PI3K/Akt/mTOR信号通路在骨关节炎中的作用

骨关节炎（OA）是常见的骨关节疾病,是导致疼痛和致残的主要病因,主要影响膝、髋、腕、脊柱等关节。OA发病机制尚不清楚。PI3K/Akt/mTOR信号通路调控细胞的生长、分化、迁移、血管生成和代谢,是体内调节细胞凋亡、自噬的重要通路。最近有研究发现PI3K/Akt/mTOR信号通路参与了OA的发生、发展。笔者查阅相关文献后拟从PI3K/Akt/mTOR信号通路对OA作用机制研究的新进展进行综述,以期为OA的防治提供新思路。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路在骨性关节炎中的研究进展

骨性关节炎(osteo arthritis, OA)为临床多发的慢性退行性病变,由生物学和力学等多个因素共同作用形成,复发率及致残率高,病程长且预后差,给社会和家庭带来严重负担。软骨细胞凋亡是OA软骨退变的典型病理特征及主要作用机制,磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol3-kinase/proteinkinase B, PI3K/Akt)是体内公认的调节细胞凋亡过程的信号通道;蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(protein kinase B/mammalian target of rapamycin, Akt/mTOR)通路是自噬的重要负调控途径,自噬在细胞凋亡中有双重影响作用。OA发展是多因素、多阶段的过程,其发病机制涉及多种信号途径,PI3K/Akt/mTOR信号通路广泛参与了体内细胞增殖、凋亡和自噬等各种生理病理进程,是现阶段国内外研究OA的重要靶点之一。本文基于近年相关文献,总结了PI3K/Akt/mTOR在骨性关节炎中的具体作用及其调节机制,认为PI3K/Akt/mTOR信号通路可能是通过调节相关蛋白水平成为OA治疗和干预的潜在靶点,为OA的防治提供新方向。     

骨关节炎大鼠模型软骨组织中PI3K/AKT信号通路功能与细胞凋亡的相关性研究

目的:研究骨关节炎(OA)大鼠模型软骨组织中脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)信号通路功能与细胞凋亡的相关性。方法:选择清洁级雄性Wistar大鼠作为实验动物,并随机分为OA模型组和对照组;采用木瓜蛋白酶溶液与L-半胱氨酸关节腔内注射的方式建立OA模型。造模后第4周和第8周时,测定关节软骨中PI3K/AKT信号分子、炎症介质、细胞凋亡标志分子、细胞自噬标志分子的表达量。结果:OA组大鼠关节软骨组织中p-PI3K、pAKT的表达量显著低于对照组;OA组大鼠关节软骨组织中白介素(IL)-1β、IL-6、IL-17、IL-18、eIF4E、Bax、Caspase-3、mTOR、Beclin1、Atg5、Atg7的表达量显著高于对照组,且与p-PI3K、p-AKT的表达量呈负相关,Bcl-2的表达量显著低于对照组且与p-PI3K、p-AKT的表达量呈正相关。结论:骨关节炎大鼠模型软骨组织中PI3K/AKT信号通路功能的抑制能够促进软骨细胞的凋亡和自噬。     

Wnt3a/β-catenin信号通路诱导人关节软骨间充质祖细胞增殖能力和向软骨分化的能力

目的研究Wnt3a/β-catenin信号通路对人关节软骨间充质祖细胞(mesenchymal progenitor cells,MPCs)老化的影响。方法 RT-PCR和Western blot检测正常人(对照组)和原发性骨关节炎(osteoarthritis,OA)患者(OA组)MPCs中Wnt3a/β-catenin的表达。Western blot检测β-catenin在Wnt3a/β-catenin信号激活与阻断后细胞中的积累,MTT检测细胞的增殖情况,RT-PCR检测细胞向软骨细胞诱导后的分化情况。结果 OA组MPCs中Wnt3a和β-catenin蛋白表达明显高于对照组;在Wnt3a/β-catenin信号通路激活的对照组MPCs中β-catenin积累增加,阻断后β-catenin积累降低;Wnt3a/β-catenin信号通路激活的对照组MPCs增殖能力降低,阻断后增殖能力提高;Wnt3a/β-catenin信号通路激活的对照组MPCs向软骨细胞诱导分化后较对照组MPCs中Ⅱ型胶原、aggrecan、SOX9表达降低(P<0.01);Wnt3a/β-catenin信号通路激活的同时加入阻断剂,Ⅱ型胶原、aggrecan、SOX9表达有明显恢复(P<0.05);Wnt3a/β-catenin信号通路阻断组细胞与对照组MPCs组相比没有差异。结论 Wnt3a/β-catenin信号通路激活促进了MPCs老化,Wnt3a/β-catenin信号通路阻断能够抑制MPCs老化,Wnt3a/β-catenin在OA中可能发挥了重要作用。     

骨关节炎软骨下骨的变化及其分子机制的研究进展

 骨关节炎(osteoarthritis, OA)是一种最常见的慢性骨关节疾病,可累及整个关节。软骨下骨作为关节的重要组成部分,与OA的发生发展密切相关。OA中软骨下骨变化的机制复杂,目前尚未完全阐明。本文通过文献回顾对OA中软骨下骨的病理变化,OPG/RANKL/RANK系统、转化生长因子β (transforming growth factor β, TGFβ)、雌激素-雌激素受体信号通路和脂代谢等因素对软骨下骨的影响进行综述,探讨OA中软骨下骨变化的作用及其分子机制。     

PI_3K/Akt信号通路在神经系统疾病中的研究进展

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路具有调节细胞增殖、分化、代谢等多种作用。现就近年来有关PI3K/Akt信号通路在神经系统疾病中的研究进展作一综述,客观评价PI3K/Akt信号通路在脑血管疾病、神经变性疾病、脱髓鞘疾病、运动障碍性疾病、癫痫和肌肉疾病的研究状况,为探索神经系统疾病新的发病机制、寻找新的治疗方法和诊断指标提供理论依据。     

磷脂酰肌醇-3-激酶/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B信号通路在呼吸道过敏性疾病中对嗜酸性粒细胞的作用研究进展

近年来，呼吸道过敏性疾病已成为全球性疾病，尤其是变应性鼻炎和哮喘。嗜酸性粒细胞及其释放的炎症介质的作用是呼吸道过敏性疾病的主要发病机制。磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B(Akt)信号通路对细胞的存活、增殖、生长和代谢有多效性作用，也影响着炎症反应的进程。针对PI3K/Akt信号通路在呼吸道过敏性疾病中对嗜酸性粒细胞作用的研究，有助于明确呼吸道过敏性疾病的发病机制。本文就PI3K/Akt信号通路在呼吸道过敏性疾病中嗜酸性粒细胞的作用研究进展进行综述，以期对临床治疗呼吸道过敏性疾病提供理论参考。     

JAK/STAT信号通路在动脉粥样硬化中的作用

动脉粥样硬化(AS)是一种慢性炎症疾病,包含血管细胞和炎症细胞之间复杂的相互作用.酪氨酸激酶/信号转导子和转录激活子(JAK/STAT)信号通路是多种细胞因子和生长因子在细胞内传递信号的共同途径,参与机体免疫反应、血管细胞迁移增殖和凋亡等多种生物学活动.文章对目前JAK/STAT信号通路在AS发生和发展中的作用进行了综述.     

凝血酶敏感激素蛋白酶4/5在骨性关节炎滑膜中的表达及意义

目的 研究凝血酶敏感激素蛋白酶4/5 ( ADAMTS4/5)在骨性关节炎( OA)滑膜组织及滑膜细胞中的表达及意义. 方法 取6例正常者滑膜组织和6 例OA患者滑膜组织,Western blot法检测标本中ADAMTS4/5 的表达,离体培养正常者滑膜细胞. 白介素-1β( IL-1β)刺激正常滑膜细胞,测定滑膜细胞中ADAMTS4/5的表达量;IL-1RA( IL-1β阻滞剂)抑制IL-1β后,测定滑膜细胞中ADAMTS4/5的表达量.结果 ADAMTS4/5 在OA患者滑膜组织中表达较正常者滑膜组织均显著增加;IL-1β刺激滑膜细胞后,ADAMTS4/5升高,IL-1RA可明显降低IL-1β诱导的滑膜细胞中ADAMTS4/5的表达. 结论 IL-1β可以按照剂量依赖方式正向调节ADAMTS4/5的表达;ADAMTS4/5 和IL-1β在OA病变机制中发挥重要的作用.     

Wnt/β-catenin与BMP-2/Smads信号通路及其相互作用对骨质疏松疾病的影响

[目的]对Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)和骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP-2)/Smads信号通路在骨代谢中的作用及其在骨质疏松症(osteoporosis,OP)预防和治疗中的作用进行综述,以期为OP相关疾病的预防和治疗提供新思路。[方法]通过中国知网、万方、Pubmed等数据库检索近年来国内外关于Wnt/β-catenin与BMP-2/Smads信号通路与OP疾病关系的实验研究文献,总结Wnt/β-catenin与BMP-2/Smads信号通路与OP疾病关系的研究概况。[结果] ①Wnt/β-catenin信号传导对于骨骼谱系分化至关重要,可防止成骨细胞转分化为软骨细胞。其中的负调控信号分子可能是治疗骨质疏松症的药物靶点,并成为药物治疗骨质疏松症的手段之一。②BMP-2/Smads信号通路中的信号分子可用于骨质疏松靶标的治疗,但其应用时间、浓度也应再继续深入研究,以期达到更好的治疗骨质疏松的效果。③Wnt/β-catenin和BMP-2/Smads信号通路在许多生物学行为中相互重叠、互补或抑制,提示两种信号途径之间存在着复杂的交联关系。[结论] Wnt/β-catenin和BMP-2/Smads信号通路是调节成骨细胞生长、发育和分化的两个重要信号通路,在成骨细胞分化和骨形成过程中发挥重要作用。Wnt/β-catenin和BMP-2/Smads信号通路在OP的预防、治疗及新药的研制和开发中具有广泛应用前景。     

红细胞分布宽度和中性粒细胞/淋巴细胞比值与骨关节炎疾病活动的相关性分析

目的:探讨红细胞分布宽度（RDW）和中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）与骨关节炎（OA）疾病临床指标的相关性。方法:选取42例OA患者（OA组）,另选取44名同期健康体检中心正常体检人员为健康对照组（HC组）。对OA组患者RDW、NLR与OA疾病活动指标行相关性分析。结果:OA组患者RDW和NLR均明显高于HC组（P<0.01）;OA组患者RDW和NLR与红细胞沉降率和视觉模拟评分均呈显著正相关关系（P<0.01）。结论:RDW和NLR可能是评估OA疾病活动的良好指标。     

信号通路在骨性关节炎发病中的作用

骨性关节炎(osteoarthritis,OA)是一种多种原因导致关节软骨退变和继发性骨质增生为主的慢性滑膜关节疾病,其发病机制复杂多样,尚不完全清楚,目前对OA采取的治疗方法较多,但效果均不明显,只能短期缓解症状、改善关节功能,不能阻止OA的病理进程,更不可能逆转关节软骨的退变.目前国内外对信号通路与骨性关节炎的研究成为一个热点,大量研究证实骨性关节炎的发生、发展与SDF-1/CXCR4、MAPK、Wnt、OPG/RANKL/RANK等信号通路均有关系,但没有任何一条信号通路能完全解释骨性关节炎的发病机制,也不能靠阻断单一信号通路而达到治疗OA的效果,故而针对治疗OA发病机制的研究和新型药物的研制成为了目前研究的热点.就目前国内外关于信号通路在骨性关节炎发展中的作用进行综述,希望对骨性关节炎的研究和治疗提供理论依据.     

ErbB2基因沉默介导PI3K/Akt/eNOS信号通路对卵巢癌细胞生物学特性影响

目的 探讨ErbB2基因沉默介导PI3K/Akt/eNOS信号通路对卵巢癌细胞生物学特性的影响及机制.方法 选取对数生长期人卵巢癌细胞株HO8910细胞分为5组:空白对照组(不转染任何序列)、阴性对照组(转染空载体质粒)、siErbB2组(转染siRNA序列)、wortmannin组(转染PI3K/Akt/eNOS信号...     

下调蛋白磷酸酯酶2A活性对抑郁症大鼠症状改善效果及其作用机制

目的 探讨下调蛋白磷酸酯酶2A(PP2A)活性对抑郁模型大鼠症状改善效果及其作用机制.方法 以慢性温和不可预知应激诱导抑郁症大鼠模型30只,分为对照A组、对照B组、低浓度冈田酸(OA)组、中浓度OA组、高浓度OA组及最优浓度OA组各5只;检测对照A组、对照B组、低浓度OA组、中浓度OA组、高浓度OA组PP2A的活性,筛选最优浓度OA;对照A组及对照B组分别从侧脑室微量注射无菌生理盐水5μl,低浓度OA组、中浓度OA组、高浓度OA组、最优浓度OA组分别从侧脑室注射浓度为5 nmol/L、10 nmmol/L、20 nmol/L及最优浓度OA溶液各5μ1.对对照B组及最优浓度OA组进行蔗糖水消耗试验、旷场试验、体重及水迷宫等行为学测试,检测去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、皮质醇(CORT)水平,检测脑组织中酪氨酸羟化酶(TH)、细胞外信号激酶(ERK)、丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(AKT)及糖原合酶激酶3β(GSK-3β)的蛋白水平及磷酸化水平检测.结果 OA组的浓度越高PP2A的活性越低(P＜0.01),将20 nmol/L OA组设为最优浓度OA组;最优浓度OA组旷野实验的水平及垂直得分均高于对照B组(P＜0.05);随观察时间延长,最优浓度OA组的糖水饮用量、体重增加,水迷宫逃避潜伏期缩短(P＜0.05),且在给药后第8、15、22天,与对照B组比较,其糖水饮用量、体重均较高,水迷宫逃避潜伏期较短(P＜0.05);最优浓度OA组NE、5-HT水平,TH、ERK、AKT蛋白水平以及TH、ERK、AKT、GSK-3β的磷酸化水平均高于对照B组(P＜0.05);最优浓度OA组CORT水平以及GSK-3β蛋白水平均低于对照B组(P＜0.05).结论 PP2A的活性随OA浓度升高而降低,下调PP2A活性可能通过调节TH、ERK以及AKT/GSK-3β信号途径,从而改善大鼠的抑郁症状.     

不同游离脂肪酸通过PI3K/AKT途径对INS-1β细胞增殖与凋亡的影响

目的探讨饱和脂肪酸棕榈酸(PA)和不饱和脂肪酸油酸(OA)对INS-1β细胞增殖及凋亡的影响。方法INS-1β细胞体外培养,采用MTT法检测细胞增殖,Annexin-Ⅴ/FITC/PI双标记流式细胞术检测细胞凋亡。结果和对照组相比,两种浓度OA均能促进INS-1β细胞生长,其中0.25 mmol/L OA能显著促进细胞生长(<0.05);两种浓度PA对INS-1β细胞生长均有抑制作用,其中0.50 mmol/L PA有显著抑制作用(<0.01)。Z-VAD-fmk能对抗PA对INS-1β细胞生长的抑制作用,LY294002则能促进PA对INS-1β细胞生长的抑制作用,抑制OA对INS-1β细胞生长的促进作用。OA能对抗高糖环境所引起INS-1β细胞的凋亡,而PA能显著增加INS-1β细胞凋亡的比例。结论 PA抑制INS-1β细胞生长并促进其凋亡,而OA对INS-1β细胞则具有保护作用;PA引起的细胞凋亡有依赖Caspase介导的凋亡信号通路,而PI3K/Akt信号通路在胰岛细胞脂性凋亡中对维持应激细胞的生存具有重要意义。     

Ras/Raf/MEK/ERK信号传导通路在2型糖尿病大鼠局灶性脑缺血早期作用的研究

目的探讨高血糖加重脑梗死机制与Ras/Raf/丝裂原激活蛋白激酶(MEK)/细胞外信号调节激酶(ERK)信号传导通路的关系。方法通过大鼠尾静脉注射链脲佐菌素(STZ)及大脑中动脉闭塞(MCAO)术造成大鼠糖尿病脑缺血模型。将大鼠分成假手术组、健康大鼠脑缺血组、2型糖尿病(T2DM)大鼠脑缺血组、PD98059组,每组12只。PD98059组于MCAO术前30min尾静脉注射PD98059(3mL/kg)。MCAO术后2h给各组大鼠做神经学评分,取脑组织标本。应用免疫组织化学、蛋白质印迹法(Western blotting)测定大鼠磷酸化细胞外信号调节激酶1/2(p-ERK1/2)蛋白的表达,应用TUNEL检测神经细胞凋亡情况。结果除假手术组外,其他3组均有不同程度的神经功能缺损、神经细胞凋亡,且差异有统计学意义(P<0.01)。p-ERK1/2蛋白在假手术组偶见表达,在健康大鼠脑缺血组、T2DM大鼠脑缺血组表达明显升高(P<0.01),且T2DM大鼠脑缺血组升高更加明显(P<0.01)。PD98059组p-ERK1/2蛋白表达较少。免疫组织化学和Western blotting结果基本一致。结论 Ras/Raf/MEK/ERK信号传导通路在局灶性脑缺血早期能促进神经细胞的凋亡,糖尿病加重脑梗死与Ras/Raf/MEK/ERK信号传导通路有关。     

西维来司钠对COPD大鼠GRP78/PERK/CHOP信号通路及气道高分泌的影响

目的 探究西维来司钠对慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠葡萄糖调节蛋白78/蛋白激酶R样内质网激酶/CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白(GRP78/PERK/CHOP)信号通路及气道高分泌的影响.方法 采用香烟烟熏联合脂多糖(LPS)气管滴注制备COPD大鼠模型.成模大鼠随机分为COPD组、西维来司钠干预组(低、中、高剂量...     

IL-17及其受体调控JAK/STAT3信号通路促进喉癌血管生成的作用

目的 探讨白细胞介素17(IL-17)及其受体调控酪氨酸激酶(JAK)/转录激活因子-3(STAT3)信号通路促进喉癌血管生成的作用. 方法 收集喉癌手术切除标本70 例,癌组织通过不同病理分级,采取70 例喉癌患者的外周血. 采用ELISA 法检测外周血中 IL-17、血管内皮生长因子 A ( VEGF-A)的浓度,分析其与临床病理特征的关系. Western blot 法检测喉癌组织中IL-17、IL-17受体( IL-17R)、JAK1/2、p-JAK1/2、STAT3、p-STAT3、VEGF-A、环氧合酶-2 ( COX-2 )、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)等信号分子水平的变化. 结果喉癌患者血清中IL-17、VEGF-A的含量与喉癌的分化程度、淋巴结有无转移和TNM分期有关( P<0. 05 ) , Western blot结果显示在喉癌发展的不同时期,随着喉癌的恶化, IL-17、IL-17R的表达逐渐增强,相关信号通路分子JAK1/2、p-JAK1/2、STAT3、p-STAT3、VEGF-A、COX-2、MMP-9 表达也显著增加. 结论 IL-17可能调控JAK/STAT3信号通路,在喉癌的血管生成中起到重要的作用.     

中药基于PI3K/AKT/mTOR信号通路治疗膝骨关节炎

磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositiol 3 kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,又称AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号通路在膝骨性关节炎(knee osteoarthritis, KOA)的形成、发展和治疗中起着关键作用,其在软骨增殖与凋亡、软骨下骨重塑和滑膜炎症中扮演重要角色。抑制PI3K/AKT/mTOR信号传导,能够促进自噬,减轻关节炎症反应,恢复关节稳态;激活PI3K/AKT/mTOR信号传导,可以促进软骨细胞增殖分化,减少凋亡。以中药单体和中药复方为研究对象,依据中药基于PI3K/AKT/mTOR信号通路分析其促进软骨细胞增殖、减少凋亡、抑制炎症反应、增强软骨细胞自噬、恢复关节稳态、减轻关节损伤等方面的机制,以期为KOA的临床治疗及基础研究提供思路。     

基于PI3K/AKT信号通路的中药单体治疗肺癌的研究进展

肺癌是一种发病率较高的恶性肿瘤,是威胁人类生命健康的重大疾病.中药单体是从中药材中提取出的主要有效成分.近年来,有多篇文献报道中药单体通过调控PI3K/AKT信号通路抑制肺癌细胞增殖、侵袭和迁移,并诱导肺癌细胞凋亡.PI3K/AKT信号通路在肺癌发生和发展的过程中扮演着一个重要的角色,PI3K/AKT信号通路的异常激活...