杀伤细胞免疫球蛋白样受体/人类白细胞抗原配型模式在异基因造血干细胞移植中的研究现状

供者自然杀伤(NK)细胞是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后最早重建的一类淋巴细胞亚群。移植后早期, 供者NK细胞可以通过其表面的杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)与靶细胞人类白细胞抗原(HLA)Ⅰ类分子特异性偶联, 识别并杀伤被感染的细胞和血液肿瘤细胞, 发挥抗感染和抗血液肿瘤等作用。根据供者KIR与受者HLA配型组合的不同模式, 可预测NK细胞的同种异体反应性和移植结果。笔者拟就目前临床工作中常用的KIR/HLA配型模式及其对移植结果影响的研究现状进行阐述, 旨在为优化供者筛选、改善移植结果和治疗提供思路。     

异基因造血干细胞移植中杀伤细胞抑制性受体(KIR)在GVHD和GVL 发生中的作用

杀伤细胞抑制性受体(KIR)属于免疫球蛋白超家族成员Ⅰ型跨膜蛋白分子，主要表达于人NK细胞和某些T淋巴细胞。它们的配体为HLA Ⅰ类分子。当KIR所识别的MHC配体缺失时，即表现为对靶细胞的杀伤作用(所谓丢失自我“missing-self”机制)。已证实，)NK细胞和T细胞的KIR分子与靶细胞的MHC分子特异性的识别机制参与移植物抗宿主病(GVHD)的发生并且影响移植物抗白血病(GVL)作用。KIR的存在可能是免疫活性细胞不攻击自身组织的主要机制。KIR基因家族及其配体HLA-C分子均具有基因多态性，因此在HLA相合和不全相合的异基因造血干细胞移植中，供受者KIR基因表达的差异在一定程度上影响移植效果。本文主要就KIR如何影响异基因造血干细胞移植后GVHD和GVL进行综述。     

异基因活化的NK细胞与HLA全相合同胞造血干细胞移植预后的关系

最新的研究表明,在HLA全相合同胞造血干细胞移植中,当受者的细胞表面缺乏供者NK细胞抑制型受体的配体时,供者来源的NK细胞同样会发生异基因活化,通过特异性杀伤受体抗原呈递细胞达到阻止GVHD启动的目的,主动攻击受者淋巴细胞促进供者细胞植入,识别和攻击受者白血病细胞以降低移植后白血病复发率,从而改善HLA全相合同胞造血干细胞移植患者预后,同时活化型受体亦会对患者的预后产生影响。本文就抑制性和活化性杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）对HLA全相合同胞造血干细胞移植预后影响的研究进展作一综述：     

杀伤细胞免疫球蛋白样受体对异基因造血干细胞移植的影响

杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)及与其配体HLA Ⅰ类分子之间的相互作用是近年来异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的研究热点.供受者间KIR受体-HLA配体不相合对allo-HSCT预后的影响可能因移植模式和疾病不同而不一.除了抑制型KIR外,活化型KIR对allo-HSCT预后的影响也逐渐引起注意.本文就KIR对allo-HSCT预后影响的研究进展作一综述.     

KIR与异基因造血干细胞移植中的移植物抗宿主病

异基因造血干细胞移植后移植物抗宿主病(GVHD)的发生、发展、治疗一直是移植领域不懈的研究目标.自从Ruggeri等人证实体外去除T细胞的单倍体造血干细胞移植模式下同种反应性NK细胞可预防GVHD、发挥移植物抗自血病(GVL)、促进植入的特点,同种反应性NK细胞为GVHD的研究开辟了新的研究领域.但杀伤免疫球蛋白受体(KIR)只是预测同种反应性NK细胞的一方面,并不代表同种反应性NK细胞的全部.随后关于KIR与造血干细胞移植预后的文章接踵而至,不同的移植中心结论不尽相同,分析原因可能与移植模式、移植物中T细胞参与、KIR重建规律不同有关.     

杀伤细胞免疫球蛋白样受体与供者特异性人类白细胞抗原抗体在单倍体相合造血干细胞移植供者选择中的研究进展

目前,单倍体相合造血干细胞移植(haplo-HSCT)为治疗血液系统恶性疾病的重要手段之一,其为需要接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)患者解决了供者缺乏的问题.但是移植排斥、移植物抗宿主病(GVHD)、植入失败(GF)、植入功能不良均为haplo-HSCT相关不良反应.目前,对于影响非人类白细胞抗原(HLA)相合程度的因素,如供者性别、年龄、供者特异性人类白细胞抗原抗体(DSA)及杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)匹配程度等,在haplo-HSCT供者选择方面的作用越来越受到研究者的关注.KIR3DL1为自然杀伤(NK)细胞表面重要的抑制性受体之一,在诱导异源反应性NK细胞中发挥重要作用.为了优化haplo-HSCT的供者选择,笔者拟就DSA、KIR匹配程度在haplo-HSCT供者选择中的作用进行综述.     

NK细胞异源活性与异基因造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植后(GVHD的发病与诸多因素有关,供受者间NK细胞表面受体-配体错配产生的具有异源活性的供者NK细胞町以减少aGVHD发生.提高GVL效应和植入率.供者NK细胞异源性活化与供受者杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killer immunoglobulin like receptor,KIR)的相配有关.国内外诸多移植中心对此进行了研究,在各种类型的移植中,NK细胞异源活性对移植预后有利有弊.这主要与移植物是否去除T淋巴细胞.以及分析采用的错配模式有关.     

KIR多态性与异基因造血干细胞移植的研究进展

<正>杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killer cell immunoglobulin-like receptor,KIR)是主要表达于自然杀伤细胞(nature killercell,NK)表面的一类糖蛋白受体,能够与细胞表面的HLA-Ⅰ类分子特异性结合,调控NK细胞的功能。异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后的并发症,如移植物抗宿主病(GvHD)、免疫排斥和移植后复发等,均是影响allo-HSCT治疗效果的主要因素。研究发现,在allo-HSCT中,供者抗受者     

激活型KIR基因家族在allo-HSCT中的研究进展

杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killer cell immunoglobulinlike receptor,KIR)是表达于自然杀伤细胞(nature killer cell,NK)及部分T细胞表面的一类受体.NK细胞的活化依赖于KIR介导的激活信号与抑制信号之间的平衡,当抑制型信号为主时,NK细胞就处于未活化状态,反之,则发生活化.在异基因造血干细胞移植(allogenic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)中,当抑制型KIR配体缺失时将介导NK细胞的异源反应活性,从而起到移植物抗白血病(GVL)效应.近年来有研究表明,某些特定激活型KIR表达能够降低移植后移植物抗宿主病(GvHD)发生率[1]、复发率[2]以及感染率[3]等,提高了患者的生存率.     

杀伤细胞免疫球蛋白受体配型在造血干细胞移植中的应用

自然杀伤(NK)细胞在造血干细胞移植(HSCT)对于移植物植入、抵抗感染,以及抗肿瘤效应方面均起着重要作用.杀伤细胞免疫球蛋白受体(KIR)作为NK细胞上的重要受体家族,具有基因组成多样性、等位基因多态性的特点.KIR与人类白细胞抗原(HLA)-Ⅰ类分子结合后,对移植后NK细胞增殖起重要调控作用.笔者从KIR家族基因系统,相应配体及对各类型HSCT的影响方面进行综述,旨在探讨KIR配型对HSCT的临床意义.     

人NK细胞表面KIR与HLA I类抗原

KIR受体与HLA相互作用在人类遗传、免疫应答及异基因造血干细胞移植等方面发挥着重要作用.KIR能识别HLA I类抗原;KIR与HLA各自能独立遗传,HLA配型不能准确推断KIR表型;KIR的表达主要与其基因型有关,HLA对KIR表达的调节作用微乎其微,KIR的基因型可以决定其表现型.供受者间KIR受体-HLA配体不相合有利于异基因造血干细胞移植,尤其是单倍体相合造血干细胞移植,KIR受体-配体模型可以更好地提示造血干细胞移植的预后.本文就KIR与HLA在造血干细胞移植中的相互作用、KIR与HLA的遗传学基础、NK细胞表面KIR表达与HLA的关系及KIR和HLA在免疫应答中的作用作一综述.     

KIR基因与异基因造血细胞移植

异基因造血细胞移植后，供体细胞所拥有的强大而持久的免疫治疗功效已越来越为人所熟知。本文对2001—2003年具有代表性的关于识别肿瘤靶细胞的KIR和其他NK细胞受体，以及在亲缘移植和无血缘移植时供受者对的KIR多态性的最新文献予以综述。异源反应性NK细胞活性是T细胞异源反应活性以外的，具有显著的抗肿瘤／白血病活性(GVL)的自然免疫现象。KIR基因以及配体的研究结果揭示了NK细胞自我识别和攻击靶细胞对于异基因造血细胞移植(Allo-HCT)预后的有利影响。NK细胞通过特异性杀伤宿主抗原呈递细胞(APC)，促进残存宿主细胞的清除以及识别和攻击宿主白血病细胞(GVL作用)以达到降低GVHD发生率和移植后白血病复发率之目的。开展NK细胞异源反应活性细胞的诱导、鉴定及分选技术，研发及采用可应用于临床治疗的NK细胞抑制型受体阻滞剂，上调或加强异源反应性NK细胞活性均有可能显著提高移植物抗白血病(GVL)效应。进一步研究KIR抑制型受体的调控将有助于今后癌症免疫治疗新战略及对策的制定。     

免疫活性细胞表达杀伤细胞抑制性受体与造血干细胞移植后移植物抗宿主病的关系

本研究的目的是探讨造血干细胞移植后杀伤细胞抑制性受体(KIR)CD158和CD94与GVHD发生的关系。用流式细胞术检测分析T淋巴细胞和NK细胞表达CD158a，CD158b和CD94表达状况，同时用PCR方法分析供受HLA—Cw配型，比较异基因外周血造血干细胞移植(allb-PBSCT)和脐血移植(UCBT)后该KIR分子变化和HLA—Cw相合或错配与GVHD发生的关系。结果表明：无论是PBSCT或是UCBT，移植后CD3^ CD158a^ 和CD3^ CD158b^ T细胞均增高并以CD8^ CD158b^ 细胞升高为主。发生急性与慢性GVHD组CD3^ CD158b^ 细胞均呈不同程度升高，在急性GVHD病例中升高最明显。急性GVHD期(即移植早期)KIR表达增高，慢性GVHD阶段(即移植后期)KIR呈减低趋势。CD94主要表达于CD3^ CD8^ T细胞，在UCBT或PBSCT后CD94在CD4^ T细胞和CD8^ T细胞均明显增高。5例HLA—Cw相合无1例发生重症GVHD；2例HLA—Cw不相合病例，有1例发生急重症GVHD，并死于间质性肺炎(IP)，另1例为AML(M5)，完全植入，无重度GVHD发生，但于53天后复发。4例相关相合移植中2例无急性GVHD，而无关相合4例均发生不同程度GVHD。结论：GVHD的发生与KIR表达有一定关系。CD158b分子可能是移植后早期T淋巴细胞活化的负调控分子。从T细胞表达KIR来理解GVHD发生机理，特别是与HLA-Cw特异性识别结合将有利于寻找一条新的特异性建立免疫耐受和减低GVHD的新策略。     

自体与异基因造血干细胞移植治疗114例成人急性淋巴细胞白血病长期随访分析

本研究评价自体造血干细胞移植（auto—HSCT）与异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗成人急性淋巴细胞白血病细胞（ALL）的疗效，分析相关预后因素。对114例造血干细胞移植治疗ALL患者的临床资料进行回顾性分析，其中auto-HSCT共70例，allo-HSCT共44例，比较CRI期行auto—HSCT与allo-HSCT患者的移植相关死亡率（transplantation-related—motality，TRM）及长期随访无病活存率（disease-free survival，DFS）、复发率。结果表明：全体患者8年OS和DFS分别是（40．89±5．27）％和（39．50±5．22）％。CR1期行移植患者和移植时为CR2或CR3及复发患者的3年DFS分别为（47．63±5．63）％和（17．65±9．25）％（P=0．0034）；44例allo—HSCT发生Ⅰ/Ⅱ度aGVHD者2年DFS是（62．75±12．30）％，Ⅲ／Ⅳ度aGVHD者6个月DFS为0，无aGVHD者2年DFS是（29．35±9．70）％（P=0．005）；auto—HSCT后有维持化疗患者与无维持化疗患者3年DFS分别是（55．12±7．89）％和（33．33±11．11）％，二者差别有统计学意义（P=0．0499）；在CR1期行auto—HSCT与allo-HSCT患者的5年DFS之间差别无统计学意义。allo—HSCT患者移植后的复发率明显低于auto—HSCT患者，但差别未达到统计学意义；TRM高于auto—HSCT患者，差别有统计学意义（P=0．0313）。诊断时伴有髓系表达和血乳酸脱氢酶（LDH）水平〉2倍正常值是预后差的危险因素。结论：成人ALL患者CR1期选择auto—HSCT和allo—HSCT做为巩固治疗手段可以改善ALL患者预后，二者疗效无显著差别；发生Ⅰ／Ⅱ度aGVHD的allo—HSCT患者有较高的DFS；auto—HSCT患者移植后维持化疗可以提高疗效。     

杀伤细胞免疫球蛋白样受体基因对异基因造血干细胞移植后常见并发症及复发的影响

造血干细胞移植(HSCT)是某些血液肿瘤疾病、免疫缺陷疾病、遗传代谢疾病等的有效治疗手段.伴随着接受H SCT患者的增多,移植后各种并发症日益受到关注,其中以病毒感染、移植物抗宿主病(GVHD)最为常见.移植后疾病复发是导致移植失败的主要原因.自然杀伤(NK)细胞是人体非特异性细胞免疫的重要组成部分,对外来病原菌的入侵起到第一道防线作用.NK细胞的杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)基因家族可编码KIR,而部分KIR可与人类白细胞抗原(HLA)-Ⅰ类分子特异性结合.近年来,有关供者KIR与移植后病毒感染,GVHD及复发的研究逐渐增多,某些KIR基因或者单倍体型可能与之密切相关.     

非血缘关系HLA全相合造血干细胞移植中供者-受者NK细胞KIR的研究

目的研究自然杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）的生物学功能及供者抑制性KIR和受者HLA遗传背景在无关供者全相合造血干细胞移植（HSCT）中的作用。方法采用序列特异性引物聚合酶链反应（SSP—PCR）和序列特异性寡核苷酸探针聚合酶链反应（SSOP—PCR）的方法，对中国造血干细胞捐献者资料库中提供的51对HLA全相合供、受者进行KIR及HLA分型，患者中急性淋巴细胞白血病ALL18例，慢性粒细胞白血病（CML）15例，急性髓系白血病（AML）10例及其他患者8例。结果51对供者一受者均存在2DL1、2DL2／L3、2DIA、3DL2和3DL3，基因频率均为1，96．7％的个体表达KIR3DL1。供-受者中21．57％KIR完全相同；78．43％KIR不完全相同，而KIR不相同又分为受者KIR基因型包含供者KIR为25．49％，供者KIR基因型包含受者KIR为27．45％。74.62％的供者KIR2DL1无受者C2配体，5．91％的供者KIR2DL2／L3无受者C1配体，19．74％的供者KIR3DLl无受者Bw4配体，54．91％的供者KIR3DL2无受者A3、A11配体。结论KIR独特型和HLA-Ⅰ类抗原是独立遗传的。供者KIR2DL1和KIR3DL2是主要引起NK细胞异源活性的受体，供、受者的KIR／HLA不匹配可能在全相合的无关供者异基因HSCT中起着十分重要的作用。KIR受体-配体模型可以更好地提示HSCT的预后。