础的免疫抑制治疗,观察到其对血糖影响较大.