杀伤细胞免疫球蛋白样受体基因对异基因造血干细胞移植后常见并发症及复发的影响

造血干细胞移植(HSCT)是某些血液肿瘤疾病、免疫缺陷疾病、遗传代谢疾病等的有效治疗手段.伴随着接受H SCT患者的增多,移植后各种并发症日益受到关注,其中以病毒感染、移植物抗宿主病(GVHD)最为常见.移植后疾病复发是导致移植失败的主要原因.自然杀伤(NK)细胞是人体非特异性细胞免疫的重要组成部分,对外来病原菌的入侵起到第一道防线作用.NK细胞的杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)基因家族可编码KIR,而部分KIR可与人类白细胞抗原(HLA)-Ⅰ类分子特异性结合.近年来,有关供者KIR与移植后病毒感染,GVHD及复发的研究逐渐增多,某些KIR基因或者单倍体型可能与之密切相关.     

杀伤细胞免疫球蛋白样受体在造血干细胞移植中的作用

杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)是自然杀伤(NK)细胞表达的重要受体.KIR与其配体HLA-Ⅰ类分子之间的相互作用对NK细胞的杀伤作用及移植预后有着重要影响.本文主要对KIR、KIR与HLA相互关系以及对移植的影响作一综述.     

杀伤细胞免疫球蛋白样受体在造血干细胞移植中的作用

杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)是自然杀伤(NK)细胞表达的重要受体.KIR与其配体HLA-Ⅰ类分子之间的相互作用对NK细胞的杀伤作用及移植预后有着重要影响.本文主要对KIR、KIR与HLA相互关系以及对移植的影响作一综述.     

杀伤细胞免疫球蛋白样受体对造血干细胞移植的影响

自然杀伤(NK)细胞表面的杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR),可通过与人类白细胞抗原(HLA)相互作用,影响NK细胞活性,进而影响异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的预后.在去T淋巴细胞allo-HSCT中,KIR/HLA错配的异源反应性NK细胞,在抗急性髓细胞白血病(AML)中发挥了重要作用;而未去T淋巴细胞allo-HSCT中,KIR/HLA错配对患者预后影响迥异.研究者提出,在自体造血干细胞移植(auto-HSCT)中也存在移植物抗白血病(GVL)效应,并且患者存在不同KIR对移植预后影响不同.笔者拟就KIR/HLA错配在造血干细胞移植中作用的研究进展进行综述.     

杀伤细胞免疫球蛋白样受体/人类白细胞抗原配型模式在异基因造血干细胞移植中的研究现状

供者自然杀伤(NK)细胞是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后最早重建的一类淋巴细胞亚群。移植后早期, 供者NK细胞可以通过其表面的杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)与靶细胞人类白细胞抗原(HLA)Ⅰ类分子特异性偶联, 识别并杀伤被感染的细胞和血液肿瘤细胞, 发挥抗感染和抗血液肿瘤等作用。根据供者KIR与受者HLA配型组合的不同模式, 可预测NK细胞的同种异体反应性和移植结果。笔者拟就目前临床工作中常用的KIR/HLA配型模式及其对移植结果影响的研究现状进行阐述, 旨在为优化供者筛选、改善移植结果和治疗提供思路。     

KIR受体-HLA配体基因不合在单倍体造血干细胞移植中的作用

NK细胞表面的杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)由活化性(a)受体和抑制性(i)受体组成,在异基因造血干细胞移植(allo-HSCT),尤其在单倍体移植中发挥了重要作用.     

杀伤细胞免疫球蛋白样受体与供者特异性人类白细胞抗原抗体在单倍体相合造血干细胞移植供者选择中的研究进展

目前,单倍体相合造血干细胞移植(haplo-HSCT)为治疗血液系统恶性疾病的重要手段之一,其为需要接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)患者解决了供者缺乏的问题.但是移植排斥、移植物抗宿主病(GVHD)、植入失败(GF)、植入功能不良均为haplo-HSCT相关不良反应.目前,对于影响非人类白细胞抗原(HLA)相合程度的因素,如供者性别、年龄、供者特异性人类白细胞抗原抗体(DSA)及杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)匹配程度等,在haplo-HSCT供者选择方面的作用越来越受到研究者的关注.KIR3DL1为自然杀伤(NK)细胞表面重要的抑制性受体之一,在诱导异源反应性NK细胞中发挥重要作用.为了优化haplo-HSCT的供者选择,笔者拟就DSA、KIR匹配程度在haplo-HSCT供者选择中的作用进行综述.     

异基因造血干细胞移植中杀伤细胞抑制性受体(KIR)在GVHD和GVL 发生中的作用

杀伤细胞抑制性受体(KIR)属于免疫球蛋白超家族成员Ⅰ型跨膜蛋白分子，主要表达于人NK细胞和某些T淋巴细胞。它们的配体为HLA Ⅰ类分子。当KIR所识别的MHC配体缺失时，即表现为对靶细胞的杀伤作用(所谓丢失自我“missing-self”机制)。已证实，)NK细胞和T细胞的KIR分子与靶细胞的MHC分子特异性的识别机制参与移植物抗宿主病(GVHD)的发生并且影响移植物抗白血病(GVL)作用。KIR的存在可能是免疫活性细胞不攻击自身组织的主要机制。KIR基因家族及其配体HLA-C分子均具有基因多态性，因此在HLA相合和不全相合的异基因造血干细胞移植中，供受者KIR基因表达的差异在一定程度上影响移植效果。本文主要就KIR如何影响异基因造血干细胞移植后GVHD和GVL进行综述。     

NK细胞KIR基因表达调控机制研究进展

杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）是在自然杀伤NK细胞表面呈克巨性分布，能够识别靶细胞上相应HLAI类分子表位、调节NK细胞活性的一类具有抑制和激活功能的重要受体。KIR基因家族呈随机性、多样性和单一等位基因表达模式。KIR的基因型决定其表达谱，并对KIR的表达频率具有微调作用。转录因子参与调节KIR表达。KIR基因的克隆性表达主要受表观遗传调控，通过DNA甲基化作用维持。对NK细胞KIR表达机制的深入研究有助于在感染性疾病、妊娠、自身免疫性疾病及造血干细胞移植中控制KIR表达。     

KIR基因与异基因造血细胞移植

异基因造血细胞移植后，供体细胞所拥有的强大而持久的免疫治疗功效已越来越为人所熟知。本文对2001—2003年具有代表性的关于识别肿瘤靶细胞的KIR和其他NK细胞受体，以及在亲缘移植和无血缘移植时供受者对的KIR多态性的最新文献予以综述。异源反应性NK细胞活性是T细胞异源反应活性以外的，具有显著的抗肿瘤／白血病活性(GVL)的自然免疫现象。KIR基因以及配体的研究结果揭示了NK细胞自我识别和攻击靶细胞对于异基因造血细胞移植(Allo-HCT)预后的有利影响。NK细胞通过特异性杀伤宿主抗原呈递细胞(APC)，促进残存宿主细胞的清除以及识别和攻击宿主白血病细胞(GVL作用)以达到降低GVHD发生率和移植后白血病复发率之目的。开展NK细胞异源反应活性细胞的诱导、鉴定及分选技术，研发及采用可应用于临床治疗的NK细胞抑制型受体阻滞剂，上调或加强异源反应性NK细胞活性均有可能显著提高移植物抗白血病(GVL)效应。进一步研究KIR抑制型受体的调控将有助于今后癌症免疫治疗新战略及对策的制定。     

异基因活化的NK细胞与HLA全相合同胞造血干细胞移植预后的关系

最新的研究表明,在HLA全相合同胞造血干细胞移植中,当受者的细胞表面缺乏供者NK细胞抑制型受体的配体时,供者来源的NK细胞同样会发生异基因活化,通过特异性杀伤受体抗原呈递细胞达到阻止GVHD启动的目的,主动攻击受者淋巴细胞促进供者细胞植入,识别和攻击受者白血病细胞以降低移植后白血病复发率,从而改善HLA全相合同胞造血干细胞移植患者预后,同时活化型受体亦会对患者的预后产生影响。本文就抑制性和活化性杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）对HLA全相合同胞造血干细胞移植预后影响的研究进展作一综述：     

体外不去T细胞单倍体造血干细胞移植后NK细胞免疫球蛋白样受体重建的影响因素

目的探讨造血干细胞移植（HSCT）后早期NK细胞免疫球蛋白样受体（KIR）恢复的影响因素。方法借助三色和四色荧光标记技术，用流式细胞术对24例行体外不去T细胞的HLA不相合HSCT的患者（移植前、＋30天、＋60天）及其供者外周血中NK细胞KIR的表达进行了测定，包括CD158a（KIR2DL1）、CD158b（KIR2DL2）和CD158e（KIR3DL1）；同时用流式细胞术对移植物中CD3、CD4、CD8、CD14、CD34的含量进行了测定。结果发生Ⅱ～Ⅳ度急性移植物抗宿主病（aGVHD）患者在＋30天NK细胞KIR的表达明显低于0～I度aGVHD患者，CD158b[分别为（19．27±9．40）％和（28．92±10．59）％，P=0．018]和CD158aCD158b[分别为（7．30±4．73）％和（14．26±9．71）％，P=0．016]尤为显著。多因素分析表明移植物中CD4^＋T细胞是引起aGVHD的危险因素。进一步的相关分析表明每千克体重输入的CD4^＋T细胞数与移植后早期NK细胞上CD158a、CD158aCD158b和CD158e的表达呈明显的负相关。结论体外不去T细胞的HLA不相合的HSCT中，不仅移植后aGVHD的发生或其相应的治疗措施抑制了移植后早期NK细胞上KIR的恢复；而且移植物中T细胞也直接或间接影响了移植后早期NK细胞上KIR的重建，进而影响了NK细胞功能的恢复。     

杀伤免疫球蛋白样受体配体不合非体外去除T细胞移植的不良预后因素分析

目的 探讨供、受者之间杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)配体不合在非体外去除T细胞的HLA不合造血干细胞移植(HSCT)中的预后意义.方法 对具有HLA-B位点及C位点配型资料的94例HLA不合行HSCT的患者进行回顾性分析.结果 多因素分析表明KIR配体不合[2.833(1.286～6.241),P=0.01]和移植物中T细胞的数量[3.059(1.292～7.246)×108/kg,P=0.011]是急性移植物抗宿主病(aGVHD)发生的独立危险因素.在接受大量T细胞组的患者(＞1.48×108/kg)中,具有KIR配体不合的患者aGVHD的发生率明显高于缺乏KIR配体不合的患者(100%对63.3%,P=0.036);KIR配体不合明显增加了HLA-C不合组患者aGVHD的发生率(80.0%对57.4%,P=0.056);KIR配体不合还明显增加了标危患者的移植相关死亡率(50.0%对7.6%,P=0.005),从而降低了标危患者的总体生存率(50.0%对88.4%,P=0.014).结论KIR配体不合是非体外去除T细胞的HLA不合HSCT的不良预后因素,对于供者的选择具有指导意义.     

非血缘关系HLA全相合造血干细胞移植中供者-受者NK细胞KIR的研究

目的研究自然杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）的生物学功能及供者抑制性KIR和受者HLA遗传背景在无关供者全相合造血干细胞移植（HSCT）中的作用。方法采用序列特异性引物聚合酶链反应（SSP—PCR）和序列特异性寡核苷酸探针聚合酶链反应（SSOP—PCR）的方法，对中国造血干细胞捐献者资料库中提供的51对HLA全相合供、受者进行KIR及HLA分型，患者中急性淋巴细胞白血病ALL18例，慢性粒细胞白血病（CML）15例，急性髓系白血病（AML）10例及其他患者8例。结果51对供者一受者均存在2DL1、2DL2／L3、2DIA、3DL2和3DL3，基因频率均为1，96．7％的个体表达KIR3DL1。供-受者中21．57％KIR完全相同；78．43％KIR不完全相同，而KIR不相同又分为受者KIR基因型包含供者KIR为25．49％，供者KIR基因型包含受者KIR为27．45％。74.62％的供者KIR2DL1无受者C2配体，5．91％的供者KIR2DL2／L3无受者C1配体，19．74％的供者KIR3DLl无受者Bw4配体，54．91％的供者KIR3DL2无受者A3、A11配体。结论KIR独特型和HLA-Ⅰ类抗原是独立遗传的。供者KIR2DL1和KIR3DL2是主要引起NK细胞异源活性的受体，供、受者的KIR／HLA不匹配可能在全相合的无关供者异基因HSCT中起着十分重要的作用。KIR受体-配体模型可以更好地提示HSCT的预后。     

供者活化型KIR2DS5在单倍体相合造血干细胞移植预后中的意义

本研究探讨供者杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）和受者人类白细胞抗原（HLA）基因型在单倍体相合造血干细胞移植（HSCT）预后中的意义。26例患者接受单倍体相合HSCT,均未进行体外T细胞去除（TCD）。采用序列特异性引物聚合酶链式反应（PCR-SSP）分型技术对供、受者HLA和供者KIR基因型进行检测。根据供者KIR和受者HLA-Bw4组、-C1组、-C2组等位基因分析结果进行供受者KIR/HLA分组。对KIR/HLA不合与相合组、Bw4不合与相合组、C2不合与相合组、Bw4和C2均不合组与至少其一相合组在造血重建、移植物抗宿主病（GVHD）、无病生存（DFS）、移植后感染及移植相关死亡（TRM）等方面的差异进行比较;并就供者活化型KIR对单倍体相合HSCT预后的影响进行评价。结果表明：各组在造血重建、急性或慢性GVHD发生率、DFS、移植后感染及TRM等方面均无显著性差异（p均〉0.05）,但C2不合组发生严重GVHD4例。供者活化型KIR2DS5阳性组2年DFS明显优于阴性组,分别为（85.7±13.2）%、（31.2±12.8）%,p〈0.05〕。结论：供者KIR及受者HLA基因型对单倍体相合HSCT预后有影响,供者携带活化型KIR2DS5可能有助于提高患者的DFS。