中国汉族家族性肥厚型心肌病人群MYH7基因Arg723Gly突变分析

目的研究中国汉族人群家族性肥厚型心肌病的致病基因突变位点,分析基因型与表型的关系。方法对5个肥厚型心肌病家系的先证者进行β-肌球蛋白重链基因扫描,聚合酶链反应扩增其功能区的外显子片段,双脱氧末段终止法测序。对阳性结果患者进行家系调查,收集临床资料,分析其临床表型。结果在1个家系中发现Arg723Gly杂合突变,而正常对照组同一位置未见异常,此为我国患者中首次发现Arg723Gly突变。结论β-肌球蛋白重链可能是我国家族性肥厚型心肌病的常见致病基因之一。Arg723Gly所致肥厚型心肌病外显率高、临床症状出现较早、进展较快、易发生心力衰竭、预后较差,心脏室、房扩大也较常见,是一种恶性突变。     

中国汉族家族性肥厚型心肌病中首次发现MYH7基因Ile736Thr突变

目的 研究中国汉族人家族性肥厚型心肌病的致病基因突变位点,分析基因型与临床表型的相互关系。方法 对3个患家族性肥厚型心肌病家系的先证者进行β肌球蛋白重链基因(MYH7)扫描,聚合酶链式反应扩增其功能区外显子片断,双脱氧末端终止法测序。对阳性结果者进行家系中其他成员的筛查,全部进行β肌球蛋白重链基因目的片段的筛查,并分析家系中患者的临床表型特点。结果 在1个家系中发现Ile736Thr杂合突变,而正常对照组同一位置未见异常,Ile736Thr为我国患者中首次发现。结论 β肌球蛋白重链基因可能为我国家族性肥厚型心肌病的主要致病基因之一。Ile736Thr所致肥厚型心肌病其临床症状出现较晚,但进展快,易发生心力衰竭,预后较差。     

汉族家族性肥厚型心肌病人群MYH7基因Val606Met突变分析

目的研究中国汉族人群家族性肥厚型心肌病的致病基因突变位点,对基因型与临床表型之间的关系进行分析。方法对8个肥厚型心肌病家系的先证者进行β-肌球蛋白重链基因扫描,聚合酶链反应扩增其功能区的外显子片段,双脱氧末段终止法测序。对阳性结果患者进行家系调查,收集临床资料,分析其临床表型特点。结果在1个家系中发现Val606Met杂合突变,而正常对照组同一位置未见异常。结论β-肌球蛋白重链基因可能是我国家族性肥厚型心肌病的常见致病基因之一。Val606Met错义突变位于肌球蛋白重链的肌动蛋白结合位点,该部位系肌球蛋白的重要功能区,其临床表型的异质性,提示多因素参与了肥厚型心肌病的发生和发展。     

肌球蛋白重链Val606Met突变基因型与家族性肥厚型心肌病

目的 研究中国人家族性肥厚型心肌病(HCM)的致病基因突变位点,分析基因型与临床表型的相互关系.方法 对3个家族性HCM的先证者进行β-肌球蛋白重链基因(β-MHC)扫描,聚合酶链反应扩增其功能区外显子片段,双脱氧末端终止法测序.对阳性测序结果者进行家系中其他成员筛查,并分析患者临床表型特点.结果 在其中1个家系发现Val606Met杂合突变,而正常对照组同一位置未见异常,属于在我国HCM家系中首次发现.结论 MYH7基因16号外显子Val606Met错义突变为我国家族性HCM的致病基因之一,其临床表型的异质性提示多因素参与了HCM的发生及外显.     

心肌球蛋白重链基因Arg719Gln突变与家族性肥厚型心肌病

目的：调查中国人家族性肥厚型心肌病β－肌球蛋白重链（β－MHC）基因突变情况,评估中国人肥厚型心肌病临床特点与基因突变的关系。方法：对5个独立的肥厚型心肌病家系进行β－MHC基因突变扫描,通过聚合酶链反应扩增β－MHC基因3－27及40号外显子,通过单链构像多态性及测序检测突变,采用限制性片断长度多态性分析检测其他家系成员。结果：发现一家系先证第19号外显子聚合酶链反应产物单链构象多态性异常,测序分析表明该患β－MHC基因第719密码子位置发生G→A转换,使精氨酸（Arg)变为谷氨酰胺（Gln)。该患临床表现胸痛,心悸及反复发作晕厥,超声示室间隔轻度不对称肥厚和左房扩大,母亲及姐姐皆有相似临床症状且都已于38岁猝死。此外,在其他4个家系中还发现了位于β－ＭＨＣ基因上的ＡＣＴ６３ＡＣＣ,ＴＴＴ２４４ＴＴＣ多态位点,但与疾病无明显相关。结论：β－ＭＨＣ基因Ａrg719Gln错义突变位于肌球蛋白重链的头杆结合部,该部位系肌球蛋白的重要功能区。该突变表型症状重,发病早,预后差,并与心房扩大和心房纤颤相关,提示该突变是致肥厚型心肌病的恶性突变,另一方面,研究表明同一突变可有不同的临床表现和预后,结合其他４个家系均未发现错义突变的结果,支持肥厚型心肌病的异质性遗传特点。     

肌球蛋白重链基因Arg663Cys和Arg663His突变基因型与家族性肥厚型心肌病表型关系研究

目的：研究中国人家族性肥厚型心肌病相关致病基因，揭示致病基因型与临床表型的关系。方法；在60例门诊肥厚型心肌病患者及60例正常对照中进行β－肌球蛋白重链（β－MHC）基因突变扫描，聚合酶链反应扩增其功能区外显子基因片断，测序检测突变，对阳性结果者进行家系调查，限制性片断长度多态性分析其他家系成员。结果：在一患者及其家系中发现位于β－MHC基因第18号外显子的663密码子位置发生C→T转换，使精氨酸变为半胱氨酸，该突变以前未见报道，在另两个患者及其家系中同样在663密码子位置发生C→A转换，使精氨酸变为组氨酸，3个家系基因型类似但临床表型不同。前者表现为进行性心力衰竭，心房颤动，外显率100％，而后者临床表现则相对轻微，呈不完全外显，另外57例患者和60例正常对照未发现异常。结论：β－MHC同一位置基因突变表现为不同的临床表型，提示即使是在同一种族（中国人群）中肥厚型心肌病亦存在异质性遗传特点。     

心肌球蛋白重链基因Arg719G1n突变与家族性肥厚型心肌病

目的调查中国人家族性肥厚型心肌病β肌球蛋白重链(β-MHC)基因突变情况,评估中国人肥厚型心肌病临床特点与基因突变的关系.方法对5个独立的肥厚型心肌病家系进行βMI-IC基因突变扫描,通过聚合酶链反应扩增β-MHC基因3～27及40号外显子,通过单链构像多态性及测序检测突变,采用限制性片断长度多态性分析检测其他家系成员.结果发现一家系先证者第19号外显子聚合酶链反应产物单链构象多态性异常,测序分析表明该患者β-MHC基因第719密码子位置发生G→A转换,使精氨酸(Arg)变为谷氨酰胺(Gln).该患者临床表现胸痛、心悸及反复发作晕厥,超声示室间隔轻度不对称肥厚和左房扩大,母亲及姐姐皆有相似临床症状且都已于38岁猝死.此外,在其他4个家系中还发现了位于β-MHC基因上的ACT63ACC、TTT244TIC多态位点,但与疾病无明显相关.结论β-MHC基因Arg719Gln错义突变位于肌球蛋白重链的头杆结合部,该部位系肌球蛋白的重要功能区.该突变表型症状重,发病早,预后差,并与心房扩大和心房纤颤相关,提示该突变是致肥厚型心肌病的恶性突变.另一方面,研究表明同一突变可有不同的临床表现和预后,结合其他4个家系均未发现错义突变的结果,支持肥厚型心肌病的异质性遗传特点.     

“良性”MYH7基因Val606Met突变导致恶性肥厚型心肌病

目的研究汉族人群家族性肥厚型心肌病的致病基因突变位点,分析基因型与临床表型的关系。方法采集1个家族性肥厚型心肌病(HCM)家系成员的血液样本,并收集临床表型资料;对该家系先证者的28个HCM相关致病基因利用高通量测序进行靶向重测序;利用Sanger测序在家系成员中检测发现的致病突变位点;分析致病突变携带者的临床表型特点。结果高通量测序和Sanger测序发现并证实先证者携带β肌球蛋白重链基因(MYH7)Val606Met杂合错义突变,该突变在307名正常对照未检出;其他27个HCM相关致病基因中,未检出致病突变。家系遗传筛查发现3例HCM患者均携带MYH7基因Val606Met错义突变,该突变与HCM共分离。该家系3例HCM患者伴有心悸、胸痛、黑矇、晕厥等症状,先证者已经出现严重的心力衰竭,接受心脏移植后上述症状消失,生活质量明显改善。该家系另有2名成员在调查前发生心源性猝死。结论虽然有报道MYH7基因Val606Met错义突变为良性突变,但在本研究家系中,易导致早发心衰和猝死。因突变引起的终末期心衰接受心脏移植可能为最佳的治疗手段。     

β-肌球蛋白重链基因Ala26Val突变中国人肥厚型心肌病热点突变

目的 研究中国人肥厚型心肌病致病基因，分析基因型与临床表型的关系。方法 在86例肥厚型心肌病患及120例正常对照中进行β-肌球蛋白重链（β-MHC）基因扫描，聚合酶链反应（PCR）扩增其功能区的外显子片段，双脱氧末段终止法测序，对阳性结果进行家系调查，收集临床资料，分析其临床表型。结果 在3个家系及1例散发患中发现β-MHC基因第3号外显子的Ala26Val错义突变，正常对照组同一位置未见异常，3个家系临床表型不同。结论 β-MHC基因Ala26Val突变是中国人肥厚型心肌病的热点突变，其临床表型的异质性，提示多因素参与了肥厚型心肌病的发生和发展。     

用变性高效液相色谱检测和脱氧核糖核酸测序方法对三个肥厚型心肌病家系β肌球蛋白重链基因突变的分析结果

目的:研究家族性肥厚型心肌病(HCM)的主要致病基因β肌球蛋白重链(MYH7)基因突变情况.方法:用变性高效液相色谱(DHPLC)检测和脱氧核糖核酸(DNA)测序方法对三个肥厚型心肌病家系成员的MYH7基因8、14外显子及附近上下游序列进行检测分析;另选正常对照者50例.结果:三个家系其中一个家系发现MYH7基因14外显子中存在Thr441Met突变,外显子8也存在一个点突变.另外两个家系均存在外显子8的C到T的突变,但表型不一.其中一个家系还存在内含子13和19的多态位点.此外,三个家系MYH7基因第3外显子均发现同义突变.结论:MYH7基因在肥厚型心肌病家系中具有较高的突变率.运用变性高效液相色谱技术,能够快速有效的进行基因突变筛查.     

十个汉族家族性肥厚型心肌病MYH7、MYBPC3和TNNT2基因筛查结果及相应的临床特征

目的研究10个汉族家族性肥厚型心肌病的致病基因及突变特点,分析基因型与临床表型的相互关系。方法对10个无血缘关系的汉族家族性肥厚型心肌病的家系的MYH7基因、MYBPC3基因和TNNT2基因进行扫描,聚合酶链式反应扩增其外显子及剪接部位基因组DNA片段,直接测序分析,并分析各突变患者相应临床表型特点。结果10个汉族家族性肥厚型心肌病的家系中5个家系发现上述基因突变,3个家系MYH7基因发生错义突变,分别为Arg663His、Glu924Lys和Ile736Thr,Glu924Lya在中国患者中首次发现。这3个家系中3例患者猝死;2个家系MYBPC3基因发生错义突变、剪接突变和移码突变,1个家系先证者为复合突变即18外显子错义突变ArgS02Trp及27外显子剪接突变即IVS27＋12C〉T,先证者之母携带错义突变,先证者之父携带剪接突变;在另一家系首次发现Gly347fa移码突变,该家系中1例猝死。10个家系中未发现TNNT2基因的功能区突变,但在内含子3中发现一个STR多态性即CTTCT5个碱基的插入／缺失,7个家系先证者发现D基因型。结论MYH7基因为中国汉族家族性肥厚型心肌病最常见致病基因,临床表现较重,猝死率较高。MYBPC3突变也较常见,症状较轻,发病较晚,但复合突变发病早、症状重。同一突变的临床表型存在异质性提示多因素参与了肥厚型心肌病的发生与发展。     

心脏型肌球蛋白结合蛋白C基因13261 G＞A突变导致肥厚型心肌病的临床表型分析

目的研究中国人肥厚型心肌病致病基因,分析基因型与临床表型的关系。方法在一肥厚型心肌病家系中进行心脏型肌球蛋白结合蛋白C基因（MYBPC3）和β-肌球蛋白重链基因（MYH7）突变筛查,利用聚合酶链反应（PCR）扩增其功能区的外显子片段,双脱氧末段终止法测序。家系调查资料包括临床表现、体格检查、心脏超声和心电图。结果在该家系27例有血缘关系的研究对象中9例携带MYBPC3 13261 G〉A（G758D）突变,正常对照组同一位置未见异常。该突变位点是MYBPC3基因第23号外显子的甘氨酸突变为天冬氨酸,其中2例携带者发病,一例表现为心室扩大,左室射血分数减低等扩张型心肌病样表现,伴室间隔不对称肥厚,厚度为14mm,另外一例患者为典型的肥厚型心肌病表现。MYH7基因未发现突变。结论MYBPC3基因13261 G〉A突变是该肥厚型心肌病家系的致病突变,其外显率为22％,其中一例患者表现为肥厚型心肌病的扩张相,MYBPC3基因G758D突变可能是肥厚型心肌病进展为扩张型心肌病样改变的原因之一。对临床表现为扩张型心肌病的患者进行家族史调查及基因检查十分必要。     

β肌球蛋白重链基因Asn391Thr突变导致家族性肥厚型心肌病的基因型与临床表型分析

目的研究家族性肥厚型心肌病（HCM）致病基因突变位点,分析基因型与临床表型的联系。方法利用靶向捕获加二代测序,对1个HCM家系的先证者进行26个致病基因的筛查。二代测序发现的突变,利用双脱氧末端终止法测序进行验证,并对家族中其他成员进行该突变位点的筛查,并分析其临床表型特点。结果遗传筛查发现先证者携带β肌球蛋白重链基因（MYH7）．c．1172A〉C（Asn391Thr）突变,该突变位于MYH7基因第12号外显子,导致β肌球蛋白重链的第391位氨基酸残基由天冬酰胺变为苏氨酸。该家系中接受调查的22例对象中8例携带MYH7基因Asn391Thr突变,其中6例患者均携带该突变,突变与疾病呈共分离,且在307名对照者中没有检出。携带者中有3例出现呼吸困难、心悸、胸痛、黑噱等心功能不全表现,所有患者发病年龄均小于40岁,其中Ⅱ9小于8岁（见图1）。家系中有4人早逝（〈50岁）,其中3人确诊为HCM。结论MYH7基因Asn391Thr错义突变为HCM的一个恶性致病突变,携带该突变的患者应进行较积极的治疗和猝死预防。     

肥厚型心肌病的致病基因研究进展

肥厚型心肌病（HCM）是一种原发于心肌的遗传性心脏疾病.1990年确认了家族性肥厚型心肌病（FHCM）的第1个致病基因β-肌球蛋白重链基因（MYH7）.约有50%的HCM患者为家族遗传性,携带HCM相关致病基因[1];Andersen等[2]报道约1/4的散发HCM患者有基因突变.目前,至少已发现20种基因的400余种突变与HCM的发病密切相关.现就HCM致病基因的研究进展作一综述.     

MYBPC3基因G12101A和MYH7基因G15391A突变与肥厚型心肌病临床表型

目的 研究中国人家族性肥厚型心肌病(HCM)的致病基因突变位点,分析基因型与临床表型的相互关系.方法 在2个中国汉族HCM家系中进行心脏肌钙蛋白T基因(TNNT2)、心脏肌球蛋白结合蛋白C基因(MYBPC3)和心脏β-肌球蛋白重链基因(MYH7)的突变筛查,聚合酶链式反应(PCR)扩增基因功能区外显子片段并对PCR产物进行测序分析.结果 在ZZJ家系接受调查的8名成员中有4名成员携带MYBPC3基因G12101A杂合突变,该突变位点位于MYBPC3基因的21号外显子并使668位的精氨酸(R)转换为组氨酸(H),携带该突变的家族成员发病年龄较晚且均无梗阻及晕厥史.在FHL家系接受调查的6名成员中有3名成员携带MYH7基因G15391A杂合突变,该突变位点位于MYH7基因的23号外显子并使930位的谷氨酸(E)转换为赖氨酸(K),该突变导致的临床表型呈现发病年龄早、梗阻率高以及外显率高的特点.两家系成员TNNT2基因未发现突变,且正常对照组相同位置未发现异常.结论 MYBPC3基凶和MYH7基因是我国家族性HCM的致病基因,MYBPC3基因G12101A突变所致HCM临床症状相对较轻,而MYH7基因G15391A突变所致HCM临床症状出现早、进展较快且预后较差,是一种恶性突变.     

肥厚型和扩张型心肌病的分子遗传学研究进展

正肥厚型心肌病(HCM)和扩张型心肌病(DCM)是原发性心肌病中最常见的两种临床表型,是导致年轻患者进行性心力衰竭和心源性猝死(SCD)的重要原因。一半以上家族性HCM和20%～35%家族性DCM呈常染色体显性遗传~([1])。已发现29个基因,至少1 500个突变位点与HCM发病密切相关,其中大部分突变来源于β-肌球蛋白重链(MYH7)、心肌肌球蛋白结合蛋白C(MYBP)C3、肌球蛋白轻链(MYL)2、MYL3、心肌肌钙蛋白(TNN)T2、TNNI3、α-心肌肌动蛋     

心脏β-肌球蛋白重链1382位氨基酸不同突变导致肥厚型心肌病表型研究

目的观察肥厚型心肌病(HCM)致病基因突变导致同一位点氨基酸不同改变的临床表型变化特点,为遗传型-表型关系研究积累数据。方法在529例HCM患者以及307名健康对照者中进行β-肌球蛋白重链基因(MYH7)目标区域靶向捕获再测序筛查,发现的基因变异性Sanger法测序验证。。结果在1例HCM患者中首次发现MYH7基因29号外显子第4145位碱基由G转换为A,结果导致1382位的精氨酸(Arg,R)转变为谷氨酰胺(Gln, Q),另1例HCM患者,29号外显子第4144位碱基由C转换为T,结果导致1382位的精氨酸(Arg,R)转变为色氨酸(Trp, W),正常对照组相同位置1382位表达为精氨酸(Arg,R)。MYH71382位氨基酸发生改变的两例HCM患者临床表型均为肥厚型梗阻性心肌病,并且均在住院期间接受了经皮室间隔心肌消融术治疗,长期随访预后良好。结论首次在中国人HCM患者中发现MYH7基因Arg1382Gln突变,该位点氨基酸发生不同改变后具有相似的临床表型,表现为肥厚型梗阻性心肌病、经室间隔心肌消融术治疗效果好。提示一旦发现该位点基因突变就有可能实现临床表型预测。     

肥厚型心肌病家系携带ACTN2、MYBPC3和TNNI3基因突变分析

目的:对收集的1例肥厚型心肌病家系的致病基因进行突变位点分析,阐明基因型与临床表型的关系。方法:利用目标外显子捕获技术和二代测序技术对先证者的与肥厚型心肌病有关的基因进行基因突变筛查,并使用Sanger测序法验证可疑突变位点,同时筛查患者家系成员4例和健康人100例,确定该家系患者的致病突变,并利用SIFT、Polyphen2和MutationTaster这3种软件进行突变基因功能检测。结果:该家系除先证者外,4例有血缘关系的研究对象中3例携带ACTN2基因c.1162TA错义突变(p.Trp388Arg),2例携带MYBPC3基因c.472GA错义突变(p.Val158Met),2例携带TNNI3基因c.235CT错义突变(p.Arg79Cys)。该家系的先证者同时携带上述3种突变基因。3种预测软件预测这3种突变均为有害突变。结论:在该患者家系中发现的基因突变位点可能是肥厚型心肌病的致病突变,携带多种突变的家系成员更易发生肥厚型心肌病,但其确切发病机制仍需进一步研究。     

家族性肥厚型心肌病患者MYBPC3基因突变筛查

目的:研究中国汉族人群家族性肥厚型心肌病(FHCM)患者的致病基因突变位点,分析其基因型与表型关系。方法:对6个家系先证者行肌球连接蛋白-C基因(MYBPC3)筛查,聚合酶链反应扩增其MYBPC3基因13、15-16、26、及27号功能区外显子片断,双脱氧末端终止法测序。对阳性结果者家系中其他成员及健康对照组同一位置筛查,分析患者基因型及临床表型特点。结果:在2个家系中,同时发现MYBPC3基因Val896Met杂合突变,而健康对照组同一位置未见异常,2家系中共6人携带此突变,其中发病5例;该突变可能为我国汉人FHCM家系中首次发现。结论:MYBPC3是我国汉族FHCM患者的常见致病基因;MYBPC3基因Val896Met突变所致肥厚型心肌病外显率高、临床症状出现较晚、进展缓慢、出现明显年龄依赖性特点,为一种良性突变。     

一个家族性肥厚型心肌病家系基因突变位点分析

目的:研究一个家族性肥厚型心肌病家系的基因突变,并初步分析临床表型与其基因突变的关系。方法:家系调查收集临床资料,采集家系成员外周血,提取基因组DNA,进行高通量测序确定突变基因位点,并结合生物信息学技术分析。结果:此家系3代7人中,确诊为肥厚型心肌病的患者有4例,只有两例临床症状明显且发病较晚,另外两例均无明显临床症状。系谱中每一代均有患者,男女均可患病。家系中明确两例患者MYBPC3基因上第16外显子存在c.1504位置上胞嘧啶到胸腺嘧啶的杂合改变。经生物信息学分析,此位点突变可能有害。结论:肥厚型心肌病为常染色体显性遗传病,同一家族患者之间其临床表型存在明显的异质性,MYBPC3基因上c.1504C>Tp.(Arg502Trp)的突变可能是该家系的致病原因。