蛋白酪氨酸磷酸酶1B及其抑制剂的研究进展

蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B)作为蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)中一员,在胰岛素和瘦素信号转导中发挥关键的负调控作用。最近研究表明,PTP1B与内质网(ER)应激、胰岛β细胞增殖以及胰岛素分泌有重要的关联;且与2型糖尿病(T2DM)和肥胖症的发生、发展密切相关,其靶向抑制剂已成为治疗这些代谢性疾病的研究热点。本文以PTP1B的结构特点及其与T2DM和肥胖症的关系为基础,根据结合位点将PTP1B抑制剂进行分类,并对其最新研究进展进行综述,旨在为靶向PTP1B的抗T2DM和肥胖症药物研发提供参考。     

蛋白酪氨酸磷酸酶-1B与2型糖尿病相关性的研究现状

蛋白酪氨酸磷酸酶(Protein tyrosine phosphatase,PTP)是蛋白质的酪氨酸磷酸化的重要参与因子。而蛋白质的酪氨酸磷酸化是翻译后修饰的主要方式之一,此反应受作用相反的一对酶调节,即蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)使酪氨酸磷酸化和蛋白酪氨酸磷酸酶使其脱磷酸。     

蛋白酪氨酸磷酸酶1B与Ⅱ型糖尿病的中药治疗

蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是型糖尿病相关蛋白,是治疗型糖尿病一个重要的潜在靶点。型糖尿病的治疗关键是要寻到对PTP1B具有高度选择性的有效抑制剂。目前,有一些关于PTP1B抑制剂的文献报道,但这些抑制剂对PTP1B的选择力不够强。中药中有很多单味中药和复方制剂有降血糖作用,但其治疗糖尿病的作用机制还不很清楚,可能是中药制剂中的某个或某些成分与机体中PTP1B或其他糖尿病相关蛋白发生了作用等。开展药效学和基因芯片研究有利于深入探讨中药治疗型糖尿病的作用机制。     

蛋白酪氨酸磷酸酶1B与胰岛素抵抗及2型糖尿病的关系

蛋白质酪氨酸磷酸化是细胞代谢、信号传导及细胞周期调控的重要调节步骤。蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B（Protein—tyrosine Phosphatase-1B,PTP1B）属于蛋白质酪氨酸磷酸酶家族,是在体内广泛表达的胞内蛋白质酪氨酸磷酸酶,由PTPN1基因编码,PTP1B通过对胰岛素受体激酶（insulin receptor kinase,IRK）或IRK活性片段的磷酸化酪氨酸残基去磷酸化作用对胰岛素信号传导进行负调节：PTP1B表达的改变,与人类的多种疾病相关,包括2型糖尿病和癌症等：越来越多的证据表明：PTP1B在调节胰岛素敏感性和能量代谢过程中均起着重要作用。     

白酪氨酸磷酸酶-1B与2型糖尿病相关性的研究现状

蛋白酪氨酸磷酸酶(Protein tyrosine phosphatase,PTP)是蛋白质的酪氨酸磷酸化的重要参与因子.而蛋白质的酪氨酸磷酸化是翻译后修饰的主要方式之一,此反应受作用相反的一对酶调节.     

蛋白酪氨酸磷酸酶-1B与胰岛素信号转导

2型糖尿病是一种常见的代谢紊乱疾病，其特征是外周对胰岛素产生抵抗作用，大约有90％～95％的糖尿病患者伴有胰岛素抵抗，在分子水平表现为胰岛素与胰岛素受体结合后信号转导缺失。蛋白酪氨酸的磷酸化水平是细胞内信号转导的重要调节因素，它由蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）和蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）共同调控．近年研究发现，蛋白酪氨酸磷酸酶1B可以去磷酸化蛋白酪氨酸，在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。因此明确PTP-1B与胰岛素信号传导的关系可能成为2型糖尿病的治疗的新靶点，本文对其关系综述如下。     

蛋白酪氨酸磷酸酶1B与胰岛素的信号转导

蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)是一种胰岛素信号转导的负性调节因子,通过使胰岛素受体及其底物等信号蛋白的酪氨酸去磷酸化而阻断胰岛素的信号转导通路,其负调节作用具有组织特异性,多种因素影响其催化活性,另外PTP-1B在胰岛素信号转导通路中也与其他蛋白酪氨酸磷酸酶相互协调作用。由于PTP-1B与2型糖尿病、肥胖症等代谢性疾病的关系密切,开发小分子PTP-1B抑制剂对该类疾病的防治提供了新的思路。     

蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制胰岛素信号传导

以目前的发展趋势,预计到2025年,全世界将有3亿2型糖尿病患者,对2型糖尿病的干预研究非常迫切。由于2型糖尿病的主要特征是胰岛素的作用受损,因此研究的重点在于对胰岛索信号转导的深入认识,并找到合适的药物干预靶点。现对蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatases1B,PTP1B)在胰岛素信号转导中的作用综述如下。     

蛋白酪氨酸磷酸酶1B在2型糖尿病初诊患者内脏脂肪组织的表达水平

目的:研究蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)在2型糖尿病发病中的作用.方法:将34例患者分为对照组、BMI正常的2型糖尿病初诊组(CDM组)和肥胖或超重的2型糖尿病初诊组(ODM组),测定空腹血糖、空腹胰岛素等临床指标,并以Western印迹法测定内脏脂肪组织中PTP-1B的表达水平.结果:ODM、CDM组较对照组已存在明显的胰岛素抵抗,但前两者胰岛素抵抗程度无明显差异,PTP-1B表达水平在上述3组逐渐降低(36.53±14.82,11.57±1.89,3.39±0.94);并且校正年龄和性别后PTP-1B表达水平与BMI呈正相关(r=0.67, P＜0.01).结论:PTP-1B表达升高参与了胰岛素抵抗的发生,与2型糖尿病的发病关系密切;但PTP-1B的表达不仅与胰岛素抵抗因素相关,同时还受肥胖等因素的影响.     

人蛋白酪氨酸磷酸酶β及其抑制剂的研究进展

人蛋白酪氨酸磷酸酶β（HPTPβ）是受体样的蛋白酪氨酸磷酸酶,主要在人体内皮细胞中表达。HPTPβ在生命活动中起着重要的调控作用,与新生血管、细胞黏附连接等病理和生理进程有密切关系,是一个全新的药物作用靶点。本文综述了HPTPβ的结构、生理功能及其小分子抑制剂的最新研究进展。     

盾叶木中具蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性的三萜类成分

目的研究盾叶木Macaranga adenantha枝的化学成分并进行蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性和人肿瘤细胞毒活性筛选。方法用硅胶和凝胶色谱分离化合物,用波谱学等方法鉴定结构;分别以体外酶学方法和MTT法测定化合物PTP1B抑制活性和细胞毒活性。结果从盾叶木乙醇提取物中分离得到8个化合物,分别鉴定为:齐墩果酸(Ⅰ)、3β-乙酰基齐墩果酸(Ⅱ)、3β-乙酰基齐墩果酸甲酯(Ⅲ)、3β,28-二羟基-12-烯-齐墩果烷(Ⅳ)、2α,3β-二羟基齐墩果酸(Ⅴ)、3β-乙酰氧基-11-烯-齐墩果烷-28,13-内酯(Ⅵ)、3β-乙酰氧基-11α,12α-环氧-齐墩果烷-28,13-内酯(Ⅶ)、3β-O-乙酰基木油醇酸(Ⅷ)。化合物Ⅰ, Ⅳ, Ⅴ抑制PTP1B酶的IC50分别为(7.2±0.3)、(12.4±5.5)、(6.2±0.9)、(7.6±1.7)μg/mL,所有化合物抑制几种肿瘤细胞的IC50均大于10μg/mL。结论8个化合物均为首次从该属植物中得到。化合物、、、为PTP1B酶抑制剂,所有化合物均无细胞毒活性。     

葛根素对胰岛素抵抗大鼠肝脏组织中蛋白酪氨酸磷酸酶1B表达的影响

目的在高脂饮食诱导胰岛素抵抗的基础上,观察葛根素对大鼠肝脏中蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）表达的影响。方法选取雄性Wistar大鼠30只,随机分为正常对照组10只（给予基础饲料）和模型组20只（给予高脂饲料）。模型组大鼠给予高脂喂养4周后,随机分为2亚组：胰岛抵抗组（10只）,继续高脂饮食;葛根素治疗组（10只）,继续高脂饮食同时,腹腔注射葛根素注射液。期间在继续高脂肪饮食喂养第6周,葛根素治疗组大鼠死亡1只。干预6周后,用蛋白印迹法检测各组大鼠肝组织中PTP1B蛋白含量。结果在胰岛素抵抗状态时,大鼠肝组织中PTP1B蛋白与对照组相比,含量增加90.5%（〈0.01）;葛根素干预能明显降低PTP1B的表达,与胰岛素抵抗组相比减少32.8%（〈0.01）。结论葛根素干预能改善机体胰岛素抵抗,可能与降低肝脏组织中PTP1B蛋白表达有关。     

栗色鼠尾草中抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B的活性成分

目的 探讨栗色鼠尾草 Salvia castanea抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B)的活性成分及其可能的作用机制。方法 采用分子克隆技术构建人源PTP1B的体外抑制活性筛选模型,利用该模型对HPLC分离的栗色鼠尾草提取物进行活性成分的追踪分析并进行结构确认,采用分子模拟方法分析其作用机制。结果 从栗色鼠尾草根的甲醇提取物中鉴定获得了2个活性化合物,分别为已知化合物二氢丹参酮Ⅰ与丹参酮Ⅱ-A,其IC₅₀分别为34.01 μmol/L和44.16 μmol/L。分子模拟对接分析揭示了两个化合物的立体构型及作为氢键受体的邻醌结构均有利于与PTP1B的活性位点口袋产生亲和作用。结论 丹参酮类化合物对PTP1B具有竞争性抑制作用,并可能成为开发2型糖尿病治疗药物的新资源。     

以PTP1B为靶点的中药对胰岛素干预HepG2细胞调节作用研究进展

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是胰岛素抵抗或胰岛β细胞功能障碍引起的以高血糖为特征的慢性代谢性疾病.胰岛素抵抗作为T2DM病发的关键要素及明显特点,主要作用于肝脏、肌肉、脂肪等外周靶器官、组织,可降低机体对胰岛素的反应敏感性,致使胰岛素无法产生正常生理效应.肝脏作为机体维持血糖...     

1型糖尿病患者酪氨酸磷酸酶2β抗体检测的临床意义

目的 探讨1型糖尿病(T1DM)患者中蛋白酪氨酸磷酸酶2β抗体(IA-2βA)的分布规律及阳性患者的临床特征.方法 采用放射配体法检测401例T1DM患者、200例正常对照血清中IA-2βA、IA-2A和谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)水平,并分析抗体阳性患者的临床特征.结果 (1)T1DM组IA-2βA阳性率8.7%(35/401).显著高于正常对照组(1.0%,P＜0.05);(2)35例IA-2βA阳性患者中,同时合并IA-2A阳性的患者16例,阳性重叠率45.7%.IA-2βA与IA-2A指数无相关性(r=0.021,P=0.780);(3)T1DM患者中,IA-2A、IA-2βA阳性率在0～9岁组最高,二者阳性率显著高于10岁以上的T1DM患者(62.8% vs 19.7%,x2=31.41,P＜0.001;20.0% vs 7.6%,)(x2=6.11,P＜0.05).而GADA阳性率在各年龄组中差异无统计学意义;(4)与单独IA-2A阳性患者比较,单独IA-213A阳性患者年龄和起病年龄较大(IA-2A阳性患者平均年龄24.2岁,平均起病年龄21.6岁;IA-2βA阳性患者平均年龄35.5岁,平均起病年龄34.0岁,均P＜0.05).结论 IA-2βA在儿童T1DM患者中阳性率较高,且随年龄增长阳性率下降.IA-2βA是糖尿病患者自身免疫检测的一项实用指标.     

蛋白酪氨酸磷酸酶1B基因多态性与妊娠期高血压疾病的相关性研究

目的：测序妊娠期高血压疾病患者的蛋白酪氨酸磷酸酶1B基因多态性,探讨其与妊娠期高血压疾病的相关性。方法随机选取该院2013年6月—2015年12月收治的子痫前期患者、妊娠期高血压患者、正常妊娠孕妇及正常体检人员各50例作为研究对象,测序其蛋白酪氨酸磷酸酶1B基因的IVS6+G82A基因位点多态性,进行对比分析。结果子痫前期及妊娠期高血压患者GG基因型(40.00%、26.00%)以及G等位基因频率(62.00%、46.00%)显著高于正常妊娠(16.00%、40.00%)以及正常体检人员(14.00%、38.00%),P<0.05,差异有统计学意义。结论蛋白酪氨酸磷酸酶1B基因IVS6+G82A位点多态性与妊娠期高血压疾病的发生存在一定相关性。     

靶向蛋白酪氨酸磷酸酶1B小分子干扰RNA对结肠癌LoVo细胞增殖和成瘤能力的影响

目的:探讨沉默蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)基因的RNA干扰对人结肠癌LoVo细胞增殖和成瘤能力的影响。方法:应用小分子干扰RNA(siRNA)技术沉默PTP1B的表达(shRNA-PTP1B),采用逆转录聚合酶链反应和Western Blot分别在mRNA和蛋白水平检测抑制效果。CCK-8被用于检测沉默PTP1B表达对肿瘤细胞增殖的影响。在体外实验的基础上建立裸鼠模型,建立稳定表达干扰RNA细胞系,观察干扰RNA稳定表达对人结肠癌裸鼠移植成瘤的影响。结果:shRNA-PTP1B有效沉默LoVo细胞PTP1B mRNA及蛋白的表达,成功筛选shRNA-PTP1B稳定表达细胞株LoVo/shRNA细胞。在体外试验中与对照组比较LoVo/shRNA细胞的增殖能力明显下降。LoVo/shRNA细胞裸鼠移植成瘤体积,明显减小(P均<0.05)。结论:shRNA-PTP1B可以沉默人结肠癌PTP1B基因的表达,显著抑制LoVo细胞的增殖,降低LoVo细胞的成瘤能力。     

蛋白酪氨酸磷酸酶H 型受体的生物学功能及其在肿瘤中的研究进展

蛋白酪氨酸磷酸酶H型受体(protein tyrosine phosphatase H receptor,PTPRH)基因是一种编码胃癌相关蛋 白的基因,通过翻译后COOH-末端区域的酪氨酸磷酸化修饰发挥其生物学功能。PTPRH在多种肿瘤中呈异常表达, 其生物学功能与肿瘤的发生、发展及预后密切相关。     

蛋白酪氨酸磷酸酶:治疗前景

蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)大家族,是信号转导途径中的重要调节因子.最近的小鼠基因敲除实验发现,PTP1B极有希望成为开发抗糖尿病/肥胖症药物的作用靶点.PTP也参与体内包括癌症在内的多种疾病的病理过程.特异抑制单个PTP同工酶活性的小分子物质得以鉴定,并取得重要进展.本文概述PTP的基本结构、作用特征及其在信号转导途径中的地位,并对其小分子抑制剂的治疗用途作一展望.