男性性反转患者发病机制的研究进展

人类不育与性分化障碍正在成为全球危害人类健康和生活的重大医学问题。然而男性Y染色体的性别决定区域中有决定睾丸组织的分化及功能,这个性别决定区域被成为睾丸决定因子(testis-determining factor)TDF,TDF被认为是只存在于男性,并推算其编码的氨基酸序列是一种锌指蛋白基因,并将其命名为ZFY(ZincfingerproteinY)。通过进一步研究发现Y染色体中高度特异的基因命名为SRY,并认为其就是睾丸决定因子。46,XX男性性反转的出现常常是由于其继承了父亲的X染色体,并且该X染色体中含有TDF。因在减数分裂中,X染色体与Y染色体进行部分互换,且互换的区域含有TDF。有10%-20%的46,XX男性没有Y染色体上的任何基因片段,第一个原因是46,XX男性的性别决定基因在某些特殊的常染色体或是X染色体上,这些患者常是Y(-)并且性别不明确,这些性别决定基因可能位于TDF片段的下游,目前仍没有研究可以明确定位到这些基因片段,但可以肯定的是它们的表型与TDF有很大的差别。第二个原因是含有X染色体和隐藏的Y染色体所组成的嵌合体也可以对Y(-)46,XX的男性进行解释。总之,46,XX男性性反转至少可以被以下机制所解释,即Y染色体中的性别决定基因,Y-X交换学说,常染色和X染色体决定学说,嵌合体学说等。本文就对现阶段46,XX,男性的发病机制进行以下综述。     

Turner综合征患儿标记染色体的来源研究

目的 了解Turner综合征患儿标记染色体的来源，以指导遗传咨询及治疗。方法 在染色体核型分析的基础上，对32例Turner综合征患者进行回顾性分析。对3例含有标记染色体的患儿进一步用荧光原位杂交技术研究标记染色体的来源。结果 3例含有标记染色体的Turner综合征患儿中，确定1例患儿的标记染色体来源于Y染色体，含有性别决定基因；1例来源于X染色体；另外1例未能确定其来源，该标记染色体可能来源于性染色体的其他片段或其他端着丝粒染色体。结论 Turner综合征患者的标记染色体大多来源于性染色体（X染色体、Y染色体），也可能来源于其他端着丝粒染色体。有必要同时应用X染色体和Y染色体特异性探针对Turner综合征患者进行标记染色体的荧光原位杂交分析，以明确标记染色体的来源。     

PCR检测携有Y染色体或其片断的隐匿型嵌合体的Turner综合征患者

本文用聚合酶链反应(PCR)检测7例Turner综合征患者是否具有Y染色体特异性基因-SRY基因(sex-determine regionY),以检查出含有Y染色体或其片断的隐匿型嵌合体.结果:7例患者SRY基因均阴性.结论:含有Y染色体或其片段的隐匿型嵌合体患者在Turner综合征患者中所占的比例可能较小.     

Y染色体特异DNA在XX男性中被转移到X染色体短臂

哺乳动物性别根据有或无Y染色体决定。Y染色体上基因诱导未分化性腺成睾丸。导致睾丸决定的基因称为“睾丸决定因子”(TDF),其生化性质不知道,但已被定位于人类Y染色体的短臂。无Y染色体时偶然也发生睾丸。“XX男性”睾丸小,其它表型接近正常,不育,其睾丸分化因基因组中有TDF而可能发生。为解释XX男性的Xg的异常遗传和TDF的获得,有人提示异常X-Y交换在其父减数分裂时就发生了。新近研究结果证实了X-Y交换假设。X-     

1例罕见嵌合型Klinefelter综合征细胞及分子遗传学研究

目的 观察1例嵌合型Klinefelter综合征患者的染色体及Y染色体AZF区域基因微缺失发生情况。方法 通过外周血染色体核型分析观察患者染色体情况；采用PCR荧光探针法检测Y染色体上性别决定基因（SRY）及无精症因子（AZF）区域[AZFa(sY84,sY86)、AZFb(sY127,sY134)、AZFc(sY254,sY255)]微缺失状态。结果 患者核型分析结果为47,XXY[38]/46,XX[3]/49,XXXXY[2]/48,XXYY[2]/48,XXXY[1]/46,XY[7]，计数172个细胞，分析53个细胞，众数46[14]/47[153]/48[3]/49[2]，妻子染色体结果正常；患者SRY基因检测结果为男性，Y染色体AZF区域未检测到微缺失发生。结论 此例罕见嵌合型Klinefelter综合征患者染色体数目异常是导致其发生不育的最主要遗传因素。     

2例SRY阳性的46,XX男性综合征患者临床及细胞分子遗传学研究

目的探讨SRY阳性的46,XX男性综合征患者的临床及细胞分子遗传学特征。方法分析2例46,XX(SRY+)男性综合征患者的临床特点,通过患者染色体核型分析、多重连接探针扩增(MLPA)、荧光原位杂交(FISH)技术,进行Y染色体微缺失的细胞和分子遗传学检测。结果 2例患者社会性别均为男性,染色体核型均为46,XX,Y染色体微缺失检测示AZF a,b,c区域均缺失,SRY基因均存在。结论 SRY基因是参与性别决定和分化的关键基因,对其进行检测有利于明确性反转综合征的临床诊断,细胞、分子遗传学研究为性发育异常患者的临床确诊和治疗提供了依据。     

一家系3例Swyer综合征报告

本文通过一家系3例Swyer综合征（46，XY单纯性腺发育不全）进行分析，显示其为一种X连锁隐性遗传病，是一种有遗传缺陷的内分泌疾病。该综合征的发病机理可能是由于X染色体上存在一个隐性致病基因，此基因传递给男孩，使Y染色体上睾丸决定基因（SRY）失活．胚胎早期睾丸不发育，不分泌睾丸酮和副中肾管抑制因子而引起的疾病。并提出了对该综合征的处理意见。     

应用FISH和PCR方法对7例性发育异常患者进行分子细胞遗传学研究

目的应用FISH和PCR方法对7例性发育异常患者进行明确的遗传学诊断,分析患者性发育异常产生的原因。方法采用CEPX-Yq21双色探针及SRY特异探针进行原位杂交,分析患者X、Y染色体及SRY基因的分布情况;PCR的方法检测Y染色体短臂SRY、ZFY基因和Y染色体长臂AZF因子,确定Y染色体的完整性。结果7例患者中,有5例社会性别为男性：染色体核型为2例46,XX,2例嵌合型46,XX／46,XY;46,XX／46,XY／47,XXY、1例45,X;2例社会性别为女性：1例46,XY,SRY基因阴性;1例46,XX,SRY阴性、ZFY基因阳性。46,XX男性患者中1例SRY基因位于Xp,1例为SRY阴性;嵌合型男性患者中1例AZF多个位点缺失,另1例AZF无位点缺失;45,X男性患者为SRY阳性。结论性染色体畸变是引起性发育异常的重要原因之一,Y染色体在性别分化中起睾丸决定作用,SRY基因是性别决定的主导基因,但不是决定全部男性化的惟一因素。     

2例SRY阳性的46,XX男性综合征细胞和分子遗传学分析

目的通过对2例社会性别为男性的不育患者的细胞及分子遗传学分析,探讨性分化异常的机制,并分析染色体核型和SRY基因检测在性发育异常中的意义。方法外周血淋巴细胞染色体核型分析;提取外周血基因组DNA,进行SRY基因、Y染色体AZF区域微缺失检测。结果 2例患者染色体核型均为46,XX,Y染色体AZF区域微缺失检测提示AZFa、b、c区全部缺失,但SRY基因均存在。结论 SRY基因是参与性别决定和分化的关键基因,对其进行检测有利于明确性反转综合征的临床诊断,通过染色体核型分析结合分子遗传学检测,可为性发育异常患者的临床确诊和治疗提供依据。     

包含ZFX位点在内的Xp片段重复引起人性反转

在正常哺乳动物基因组中,Y染色体上编码睾丸决定因子(TDF)的基因是雄性发育所必需的,否则发育成雌性。近来,已克隆了TDF基因,即ZFY;还发现人类染色体XP21—XP22.3区域的X不失活,将其定为ZFX。随即,作者对两名X染色体短臂有重复片段的46,XY的女性进行研究,检测ZFX位点是否包括在重复片段中,结果获得了一些关于ZFY和ZFX在性别决定中的作用方式的线索。     

1例男性Turner综合征患者Y染色体缺失的特点

Y染色体上存在睾丸决定因子(TDF),定位于Ypp11.3区1A1,是一个高度保守基因,Y连锁基因涉及H-Y抗体表达和精子发生。Fisher等人于1990年在Yp上分离出一个导致Turner表型的基因(RSP4Y)。Y染色体最常出现的结构改变是长臂异染色质延长或缺失,其他的异常很少见。并且经常为不稳定。能导致性别发育缺陷、精子发生障碍和身材矮小。曾有报道嵌合型和非嵌合型的Yp缺失呈现不同的表现结果。而非嵌合型的表现型和基因型显示较强的相关性。用Y特异DNA探针进行分子水平分析已     

人类性别决定的复杂问题

从1950年开始了人类染色体的分析。很快,确定了人类Y染色体在原始性别中的决定作用。有一条Y染色体存在即形成睾丸,无Y染色体存在则形成卵巢。除此规律以外,很快又发现了引人注目的XX男性、XY女性及XX真两性畸形,并为原始性别确定机制的研究提供了重要线索。很显然,XX男性的存在表示睾丸的发育并不一定需要整条Y染色体。同样,XY女性的存在表明大部分Y染色体并不指令睾丸的形成。这些观察,促使人们去寻找一个位于Y染色体上某部位假定的睾丸决定因子(TDF)。最近,获得了一些重要的资料。 TDF基因的部份顺序编码一种所谓指状蛋白,这种蛋白结合于DNA,并调控其转录。这样TDF可能通过基因的开关发动一连     

一例SRY阳性的46,XX男性综合征患者临床及细胞遗传学研究

目的探讨SRY阳性的46,XX男性综合征患者的临床及细胞遗传学研究。方法针对1例SRY阳性的46,XX男性综合征患者,应用多重PCR及染色体技术进行SRY、Y染色体微缺失等细胞遗传学检测。结果通过PCR扩增SRY、Y染色体微缺失发现患者SRY基因阳性,且Y染色体微缺失AZF区域AZFa、AZFb、AZFc、AZFd均缺失。染色体核型为46,XX。性激素检测示高促性腺激素性腺功能不全。结论对性发育异常的患者进行染色体核型分析和SRY基因检测,有利于了解该类患者的遗传学病因,为明确诊断和治疗提供科学依据。     

核型45,X/46,XY的Turner综合征患者的发病机理

目的 探讨核型为45,X/46,XY的Turner综合征患者的发病机理.方法 应用细胞遗传学G显带、C显带技术确定核型,进一步用荧光原位杂交技术证实;再应用PCR技术对2例患者进行性别决定基因(sex-determining region of the Y,SRY)扩增,并将扩增产物在ABI-377测序仪上测序.结果 病例1的染色体核型为45,X/46,X,del(Y);病例2的染色体核型为45,X/46,XY,荧光原位杂交技术也证实了X染色体和Y染色体同时存在;2例患者SRY基因扩增均为阳性,并且2例SRY阳性的患者DNA序列分析均未检测到突变.结论 Turner综合症患者的病因不单纯只由性染色体异常导致,可能与SRY以外的性别决定基因的突变或调节失常有关.     

性发育异常患者的细胞分子遗传学分析

目的: 探讨性发育异常患者的细胞分子遗传学特征。方法: 应用多重连接依赖的探针扩增(MLPA)技术对3例染色体核型为46,XX的男性性反转综合征患者及1例女性假两性畸形患者父母进行SRY、CYP21A2、DSS、DAX1、WNT4、SOX9、NR5A1等性别相关基因的拷贝数筛查,并采用细菌人工染色体(BAC)克隆制备探针,以荧光原位杂交技术(FISH)进行基因定位。结果: 3例男性性反转综合征患者经MLPA基因筛查均发现存在单拷贝SRY基因,FISH技术鉴定存在2条X染色体,SRY基因易位于其中1条X染色体的短臂上;女性假两性畸形患者的母亲染色体核型为46,XX,MLPA基因筛查发现其CYP21A2-ex03杂合性缺失,CYP21A1P-ex02杂合性重复;父亲染色体核型为46,XY,MLPA基因筛查发现CYP21A2-ex01和CYP21A2-ex03杂合性缺失,CYP21A1P-ex02和CYP21A1-ex10杂合性重复。结论: 性别决定是以SRY基因为主导、其它多个基因参与的过程,对性发育异常患者进行MLPA基因筛查有利于明确病因。     

微缺失综合征,平衡易位和基因制图

1980年以来,临床遗传学研究进入到第三阶段,即利用早中期分裂相染色体高分辨显带技术以及细胞遗传学与分子生物学结合方法来识别染色体的微缺失,并进行基因制图。微缺失综合征微缺失综合征的常见特征是:在未知综合征病因学(或可能的病因学)之前,已识别其综合征的临床模式:(1)在染色体上有一个明显的而单独的缺失;(2)其中有些是从不常见的病例中,用细胞遗传学方法首次检测出的具有更复杂重排,而不是单纯缺失综合征。某些病例的复杂畸变总是发生在同一条染色体的相同区段上,这就使人设想,该片段的单纯缺失是产生病人的临床模     

带有Y染色体的女性性反转综合征

46,XY女性性反转综合征患者是染色体性别与性腺性别不相符的一类遗传病。在正常情况下有Y即可发育成睾丸,有睾丸即可分泌雄激素,而表现为正常男性。然而,性别分化又是一个复杂的多环节过程。已经证实SRY基因缺失、易位、重排、点突变可造成性反转综合征。     

ZFY基因特异性扩增检测人的性别

正常人的性别决定取决于Y染色体是否存在,因为该染色体携带发生男性的关键性信息。位于Y染色体的基因是睾丸决定因子(TDF),称为ZFY基因,编码锌指蛋白     

性反转综合征患者SRY、WT1及SOX9基因检测

目的探讨性反转综合征的发生与性别分化相关基因SRY、WT1及SOX9之间的关系。方法收集4例46,XY女性患者,1例46,XX男性患者及18例核型性别一致的正常人,进行染色体核型分析、Y染色体微缺失、PCR及Sanger测序检测。结果 4例46,XY女性患者Y染色体无片段缺失,SRY基因阳性且无突变,3例患者的WT1基因8号外显子(CHM11:32396408)发现纯合同义突变(AG),1例患者的SOX9基因3号外显子检测出SNP(CHM17:72124410,AC)。46,XX男性患者Y染色体微缺失结果:SRY、ZFY、s Y123和s Y127基因出现目的条带;且SRY基因无突变。结论本研究中,4例46,XY女性患者无SRY基因突变;WT1基因的突变和SOX9的SNP不是造成性反转综合征的常见原因。除了SRY、WT1和SOX9基因之外,还有其它基因的突变可以造成XY患者性反转。SRY基因阳性是XX患者发育成男性的原因。     

聚合酶链反应扩增人EFY／EFX基因分析性反转综合征及真两性畸形

在遗传咨询及不孕门诊中发现4例患者染色体核型与表型不符，其中2例46，XX男性，1例45，X男性，1例46，XY真两性畸形。据报道．睾丸决定因子(TDF)异常是导致男女性反转综合征等性分化异常的原因，而基因水平的缺失或改变无法用细胞遗传学方法检测。本文对上述四例患者应用聚合酶链反应(PCR)同时扩增人EFY／EFX基因特异DNA序列，探讨其发病机理，获满意结果。