取代喜树碱20S-羟基酯衍生物的合成和抗肿瘤活性

为了改善取代喜树碱的溶解性、抗肿瘤活性和毒副作用,设计合成了十二个新的取代喜树碱20-位羟基酯衍生物。初步的体外抗肿瘤实验结果表明,取代喜树碱的酯衍生物与其母体化合物具有相近的细胞毒,这个结果可能和该类酯在溶液中自活化作用有关。而体内抑制肿瘤试验显示这些新酯衍生物的体内抗肿瘤活性弱于拓扑替康。     

六环喜树碱衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

目的研究在喜树碱类化合物A环9,10位上增加一个六元环后，所得衍生物的生物活性的变化情况。方法分别以10-羟基喜树碱和7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)为原料,通过三或四步反应得到一系列相应的A环上修饰的喜树碱衍生物,用MTT法评价了它们的细胞毒活性，用小鼠肝癌H₂₂评价它们体内的肿瘤抑制率。结果5个六环喜树碱衍生物为目标化合物，10个衍生物为新化合物。结论喜树碱A环的9,10位增加一个“1,4-氧嗪-2-酮”六元环后，其抗肿瘤活性要比喜树碱或10-羟基喜树碱的活性降低。     

7-芳杂环高喜树碱的合成与抗肿瘤活性研究

目的设计并全合成7-芳杂环高喜树碱衍生物并测试抗肿瘤活性。方法首先合成关键中间体5-乙基-5-羟基．4，5，8，9-四氢氧杂环庚三烯并[3，4-f]中氮茚-3，7，11（1H）-三酮，经Frilander反应得到7-氯甲基-10-甲基高喜树碱，然后与芳杂环生成目标产物。结果与结论合成了3个新化合物，化合物的结构经^1H-NMR、FAB-MS谱确证，体外抗肿瘤活性测试结果显示化合物7和8c对肿瘤细胞A549、LOVO和MCF-7具有良好的抗肿瘤活性。优于拓扑替康。     

喜树碱-甾体新缀合物的设计合成及抗肿瘤活性

目的:设计合成喜树碱-甾体新缀合物,考察其抗肿瘤活性。方法:以喜树碱或者7-羟甲基喜树碱和一系列甾体酸为原料,采用EDCI-DMAP偶合法,合成喜树碱-甾体新缀合物;以喜树碱为阳性对照,采用MTT法进行初步的体外抗HepG2细胞活性筛选。结果:喜树碱-甾体新缀合物的结构通过1H-NMR,质谱和元素分析确认;化合物2a,3d对HepG2细胞的抑制活性明显高于喜树碱。结论:合成的喜树碱-甾体缀合物2a,3d有较好活性,值得进一步研究。     

喜树碱及其衍生物的合成

喜树碱早在1966年就已经被分离出来,由于水溶性差而阻碍了对它的使用,到了80年代,研究者们发现了喜树碱的抗肿瘤机理并再度对它产生了兴趣。在喜树碱的母核上引入一些新的官能团是这一领域中最卓有成效的研究之一,许多活性高的喜树碱衍生物相继问世。本文总结了喜树碱及其衍生物的半合成及全合成方法。     

天然抗肿瘤药喜树碱衍生物的研究进展

1　喜树碱的发展历史喜树碱 (camptothecin ,CPT)是美国化学家WallME和WaniMC[1] 在 196 6年首先从中国珙桐科植物喜树 (Camptothecaacuminata)中提取出来的一种生物碱。试验表明它对许多实体瘤有抗肿瘤活性。喜树碱分子中有 4个六元环和 1个五元环且在E环有 1个不对称中心 (2 0S构型 ) (图 1)。天然喜树碱水溶性极差 ,因此早期临床用喜树碱的水溶性钠盐 ,遗憾的是喜树碱开环形式产生毒性且抗癌活性差 ,导致II期临床中断。肿瘤学家对喜树碱的再一次兴趣是源于它的作用机制 ,2 0世纪 80年代后期的研究发现 ,喜树碱抗肿瘤活性是通过作用于拓扑异构酶I(TopoI)抑制DNA的复制和转录 ,从而使喜树碱的研究进入了一个全新的阶段。目前美国、日本、法国、德国、韩国和意大利的喜树碱衍生物研究在世界上处于领先地位。表 1显示喜树碱及其衍生物的历史发展过程[2 ] 。2　喜树碱抗肿瘤作用机制[3 ]拓扑异构酶I是生物体内广泛存在的核酶 ,它催化松弛超螺旋的DNA双链 ,参与DNA的复制、转图 1　喜树碱的环结构和碳序号表 1　喜树碱及其衍生物的发展历史1966(2...     

喜树碱衍生物抗肿瘤活性的初步筛选及部分作用机制探讨

目的：通过体内、外实验筛选喜树碱衍生物的抗肿瘤活性并初步探讨其作用机制。方法：MTT法检测衍生物对肿瘤细胞的抑制率；建立荷瘤小鼠模型测定抑瘤率；采用脾细胞增殖法检测荷瘤小鼠脾淋巴细胞生成IL-2的含量，Griess法检测荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞生成NO的含量，放免法测定荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞生成TNF-α的含量，流式细胞仪检测细胞凋亡和细胞周期，RT-PCR法检测Grp78和Mrp2 mRNA表达的影响，Western blot检测JNK通路的表达情况。结果：12个衍生物均通过氢谱鉴定，反应线路短，收率较高。衍生物Ⅶ、Ⅷ体外能明显抑制肿瘤细胞增殖，衍生物Ⅷ对荷瘤小鼠具有较强的抑瘤作用，降低荷瘤小鼠NO，升高TNF-α和IL-2，并且呈明显的剂量依赖关系。衍生物Ⅷ能使Grp78，P-JNK mRNA表达明显增加，而CPT组无明显影响，提示衍生物Ⅷ可能激动ER应激反应性凋亡途径。采用血清饥饿法同步化HCTll6细胞，衍生物Ⅷ使细胞周期恢复减慢，引起不可逆的细胞周期阻滞。LLCPK／cMOAT耐药细胞株对CPT产生耐药而对衍生物Ⅷ较敏感。衍生物Ⅷ组能使LLCPK／cMOAT细胞Mrp2 mRNA表达减少，而CPT组对Mrp2表达无明显影响。结论：通过体内外的初步筛选得到的衍生物Ⅷ能高效杀伤肿瘤细胞，可调节机体的免疫功能，诱导ER应激反应性凋亡途径，引起不可逆的细胞周期阻滞，同时增强肿瘤细胞的敏感性，具有进一步研究开发的前景。     

喜树碱衍生物抗肿瘤活性定量构效关系的DFT研究

采用量子化学密度泛函理论(DFT)方法,对喜树碱7位取代衍生物进行几何构型优化和电子结构计算,根据计算结果分析其抗肿瘤活性与电子结构的定量构效关系。结果表明,喜树碱7位取代衍生物抗肿瘤活性与分子总能量、8位和6位碳原子电荷密度及B环总电荷密度相关,其中影响最大的是8位碳原子电荷密度数值。     

Rakicidin B1酯化衍生物的体外抗肿瘤和抗菌活性

抗菌活性。方法 以rakicidin B1为原料,经与不同的氯甲酸酯反应,再经水洗、制备、冻干制得目标化合物,其结构经1H NMR,HR-ESI-MS确证。结果 对酯化反应的4个衍生物进行体外抗肿瘤及抗菌活性测定,结果表明,化合物1~4对常氧和乏氧培养下的人结肠癌细胞HCT-8和人胰腺癌细胞PANC-1均具有较好的体外抑制作用;总体上看化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、艰难梭菌和万古霉素耐药粪肠球菌等10株革兰阳性菌活性均低于对照品,活性较弱。结论 化合物1和3对人结肠癌细胞HCT-8和人胰腺癌细胞PANC-1具有较强的乏氧抗肿瘤活性,可作为新型的抗癌备选药物进行进一步研究。     

10-羟基喜树碱衍生物的合成及体外抑制肿瘤活性

目的寻找高效低毒的喜树碱类抗肿瘤新药。方法合成7个喜树碱衍生物（3~9），经¹HNMR，IR，MS分析确证了所合成化合物的结构，经MTT法筛选了对宫颈癌Hela、肝癌BEL-7402、胃癌7901和大肠癌CCL-187瘤株的体外抑制肿瘤活性。结果7个化合物分别对前三种瘤株有效，其中化合物4对前三种瘤株均有较好的体外抑制肿瘤细胞活性，尤其对宫颈癌Hela细胞的抑制活性大于10-羟基喜树碱。结论该类化合物的抗癌活性值得进一步研究。     

13-酰胺基取代苦参碱衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的 合成13-酰胺基取代苦参碱衍生物及研究该类化合物的体外抗肿瘤活性。方法 以槐果碱为原料,通过迈克尔加成（Michael addition）,叠氮还原酰化反应,制得系列13-位酰胺取代的衍生物,所有化合物结构均经¹H NMR等谱确证;选取人肝癌细胞（BEL-7404）和小鼠黑色素瘤细胞（K111）对所合成的目标化合物进行体外抗肿瘤药理活性筛选。结果 设计合成了9个新化合物,大多数化合物对两株肿瘤细胞都具有较强的抑制活性。结论 化合物4b和4e对人肝癌细胞（BEL-7404）有较强的抑制活性。     

硫代秋水仙碱衍生物的合成和抗肿瘤活性

目的寻找高效低毒的秋水仙碱抗肿瘤衍生物。方法秋水仙碱首先被转化为硫代秋水仙碱，然后硫代秋水仙碱通过水解得到7-(N-脱乙酰基硫代秋水仙碱)，最后经胺的酰化得到目标化合物。用¹H NMR，IR，MS和HR-MS确证了这些衍生物的结构，MTT法评价了目标衍生物的细胞毒性；用对小鼠肝癌H₂₂和宫颈癌U₁₄的抑制率评价了衍生物的体内抗肿瘤活性。结果合成了12个硫代秋水仙碱新衍生物。结论尽管一些硫代秋水仙碱衍生物的体外细胞毒性强于秋水仙碱，然而小鼠体内抑瘤活性却较低。     

吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯的合成及抗肿瘤活性

目的合成吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯,并对其体内外抗肿瘤活性进行评价。方法以5-氟尿嘧啶及吲哚美辛为主要原料,经2步反应合成目标化合物。应用Hela、HT1080、kB、Heps及Bel-7 402等5种肿瘤细胞系对吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯体外抗肿瘤活性进行评价;选用小鼠肉瘤S180瘤株、肝癌H22瘤株和Lewis肺癌实体瘤3种瘤株为指标,对吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯的体内抑瘤活性进行考察。结果经熔点测定及1H-NMR、MS及IR确证目标产物结构,产品收率为66%;吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯的体外抗肿瘤作用很弱,但对于小鼠S180、H22及Lewis 3种实体瘤的抑制作用与5-氟尿嘧啶相近。结论吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯为5-氟尿嘧啶的前体药物。     

苯甲酸氮芥衍生物的合成及抗肿瘤活性

氮芥与苯环相连时称为芳香氮芥，芳香氮芥类药物广泛应用于临床，如苯丁酸氮芥、美法仑等。目前使用的芳香氮芥类抗肿瘤药物中，虽然有较高的烷化效率，但毒性较大。苯甲酸氮芥毒性相对较小，是最早作为氮芥类的抗体导向酶前药疗法药物之一，而且近几年有报道苯甲酸氮芥衍生物如CMDA和CJS1050活性较好，正处在临床实验阶段。     

喜树碱及其衍生物最新研究进展

喜树碱具有抗肿瘤活性,但毒副作用和水溶性差限制了它的使用,有必要对其进行结构上的修饰。该文总结了近年来喜树碱及其衍生物的合成与活性研究方面的最新进展。