慢性髓细胞白血病的酪氨酸激酶抑制剂耐药机制

近年,慢性髓细胞白血病(CML)的治疗方法不断取得进展,包括药物化疗、脾切除术、干扰素治疗、造血干细胞移植(HSCT)等方法.第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼,可使CML患者的总体生存(OS)率与无事件生存(EFS)率均显著提高,已成为CML的一线治疗药物.然而,部分CML患者出现原发性或继发性TKI耐药,成为导致CML患者治疗失败的主要原因.探索TKI耐药机制、寻找应对TKI耐药的新策略成为CML相关研究热点.TKI耐药的机制复杂,与多种基因产物与细胞内信号分子相关,主要分为断裂点簇集区/Abelson白血病病毒(BCR/ABL)依赖途径与非BCR/ABL依赖途径,而这些耐药机制可以单独或同时存在于同一例CML患者.随着相关研究的深入,对CML患者TKI耐药机制的研究取得较大进展,笔者拟就相关研究进展进行综述.     

慢性髓性白血病患者门诊酪氨酸激酶抑制剂治疗规范化管理

21世纪以来,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在治疗慢性髓性白血病(CML)方面取得了极大的成功,使慢性髓性白血病-慢性期(CML-CP)成为一种可控制的慢性疾病.接受TKI治疗的CML患者大多数在门诊随诊监测,因此,患者的依从性及对疾病的认知能力;医师优化临床TKI选择、早期疾病监测、治疗疗效的评估等对实现免治疗缓解最终彻底清除CML干细胞方面有着重要作用.现就CML患者门诊接受TKI的规范化治疗及监测进行概述.     

药物基因组学在慢性髓细胞白血病靶向治疗中的研究进展

慢性髓细胞白血病(CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖引起的血液系统恶性疾病,其治疗方案以药物治疗为主.近年,随着靶向药物酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的广泛应用,CML患者的预后得到显著提高.但是CML患者接受靶向治疗后,在治疗反应、耐药及不良反应等方面存在较大的个体差异.相关研究者推测,CML患者对靶向治疗的个体间差异与遗传因素有关.因此,研究遗传因素与TKI疗效之间关系的药物基因组学,成为近年CML靶向治疗的研究热点之一.笔者拟就CML靶向治疗中,与靶向药物TKI的代谢和转运相关基因的药物基因组学研究进展进行综述.     

酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性期老年人慢性粒细胞白血病的疗效及安全性分析

目的 回顾性分析酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗慢性期慢性粒细胞白血病(CML)老年患者的疗效及安全性.方法 收集2005年1月至2016年1月于华西医院血液内科就诊的发病年龄≥60岁且接受TKI治疗的慢性期CML老年患者共计52例作为研究对象.其中,33例患者的一线治疗方案选择伊马替尼(IM)治疗,2例患者一线治疗方案选择二代TKI尼洛替尼(NIL)治疗,其余17例患者接受IM治疗前经过干扰素治疗.对其治疗反应、总体生存(OS)、无事件生存(EFS)、伴随疾病情况及药物不良反应进行回顾性分析,总结TKI治疗老年CML的疗效及安全性.结果 ①随访结束时,所有患者累积完全血液学缓解(CHR)、主要细胞遗传学缓解(MCyR)、完全细胞遗传学缓解(CCyR)和主要分子学缓解(MMR)率分别为100.0％(52/52)、82.7％(43/52)、80.8％(42/52)和71.2％(37/52).所有患者1、5和10年OS率分别为100.0％、95.1％和75.3％,EFS率分别为92.3％、73.3％和51.4％.②25例患者诊断为CML时存在伴随疾病,所有52例患者查尔森合并症指数(CCI)评分均≤2分.32例CCI评分=0分与20例CCI评分＞0分的患者相比,累积CCyR、MCyR、MMR率,以及Ⅲ～Ⅳ级血液学与非血液学不良反应发生率差异均无统计学意义(x2 =0.948、0.525、0.021、0.288、0.519,P＞0.05).③50例接受IM治疗患者中,Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少、血小板减少、贫血发生率分别为16.0％(8/50)、28.0％ (14/50)及18.0％(9/50),Ⅲ～Ⅳ级非血液学不良反应发生率为28.0％(14/50),5例(10.0％,5/50)患者因为IM不耐受而选择二代TKI治疗.结论 TKI对慢性期CML老年患者具有良好的疗效及安全性,轻微的伴随疾病不影响疾病治疗.     

慢性髓性白血病患者BCR-ABL融合基因的规范化检测及临床应用

BCR-ABL融合基因(mRNA)是慢性髓性白血病(CML)的分子标志,靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是当前CML治疗的基本药物。BCR-ABL mRNA水平是TKI疗效评估的重要指标,ABL酪氨酸激酶区突变提示耐药机制、指导随后TKIs的选择等治疗策略。规范化的BCR-ABL检测是精准指导临床治疗的前提,是CML患者获得最佳疗效的保证。规范化体现在样本类型、检测内容、实验室检测方案、报告方式等方面,本文结合新近文献探讨了CML患者BCR-ABL定量和突变的规范化检测及临床应用。     

异基因造血干细胞移植治疗慢性髓系细胞白血病的研究现状及进展

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现使慢性髓系细胞白血病(CML)的治疗进入一个崭新的时代,异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)在治疗CML中的地位受到了严重的挑战.但是,迄今为止,allo-HSCT仍是唯一根治CML的手段.现对CML患者接受allo-HSCT治疗的时机选择以及影响移植疗效的相关因素进行了探讨,尤其对TKI在移植中的应用价值进行了叙述.     

酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性髓性白血病耐药机制及处理策略

临床上经典药物酪氨酸激酶抑制剂(TKI)为治疗慢性髓性白血病开辟了新途径,可以改善患者临床治疗效果及预后,甚至与同年龄段健康人生存年龄没有差异。它是通过不同通路、细胞分子诱导细胞凋亡从而治疗白血病。随着药物治疗过程及病情进展,耐药事件时有发生,耐药的发生主要与BCR-ABL1点突变及BCR-ABL基因扩增有关。不同突变导致不同耐药水平、临床结局各异。分析目前慢性髓性白血病耐药机制及治疗策略,早期选择靶向药物TKI、联合用药优化治疗方案,避免耐药发生,为改善患者预后,延长生存期,提高生活质量提供一个思路。     

细胞因子在慢性髓性白血病患者对酪氨酸激酶抑制剂耐药中的研究进展

慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病,酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）使得CML的治疗发生了革命性的进展。然而,逐渐出现的耐药使其疗效受到了影响。目前已知的TKI耐药包括原发性耐药和继发性耐药,耐药机制分为BCR ABL依赖性和BCR ABL非依赖性途径。近年来研究发现,骨髓微环境中的细胞因子参与CML对TKI的耐药。笔者拟就细胞因子在CML患者对TKI耐药中的研究进展作一综述。     

达沙替尼致可逆性色素脱失的研究进展

第2代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)达沙替尼可用于治疗第1代TKI伊马替尼不耐受或耐药的慢性髓细胞白血病(CML)、Ph+急性淋巴细胞白血病(ALL)等血液肿瘤患者。随着达沙替尼临床应用的广泛开展, 其治疗相关不良反应逐渐受到关注。过去10年, 国内外陆续有达沙替尼治疗后引起患者可逆性色素脱失的散发病例报道。研究发现, 达沙替尼主要通过抑制c-Kit导致患者色素脱失发生, 且色素变化具有可逆性, 在停止TKI治疗后, 色素脱失消退。笔者拟就达沙替尼所致色素脱失相关病例及其发病机制的研究进展进行综述, 旨在提高临床医师对达沙替尼所致可逆性色素脱失的认识。     

酪氨酸激酶时代慢性粒细胞白血病治疗的选择

慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia,CML）是造血干细胞恶性克隆性增生疾病。约95%的CML患者都有特异的细胞遗传学改变,即产生BCR-ABL融合基因。甲磺酸伊马替尼的出现为CML的治疗带来了革命性的进展,但耐药及不耐受患者的出现使得二代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibiton,TKI）达沙替尼、尼洛替尼应运而生。二代TKI转化时机及如何选择二代TKI成为关注的热点。在酪氨酸激酶时代,造血干细胞地位又将如何被看待？我们应该怎样选择CML的治疗方案？     

慢性粒细胞白血病的治疗进展

慢性粒细胞白血病(CML)是一种造血干细胞克隆性骨髓增殖性肿瘤.尽管酪氨酸激酶抑制剂(TKI)可抑制Bcr/Abl激酶活性,并在慢性期CML治疗中取得了很好的疗效,而且耐受性良好,但TKI有很多的不良反应.目前对于CML患者和社会而言,TKI的治疗已成为一个沉重的负担.因此,迫切需要探索清除来源于Ph+恶性干细胞克隆的CML微小残留病灶有望获得CML永久治愈和长期无病生存的方法,现就其治疗进展作一综述.     

尼洛替尼治疗伴V299L突变的慢性髓性白血病二例

本研究提高对尼洛替尼治疗伊马替尼耐药伴V299L突变的慢性髓系白血病（chronicmyeloidleukemia,CML）患者的临床认识。收集我院2例伴V299L突变的CML患者尼洛替尼治疗前后的骨髓标本,采用巢式PCR扩增并测序的方法检测A砚突变,分析临床特征。结果表明,2例伊马替尼耐药的CML患者均发生V299L突变,1例经尼洛替尼治疗6个月后V299L突变转为阴性,并取得完全血液学缓解;另1例经尼洛替尼治疗7个月后V299L突变转为阴性,并取得明显分子学缓解。结论：尼洛替尼治疗伊马替尼耐药伴V299L突变的CML患者安全性和疗效令人满意。     

酪氨酸激酶抑制剂联合异基因造血干细胞移植治疗费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的研究进展

费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)是成年人ALL的常见类型.在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)问世前,ph+是成年人ALL的不良预后因素之一.在TKI应用于Ph+ ALL治疗后显著改善其疗效,完全缓解(CR)率可达90％以上,缓解持续时间较前明显延长,从而使更多Ph+ ALL患者能够行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT).采用以TKI为基础化疗获得CR后行allo-HSCT是Ph+ ALL患者的标准治疗方案.目前,移植前微小残留疾病(MRD)检测是否对该病的治疗具有临床指导意义,尚存争议.替代供者移植治疗Ph+ ALL在临床取得理想疗效,但需要前瞻性随机对照试验来证实其疗效.移植后联合TKI治疗可明显改善Ph+ ALL患者的长期生存,但其具体使用方案仍需多中心、大样本量的临床随机对照实验证实,而移植后复发仍是Ph+ ALL患者面临的难题之一.     

靶向酪氨酸激酶的治疗在骨髓增殖性肿瘤中的应用研究进展

酪氨酸激酶在细胞增殖、分化及生存和凋亡等重要生命活动中起着关键作用,它们的异常与肿瘤的发生密切相关.随着酪氨酸激酶及其信号通路中的组成元件的异常在血液系统恶性疾病中不断被发现,对于酪氨酸激酶抑制剂在血液系统恶性疾病治疗中的应用越来越受关注.慢性髓系白血病治疗因BCR/ABL酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼的出现而有了革命性的进展,但因耐药、耐受性及其他伴有酪氨酸激酶异常的血液系统恶性疾病的需要,它不断研发出许多新型的酪氨酸激酶抑制剂.应用甲磺酸伊马替尼的适应症现在也逐渐被扩大,包括伴有PDGFRA,PDGFRB或FGFR1嗜酸性细胞相关的髓系钟瘤,伴有c-Kit突变的胃间质瘤等.近来,JAK2激酶抑制剂也逐渐进入临床试验用于伴有JAK2 V617F突变的真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症.本文将时于酪氨酸激酶异常在骨髓增殖性肿瘤的特点,以及靶向酪氨酸激酶治疗的应用做一综述.     

Utility of Therapeutic Drug Monitoring of Imatinib,Nilotinib, and Dasatinib in Chronic Myeloid Leukemia: A Systematic Review and Meta-analysis

PurposeThis study examined the utility of therapeutic drug monitoring (TDM) of imatinib, nilotinib, and dasatinib in adult patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML). TDM in CML entails the measurement of plasma tyrosine kinase inhibitor (TKI) concentration to predict efficacy and tolerability outcomes and to aid in clinical decision making. TDM was to be deemed useful if it could be used for predicting the effectiveness of a drug and/or the occurrence of adverse reactions. It was expected that the findings from the present study would allow for the definition of a therapeutic range of each TKI.MethodsA systematic review of studies reporting trough TKI levels (C_min) and clinical outcomes was performed. We included randomized clinical trials, nonrandomized controlled studies, interrupted time series studies, and case series studies that provided information about plasma levels of imatinib, nilotinib, or dasatinib and relevant clinical end points in adult patients with chronic-phase CML treated with the corresponding TKI as the single antiproliferative therapy. Meta-analyses, Student t tests, and receiver operating characteristic analyses were performed to detect mean differences between groups of patients with or without: (1) the achievement of major molecular response and (2) adverse reactions.FindingsA total of 38 studies (28 for imatinib, 7 for nilotinib, and 3 for dasatinib) were included in the systematic review. TDM was found useful in predicting the efficacy of imatinib, with a C_min cutoff value of 1000 ng/mL, consistent with guideline recommendations. We suggest a therapeutic range of imatinib at a C_min of 1000–1500 ng/mL because higher concentrations did not increase efficacy. The findings from the rest of the comparisons were inconclusive.ImplicationsTDM is useful in predicting the efficacy of imatinib in CML. Further research is needed to determine its validity with nilotinib and dasatinib.