吡格列酮对急性心肌梗死小鼠心脏血管再生及心功能的影响

目的：观察吡格列酮对心肌梗死（MI）小鼠血管再生及心功能的影响方法：结扎小鼠左冠状动脉建立小鼠MI模型,将造模成功的32只小鼠随机分成AMI组和Pio组（每组各16只）,Pio组给予吡格列酮20 mg/（kg·d）灌胃,AMI组给予等量生理盐水灌胃,另15只小鼠仅穿线不结扎为Sham组 于手术后28d检测3组小鼠心功能指标,取小鼠心肌梗死边缘处心肌组织行HE染色病理学检查,CD31染色检测心肌新生血管密度结果：治疗28 d后,Pio组生存率高于AMI组,心功能射血分数（EF）、短轴缩短率（FS）较AMI组有明显改善Pio组较AMI组纤维组织增生及炎性细胞浸润的情况减轻Pio组梗死区的微血管密度明显大于AMI组结论：吡格列酮可能有促进缺血心肌血管再生、保护缺血心肌、改善心功能的作用.     

吡格列酮对压力负荷引起大鼠心肌肥厚的抑制作用

利用在体动物实验方法观察吡格列酮对大鼠心肌肥厚和心肌炎性细胞因子表达的影响,探讨该药影响心肌肥厚可能涉及的作用机制。通过不完全结扎大鼠腹主动脉引起压力负荷增加,造成左心室心肌肥厚的模型。从术前1周起用灌胃器经口给予吡格列酮[20 mg/(kg·d)]直至术后4周。处死动物,取心脏称重后计算心脏重/体重比值,将部分心脏组织制成石蜡切片,测量左心室壁厚度和心肌细胞的平均直径,其余心脏组织用于检测心肌细胞中脑钠尿肽、白细胞介素4、白细胞介素1β和心调理素1的mRNA表达。结果发现,心肌肥厚大鼠的心肌中炎性细胞因子白细胞介素1β、心调理素1和心肌肥厚标志基因脑钠尿肽mRNA表达显著增加,应用吡格列酮能够明显减少心肌肥厚大鼠上述分子mRNA表达;与心肌肥厚对照组相比,心肌肥厚用药组大鼠的心脏重、体重比值(4.77±0.25 mg/g比4.23±0.22 mg/g,p<0.05)、心肌细胞平均直径(11.6±1.3μm比10.1±1.1 μm,P<0.05)和左心室壁厚度均明显降低。此结果提示,吡格列酮可能通过抑制炎性细胞因子的表达来抑制压力负荷增加引起的心肌肥厚。     

吡格列酮对关节炎大鼠滑膜表达细胞因子的影响

目的 研究过氧化物酶体增殖物活化型受体γ(PPARγ)激动剂吡格列酮对胶原诱导的关节炎(CIA)大鼠滑膜表达细胞因子的影响,并探讨其作用机制.方法 以RT-PCR法检测两组剂量为4、20 mg/(kg*d)的吡格列酮对大鼠出现CIA后14 d滑膜表达肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、干扰素-γ(IFN-γ)及IL-4的影响.结果 与对照组比较吡格列酮用药组滑膜表达TNF-α和IFNγ明显降低,IL-4表达明显增高,IFN-γ/IL-4比值显著降低,IL-1β无明显差别.结论 吡格列酮对CIA的抗炎作用与抑制TNF-α和IFN-γ,促使Th1/Th2平衡向Th2的优势转化有关.     

吡格列酮的作用机制及临床应用评价

1 噻唑烷二酮类的作用机制是通过活化过氧化物酶增殖体激活受体γ而起药理作用，提高胰岛素敏感性，加强胰岛素信号系统的传导作用、增强外周组织对葡萄糖的转运、改善胰岛B细胞功能及调控脂肪细胞以影响脂源性细胞因子的表达和分泌而达到消除胰岛素抵抗和降低血糖的作用。具体作用机制如下。     

叉头状转录因子O1与吡格列酮干预对肝癌HepG-2细胞葡萄糖消耗的影响

目的研究叉头状转录因子O1（FoxO1）及吡格列酮干预对高胰岛素诱导的肝癌HepG-2细胞葡萄糖消耗的影响及机制。方法1×10^-6mol／L胰岛素培养HepG．2细胞24h后,诱发培养基葡萄糖消耗减少建立细胞模型,将细胞分为对照组、空白质粒组、FoxOlsiRNA载体组、1×10^-5mol／L吡格列酮组。以普通培养基培养的细胞作为空白对照组。37℃、5％CO2培养箱中孵育24h,葡萄糖氧化酶法检测培养基中葡萄糖含量,逆转录-聚合酶链反应（RT—PCR）检测FoxO1mRNA和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）mRNA表达,Westernblot法检测PPAR-γ蛋白表达。将FoxO1mRNA、PPAR-γ mRNA、PPAR-γ蛋白表达与葡萄糖消耗量进行相关分析和曲线拟合。采用单因素方差分析及多样本均数两两比较进行统计学分析。结果高胰岛素培养24h较未诱导细胞培养基的葡萄糖消耗降低[分别为（1．36±0．03）和（2．93±0．05）mmol／L,P〈0．01],细胞Fox01mRNA升高（分别为0．513±0．016和0．425±0．011,P〈0．05）,PPAR-γmRNA降低（分别为0．260±0．025和0．441±0．012,P〈0．05）,PPAR-γ蛋白降低（分别为0．312±0．032和0．600±0．046,P〈0．05）。在抑制FoxO1和吡格列酮干预后此趋势有所缓解,逐渐接近于空白对照组。FoxO1mRNA、PPAR-γ mRNA和PPAR-γ蛋白表达与葡萄糖消耗量高度相关。结论FoxO1表达升高或降低对葡萄糖代谢产生不利影响;增强PPAR-γ表达可有效恢复高胰岛素诱导的高糖,增加肝细胞的胰岛素敏感性。     

吡格列酮对慢性高血压大鼠脑白质病变和空间记忆功能的影响

目的 探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂吡格列酮对慢性高血压大鼠脑白质病变和空间记忆功能的影响.方法 雄性Sprague-Dawley大鼠36只,随机分为假手术组（n=6）、高血压组（n=15）和吡格列酮组（n=15）.高血压组和吡格列酮组采用双肾双夹法制作易卒中型肾血管性高血压大鼠（stroke-prone renovascular hypertensive rat,RHRSP）模型,术后8周开始灌胃给药.吡格列酮组给予10 mg/（kg＆#183;d）吡格列酮,高血压组给予等量生理盐水,分别于术前、给药前及给药后每隔2周经尾动脉监测血压.连续给药12周后进行Loyez染色观察脑白质疏松程度,水迷宫试验检测空间记忆功能.结果 RHRSP大鼠造模后血压缓慢升高,显著性高于假手术组（P均=0.000）,高血压组与吡格列酮组血压无显著性差异（P =0.897）.水迷宫试验显示,假手术组和吡格列酮组逃避潜伏期显著性短于高血压组（P均＜0.05）,三组大鼠跨越平台次数分别为（5.200＆#177;1.798）次、（4.560＆#177;1.592）次和（2.333＆#177;1.978）次,差异具有统计学意义（F=8.143,P=0.001）,假手术组和吡格列酮组均显著性多于高血压组（P均＜0.05）.Loyez染色显示,假手术组、高血压组和吡格列酮组胼胝体脑白质病变分级分别为0.333＆#177;0.516、2.600＆#177;0.507和0.500＆#177;0.522,三组间差异有统计学意义（F =25.652,P=0.000）,假手术组和吡格列酮组分级均显著性低于高血压组（P均＜0.05）.结论 PPAR-γ激动剂吡格列酮能通过减轻慢性高血压大鼠脑白质病变保护空间记忆功能.     

列酮类药物与高血压

列酮类药物通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)改善胰岛素抵抗,是临床常用的胰岛素增敏剂。大量的临床及基础研究表明列酮类药物具有降低血压的作用,对心血管系统产生良性影响。正确认识列酮类药物的降压作用有助于防治高血压。     

吡格列酮和非诺贝特对SD大鼠体脂分布及能量代谢的调节作用

目的观察过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-γ和-α激动剂吡格列酮、非诺贝特对高淀粉饮食SD大鼠能量代谢及体脂分布的影响。方法50只雄性SD大鼠随机分为4组:对照组(NC组),高淀粉组(SC组),高淀粉 非诺贝特组(SF组)、高淀粉 吡格列酮组(SP组)。CT测定大鼠腹部皮下脂肪面积及腹内脂肪面积。结果吡格列酮增加大鼠摄食量[(1524±145) vs (1437±162)g,P＞0．05]、摄食效率[(0．050±0．005) vs (0．044±0．004)g/kcal,p＜0．05]及体重[(428．0±20．6) vs (361．7±23．6) g,P＜0．05],与高淀粉组相比,没有进一步增加腹内脂肪及皮下脂肪面积。非诺贝特显著降低大鼠摄食量[(1174±169) vs (1437±162)g,p＜0．01]、摄食效率[(0．034±0．001) vs (0．044±0．004)g/kcal,P＜0．05]及体重[(287．7±61．5) vs (361．7±23．6)g,P＜0．01],减少总体脂含量。结论吡格列酮、非诺贝特对大鼠能量代谢及体脂分布的影响不同。     

吡格列酮对糖尿病大鼠胰岛β细胞的保护作用及机制探讨

目的观察吡格列酮对糖尿病大鼠胰岛β细胞的保护作用,并探讨其机制。方法将雄性Wistar大鼠30只随机分为三组各10只。模型组、吡格列酮组采用腹腔注射链脲佐菌素建立糖尿病大鼠模型,对照组腹腔注射等量枸橼酸缓冲液;造模成功后吡格列酮组予吡格列酮10 mg/（kg·d）灌胃,另两组予等量生理盐水灌胃。16周后断尾取血测空腹血糖（FPG）,心包取血测糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹胰岛素水平（FINS）,并计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）,另取胰腺组织行HE染色,电镜下观察病理变化。结果吡格列酮组FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR水平明显低于模型组,病理改变轻于模型组。结论吡格列酮对糖尿病大鼠胰岛β细胞有保护作用,其机制可能为降低血糖、HbA1c和FINS,改善糖毒性和胰岛素抵抗。     

吡格列酮对急性坏死性胰腺炎大鼠胰腺PPARγ mRNA表达的影响

目的 观察过氧化物酶增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARγ)激动剂吡格列酮对急性坏死性胰腺炎(ANP)大鼠PPARγ mRNA表达的影响.方法 54只SD大鼠按完全随机法分成假手术组、ANP组、吡格列酮组.采用牛磺胆酸钠逆行胰胆管内注射建立ANP模型,于造模后3、6、12 h检测血清淀粉酶含量,观察胰腺病理学改变,并采用RT-PCR法检测胰腺组织PPARγ mRNA的表达.结果 ANP组6 h点的血清淀粉酶及胰腺组织病理学评分分别为(7171±1636)U/L和13.00±2.36,均较假手术组的(523±166)U/L和1.67±2.34显著增高(P<0.01),而PPARγ mRNA在两组中表达均较弱,无显著差异(0.18±0.05对0.22±0.03,P>0.05);吡格列酮组6 h的血清淀粉酶水平、胰腺病理学评分分别为(4504±1901)U/L和9.00±0.89,均较ANP组明显下降(P<0.05),PPARγmRNA表达较ANP组增强(0.56±0.05对0.18±0.05,P<0.05).结论 吡格列酮对ANP大鼠的保护作用可能与上调PPARγ基因的表达密切相关.     

噻唑烷二酮类药物的血管保护作用研究进展

噻唑烷二酮类药物(Thiazolidinediones,TZDs)是人工合成的高亲合性的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(Peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)配体。TZDs除通过改善胰岛素抵抗、降糖作用外,尚可通过改善内皮功能、抗炎、抑制平滑肌增生和新生内膜形成、预防动脉再狭窄等方面发挥血管保护作用。     

吡格列酮对戊四氮致痫大鼠Toll样受体、核因子-κB表达的影响

目的研究过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR)γ激动剂吡格列酮对癫痫大鼠海马组织Toll样受体(TLR)4及核因子(NF)-κB表达的影响。方法建立雄性SD大鼠腹腔注射PTZ诱导癫痫模型,根据组别给予不同剂量PTZ连续灌胃,RT-PCR法检测各组大鼠海马区TLR4及NF-κB含量,免疫荧光检测TLR4及NF-κB蛋白表达。结果通过RT-PCR及免疫组化检测,癫痫模型组(PTZ)大鼠脑海马TLR4、NF-κB含量比正常对照组(NC组)增高(P0.05);PTZ干预低、中、高剂量组(PL、PM、PH组)的TLR4、NF-κB表达量较PTZ组减低(P0.05),且随着PTZ干预剂量增加而调低,并于PH组显著下降(P0.05)。结论戊四氮致痫大鼠海马区TLR4及其下游信号NF-κB表达增加,PPARγ激动剂吡格列酮能够通过降低TLR4及NF-κB表达,从而减轻癫痫发作对神经系统的炎性损伤,这可能是其对神经细胞保护作用的潜在机制之一。     

中药治疗盐酸吡格列酮引起水肿的疗效观察

目前在临床上对肥胖的2型糖尿病患者常联用胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物来治疗,以降低胰岛素抵抗从而达到控制血糖,改善胰岛B细胞功能的作用,且疗效显著。但部分患者服用该药物后1周到1个月会出现不同程度的双下肢凹陷性水肿,甚至颜面浮肿,给患者带来了不小的困扰和不能坚持服用该类药物。我们用中药防己茯苓汤合五皮饮治疗盐酸吡格列酮所致水肿,取得了一定的效果。现报告如下。     

糖尿病合并Graves眼病者需慎用过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ激动剂噻唑烷二酮类药物的应用是近年2型糖尿病治疗的主要进展之一。但自2003年以来,陆续有报道在合并Graves眼病（GO）的糖尿病患者中应用噻唑烷二酮类药物后,GO有恶化倾向^[1-4],因而有关PPARγ与GO发病的关系越来越引起人们的重视。     

PPAR酌激动剂吡格列酮对尿酸钠晶体诱导炎症的防治作用

目的通过尿酸钠(MSU)晶体诱导的炎症动物模型,探讨炎性细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体酌(PPAR酌)表达的规律及其激动剂吡格列酮防治痛风的可行性及机制。方法选用Wistar大鼠和昆明小鼠作为实验对象,相应部位注射MSU晶体制作大鼠急性腹膜炎和小鼠皮下气腔炎症模型。在大鼠腹膜炎实验中,以半定量反转录聚合酶链反应(RT-PCR)动态检测PPAR酌在炎症发生发展过程中腹腔巨噬细胞的表达规律,检测炎症诱导后4、8、24、48h不同组别大鼠腹腔浸润的炎性细胞数变化,以评价吡格列酮的抗炎作用;在皮下气腔炎症实验中,观察不同剂量吡格列酮对小鼠皮下气腔炎症不同时间点浸润的炎性细胞数的影响。结果PPAR酌在正常大鼠腹腔巨噬细胞的表达明显高于外周血单个核细胞和中性粒细胞,在MSU诱导的急性腹膜炎大鼠的腹腔巨噬细胞中表达迅速降低,并与炎性细胞数呈显著负相关,随炎症缓解而趋恢复。MSU诱发的腹膜炎自发缓解早于皮下气腔炎症。在大鼠腹膜炎模型,20mg·kg-1·d-1的吡格列酮在4h和8h即可显著抑制炎性细胞浸润,抑制率分别为70.6%和64.5%;在小鼠皮下气腔炎症模型,20mg·kg-1·d-1和10mg·kg-·1d-1的吡格列酮在48h方可显著减少炎性细胞浸润,抑制率分别为49.3%和42.4%,而4mg·kg-·1d-1吡格列酮无明显作用。结论PPAR酌参与了MSU诱导的痛风相关炎症过程。吡格列酮可减轻MSU诱导的动物体内炎症反应,该作用在MSU诱导的大鼠腹膜炎早期即可出现,而在小鼠皮下气腔模型诱导后48h才表现出来。吡格列酮的上述抗炎作用可能主要通过巨噬细胞实现。     

PPARγ激动剂吡格列酮对尿酸钠晶体诱导炎症的防治作用

目的通过尿酸钠(MSU)晶体诱导的炎症动物模型,探讨炎性细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)表达的规律及其激动剂吡格列酮防治痛风的可行性及机制.方法选用Wistar大鼠和昆明小鼠作为实验对象,相应部位注射MSU晶体制作大鼠急性腹膜炎和小鼠皮下气腔炎症模型.在大鼠腹膜炎实验中,以半定量反转录聚合酶链反应(RT-PCR)动态检测PPARγ在炎症发生发展过程中腹腔巨噬细胞的表达规律,检测炎症诱导后4、8、24、48 h不同组别大鼠腹腔浸润的炎性细胞数变化,以评价吡格列酮的抗炎作用;在皮下气腔炎症实验中,观察不同剂量吡格列酮对小鼠皮下气腔炎症不同时间点浸润的炎性细胞数的影响.结果PPARγ在正常大鼠腹腔巨噬细胞的表达明显高于外周血单个核细胞和中性粒细胞,在MSU诱导的急性腹膜炎大鼠的腹腔巨噬细胞中表达迅速降低,并与炎性细胞数呈显著负相关,随炎症缓解而趋恢复.MSU诱发的腹膜炎自发缓解早于皮下气腔炎症.在大鼠腹膜炎模型,20mg·kg-1·d-1的吡格列酮在4 h和8 h即可显著抑制炎性细胞浸润,抑制率分别为70.6%和64.5%;在小鼠皮下气腔炎症模型,20 mg·kg-1·d-1和10 mg·kg-1·d-1的吡格列酮在48 h方可显著减少炎性细胞浸润,抑制率分别为49.3%和42.4%,而4 mg·kg-1·d-1吡格列酮无明显作用.结论PPARγ参与了MSU诱导的痛风相关炎症过程.吡格列酮可减轻MSU诱导的动物体内炎症反应,该作用在MSU诱导的大鼠腹膜炎早期即可出现,而在小鼠皮下气腔模型诱导后48 h才表现出来.吡格列酮的上述抗炎作用可能主要通过巨噬细胞实现.     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ对糖基化终产物诱导大鼠血管平滑肌细胞增殖的作用

目的观察吡格列酮对糖基化终产物（AGEs）刺激下大鼠血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖的作用及对过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）基因及蛋白表达水平的影响,探讨PPARγ在AGEs诱导VSMCs增殖中的作用。方法（1）MTY法观察不同浓度、不同时间的AGEs对VSMCs增殖的影响及吡格列酮（1．0、10、100μmol／L）与AGEs共孵育对VSMCs增殖的干预作用。（2）用半定量逆转录聚合酶链反应测定VSMCs中PPARγ mRNA的表达。（3）用Western blot法检测PPARγ的蛋白表达。结果AGEs作用导致VSMCs增殖,AGEs抑制PPARγ mRNA和蛋白表达水平,这种抑制作用随着AGEs干预的时间延长和浓度的增加而增强（P〈0．05）。PPARγ激活剂吡格列酮通过增加PPARγ的表达,抑制AGEs诱导的VSMCs增殖。结论PPARγ表达的下降可能是糖尿病易患动脉粥样硬化的重要原因之一。     

PPAR-γ在调节代谢综合征患者颈动脉重构的作用

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisome proliferatoractivated receptor-y,PPAR-γ)在调节代谢综合征患者颈动脉重构的作用。方法把代谢综合征患者分为吡格列酮组和对照组,所有患者均给予降压、降胆固醇、降糖等基础治疗,吡格列酮组加用PPAR-γ激动剂-吡格列酮,对照组加用安慰剂干预。分析比较干预前后吡格列酮组患者颈动脉内中膜厚度及斑块阳性率的变化,以及干预后对照组和吡格列酮组患者在颈动脉内中膜厚度及斑块阳性率上的差异。结果与干预前比较,干预后吡格列酮组患者颈动脉IMT及斑块阳性率均显著降低:干预后,吡格列酮组患者斑块阳性率较对照组患者降低。结论 PPAR-γ激活后可改善代谢综合征组患者颈动脉重构,较基础治疗更显著地抑制其斑块形成。