嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的遗传筛查

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的致病基因主要包括与多发性内分泌腺瘤综合征2型相关的RET基因、与von Hippel-Lindau病相关的VHL基因、与副神经节瘤/嗜铬细胞瘤综合征相关的SDHx基因、与纤维神经瘤病1型相关的NF1基因.在嗜铬细胞瘤/副神经节瘤中,约有27.4%属于遗传性肿瘤;在无家族史的散发性嗜铬细胞瘤患者中,上述基因突变的携带者占7.5% ～27%.因此,基因筛查已经成为嗜铬细胞瘤/副神经节瘤诊断的一个重要部分.文章对嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的基因筛查现状及选择作一综述.     

嗜铬细胞瘤和副神经节细胞瘤分子生物学研究进展

嗜铬细胞瘤和副神经节细胞瘤中大约有10%属于遗传性疾病.遗传性嗜铬细胞瘤主要为:多发性内分泌腺瘤病2型(MEN 2)、von Hippel-Lindau病(VHL)、纤维神经瘤病Ⅰ型(NFⅠ)、遗传性副神经节瘤以及遗传性嗜铬细胞瘤.迄今为止,已了解的与嗜铬细胞瘤有关的基因为RET基因、VHL基因和SDHx基因.本文对上述基因以及散发的嗜铬细胞瘤分子生物学研究做一综述.     

嗜铬细胞瘤和副神经节细胞瘤分子生物学研究进展

嗜铬细胞瘤和副神经节细胞瘤中大约有10%属于遗传性疾病。遗传性嗜铬细胞瘤主要为多发性内分泌腺瘤病2型(MEN2)、von Hippel-Lindau病(VHL)、纤维神经瘤病Ⅰ型(NFⅠ)、遗传性副神经节瘤以及遗传性嗜铬细胞瘤。迄今为止,已了解的与嗜铬细胞瘤有关的基因为RET基因、VHL基因和SDHx基因。本文对上述基因以及散发的嗜铬细胞瘤分子生物学研究做一综述。     

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤二次手术策略

目的: 分析嗜铬细胞瘤和副神经节瘤二次手术的策略和总结经验教训。方法: 回顾性分析2016年8月至2021年2月北京大学第三医院泌尿外科7例嗜铬细胞瘤和副神经节瘤实施二次手术的临床资料,其中男性 4 例、女性 3 例,平均(44.1±11.5)岁(28~60岁),右侧6例,左侧1例。二次手术的原因包括:(1)肿瘤切除后复发的病例2例;(2)肿瘤体积大并与血管关系密切,首次手术未能成功切除肿瘤的病例3例;(3)术前未诊断出嗜铬细胞瘤和副神经节瘤而没有进行药物准备,首次手术中出现血压剧烈波动而中止手术的病例2例。所有病例都进行了影像学评估、儿茶酚胺检查和充分肾上腺素能α受体阻滞剂的药物准备。手术方式包括经腹开放手术4例、机器人辅助腹腔镜手术1例、后腹腔镜手术2例。应用的创新技术包括翻肝技术、下腔静脉切断再吻合技术、左肾静脉切断技术。结果: 肿瘤平均大小 (8.0±3.2) cm (3.6~13.9 cm)。二次手术距首次手术的中位时间9个月(四分位数间距:6, 19个月)。二次手术中位手术时间407 min(四分位数间距:114, 430 min),中位出血量1 500 mL(四分位数间距:20, 3 800 mL)。5例手术成功,1例术中仅做探查未能成功切除肿瘤,围手术期死亡1例。术中输血5例,中位输注悬浮红细胞800 mL(四分位数间距:0, 2 000 mL),术后淋巴漏1例,保守治疗自愈。切断左肾静脉及下腔静脉切除再吻合病例,术后肾功能正常。术后平均住院天数(7.2±3.3) d (4~13 d)。存活6例患者中位随访33.5个月(四分位数间距:4.8, 48.0个月),手术未成功病例仍带瘤生存,余病例尚无复发。结论: 首次开放手术不能成功切除和复发的嗜铬细胞瘤和副神经节瘤二次手术难度大,出血多,手术风险高,存在手术失败和围手术期死亡风险,需要根据具体的情况采用不同的手术方式和策略。     

血浆游离型甲氧基肾上腺素类物质检测正常的嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的临床特点

目的: 分析散发嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(pheochromocytoma and paraganglioma,PPGL)患者中血浆游离型甲氧基肾上腺素类物质(metanephrines,MNs)正常者的临床特点,MNs已作为PPGL的首选检测方法在临床中广泛应用,MNs正常的PPGL较少见。方法: 选择2015年3月—2020年1月于北京大学第一医院行泌尿外科手术,病理确诊为PPGL的散发患者共104例,所有患者均有术前血浆游离型MNs检测结果,其中8例(7.69%)MNs正常。回顾MNs正常患者的就诊原因,临床表现,术前检测血浆游离型MNs、3-甲氧基酪胺(3-methoxytyramine, 3-MT)、血儿茶酚胺和嗜铬粒蛋白A(chromograninA, CgA)的结果,影像学表现,术前诊断,术前用药准备,术中血压波动情况及肿瘤组织病理学特点,并与同期MNs升高的PPGL患者相比较。对MNs正常患者进行术后随访。结果: MNs正常的8例PPGL患者中,最常见的临床症状为多汗(3/8)、腰腹痛(3/8)、头痛(2/8)、心悸(2/8)和疲乏(2/8)。对比MNs正常组和升高组患者的其他生化检验结果,血3-MT、儿茶酚胺诊断阳性率组间差异无统计学意义,血浆CgA诊断阳性率在MNs正常组显著下降(2/5 vs.41/43,P=0.005)。两组患者增强CT出现典型表现的比例差异无统计学意义。在8例MNs正常患者中,6例因明确的PPGL既往史,或典型的症状及CT表现,3-MT、CgA升高,PET-CT阳性等原因诊断为PPGL,2例误诊为无功能腺瘤或原发性醛固酮增多症。全部MNs正常患者均应用α受体阻滞剂术前准备,其中1例出现术中平均动脉压<60 mmHg。8例术后随访的中位时间为1.5(0.5~4.5)年,增强CT检查均未见新发肿瘤证据。2例MNs正常患者术后复查3-MT和(或)CgA降至正常。结论: 对于出现PPGL典型症状的肾上腺或腹膜后肿瘤患者及有PPGL既往史患者,MNs检测正常不能作为排除PPGL的充分依据。血3-MT、儿茶酚胺、CgA及影像学检查或对PPGL的诊断有帮助。怀疑MNs正常的PPGL患者推荐应用α受体阻滞剂术前准备,但应避免过量。MNs正常患者的术后随访应重点监测术前阳性的生化指标。     

血浆游离型甲氧基肾上腺素类物质检测正常的嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的临床特点

目的: 分析散发嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(pheochromocytoma and paraganglioma,PPGL)患者中血浆游离型甲氧基肾上腺素类物质(metanephrines,MNs)正常者的临床特点,MNs已作为PPGL的首选检测方法在临床中广泛应用,MNs正常的PPGL较少见。方法: 选择2015年3月—2020年1月于北京大学第一医院行泌尿外科手术,病理确诊为PPGL的散发患者共104例,所有患者均有术前血浆游离型MNs检测结果,其中8例(7.69%)MNs正常。回顾MNs正常患者的就诊原因,临床表现,术前检测血浆游离型MNs、3-甲氧基酪胺(3-methoxytyramine, 3-MT)、血儿茶酚胺和嗜铬粒蛋白A(chromograninA, CgA)的结果,影像学表现,术前诊断,术前用药准备,术中血压波动情况及肿瘤组织病理学特点,并与同期MNs升高的PPGL患者相比较。对MNs正常患者进行术后随访。结果: MNs正常的8例PPGL患者中,最常见的临床症状为多汗(3/8)、腰腹痛(3/8)、头痛(2/8)、心悸(2/8)和疲乏(2/8)。对比MNs正常组和升高组患者的其他生化检验结果,血3-MT、儿茶酚胺诊断阳性率组间差异无统计学意义,血浆CgA诊断阳性率在MNs正常组显著下降(2/5 vs.41/43,P=0.005)。两组患者增强CT出现典型表现的比例差异无统计学意义。在8例MNs正常患者中,6例因明确的PPGL既往史,或典型的症状及CT表现,3-MT、CgA升高,PET-CT阳性等原因诊断为PPGL,2例误诊为无功能腺瘤或原发性醛固酮增多症。全部MNs正常患者均应用α受体阻滞剂术前准备,其中1例出现术中平均动脉压<60 mmHg。8例术后随访的中位时间为1.5(0.5~4.5)年,增强CT检查均未见新发肿瘤证据。2例MNs正常患者术后复查3-MT和(或)CgA降至正常。结论: 对于出现PPGL典型症状的肾上腺或腹膜后肿瘤患者及有PPGL既往史患者,MNs检测正常不能作为排除PPGL的充分依据。血3-MT、儿茶酚胺、CgA及影像学检查或对PPGL的诊断有帮助。怀疑MNs正常的PPGL患者推荐应用α受体阻滞剂术前准备,但应避免过量。MNs正常患者的术后随访应重点监测术前阳性的生化指标。     

嗜铬细胞瘤及副神经节瘤不同生化表型的CT征象对比研究

目的 分析生化阴性嗜铬细胞瘤及副神经节瘤（pheochromocytomas and paragangliomas,PPGLs）的电子计算机断层扫描（computed tomography,CT）征象是否有别于生化阳性PPGLs,同时了解生化阳性PPGLs不同表型的CT征象是否存在差异。方法 回顾性分析131例PPGLs患者的术前腹部增强CT图像,包括肿瘤位置、大小、形态、囊变坏死、液-液分层、钙化、向心结节状强化、肿瘤内粗大血管、强化包膜、绝对廓清率及相对廓清率。根据生化水平,将患者分为生化阳性组和阴性组,阳性组进一步分为去甲肾上腺素型、肾上腺素型及多巴胺型。比较各组及各表型间的CT征象差异。结果 相较于生化阴性组,阳性组PPGLs更大（Z=-2.064,P=0.039）、囊变坏死（χ²=6.610,P=0.010）及向心结节状强化（χ²=3.909,P=0.048）的比例更高;相较于去甲肾上腺素型,肾上腺素型PPGLs更大（Z=-2.036,P=0.042）、强化包膜比例更高（χ²=7.242,P=0.007）。结论 肿瘤大小、囊变坏死及向心结节状强化的CT征象有助于术前诊断生化阴性PPGLs,肿瘤大小及强化包膜有助于解释去甲肾上腺素型及肾上腺素型PPGLs不同临床表现产生的机制。     

嗜铬细胞瘤诊治现状和进展

1886年有研究从胚胎神经管嵴的嗜铬细胞中分离出了分泌儿茶酚胺的罕见肿瘤细胞——嗜铬细胞瘤[1].2004年世界卫生组织将来源于肾上腺髓质分泌儿茶酚胺的肿瘤定义为嗜铬细胞瘤(phaeochromocytomas,PHEO),将来源于肾上腺外(通常位于胸腔、腹腔和盆腔[2])交感神经节分泌儿茶酚胺的肿瘤定义为副神经节瘤(paragangliomas,PGL).现将PHEO诊治现状和进展作一综述.     

肾上腺副节瘤与神经节瘤影像特点的对照研究

目的分析肾上腺副节瘤及神经节瘤的影像特点,探讨两者表现的异同,提高对肾上腺疾病影像诊断的认识。方法收集手术病理证实的15例肾上腺副节瘤及13例肾上腺神经节瘤的CT、MRI资料,回顾性分析病灶的影像特点并与组织病理学特征相对照。结果所有病例均为单发病灶。副节瘤:右侧肾上腺病灶10例,左侧肾上腺病灶5例,病灶平均大小4.3 cm×5.2 cm,CT平扫肿瘤多数为低密度,少数可为等密度,肿瘤内发生出血、坏死和囊变而密度往往不均匀,1例肿瘤出现钙化,MR平扫为长T1长T2信号,增强后病灶强化明显,病灶内可出现纤维分隔,2例肿瘤为恶性病变,包绕并侵犯邻近的血管;神经节瘤:右侧肾上腺病灶7例,左侧肾上腺病灶6例,病灶平均大小3.5 cm×4.5 cm,CT平扫为低密度,MR平扫为长T1长T2信号,增强后早期轻度强化、延迟后进行性增强,肿瘤可有漩涡征及包绕血管,但不侵犯血管等征象,3例肿瘤内出现钙化。结论CT、MRI平扫及增强扫描能较好地显示肾上腺副节瘤、神经节瘤的内部结构和影像学特点,反映病灶的血供特点和病理特征,有助于两者及肾上腺其他病变的鉴别。     

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者RET、VHL、SDHD、SDHB遗传基因变异的检测

目的：检测嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者的4种与该病相关基因（RET、VHL、SDHD、SDHB）的胚系遗传变异,以了解我国该病患者上述基因变异情况。方法：以2012年9月至2014年3月就诊于北京大学第一医院,并经病理确诊的嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者为研究对象,共入选12例,其中嗜铬细胞瘤患者11例,副神经节瘤患者1例。提取患者外周血白细胞DNA,采用PCR技术扩增RET基因的第10、11、13～16外显子,VHL、SDHD、SDHB基因的全部外显子,以及各外显子的邻近内含子（±20 bp）,并对扩增产物进行测序。比对测序结果及野生型序列,确定基因变异。对1例诊断为多发性内分泌腺瘤病2A型的患者进行家系分析,在家族成员中检测相应基因变异。结果：共3例患者发现胚系基因变异：1例恶性嗜铬细胞瘤患者存在SDHB基因c.136C>T（p.R46X）变异;1例多发性内分泌腺瘤病2A型患者存在RET基因c.1901G>A（p.C634Y）变异及c.2071G>A（p.G691S）/ c.2712C>G（p.S904S）变异,其家系中发现其他5名成员携带上述变异;1例散发、无恶性表现的嗜铬细胞瘤患者存在RET基因c.2071G>A（p.G691S）/ c.2712C>G（p.S904S）变异。1例患者存在先天性单心室畸形合并嗜铬细胞瘤,其上述4个基因均未发现有临床意义的变异。结论：本研究在25%（3/12）的嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者中发现了错义或无义胚系基因变异,包括SDHB基因的c.136C>T（R46X）变异、RET基因的c.1901G>A（C634Y）变异以及RET基因的c.2071G>A（p.G691S）/ c.2712C>G（p.S904S）变异等,其中前两种变异具有明确的致病性。本研究验证了上述变异在嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者中的存在,临床工作中应该对嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者开展广泛的遗传基因筛查。     

膀胱嗜铬细胞瘤的诊断和治疗

目的 提高膀胱嗜铬细胞瘤的临床诊断和治疗水平。方法 对10例膀胱嗜铬细胞瘤进行回顾性分析。结果 10例均行手术治疗并经病理检查证实,疗效满意。1例术后远处转移。结论 本病极易漏诊或误诊为膀胱癌,膀胱镜和CT是最具价值的检查手段,病理学检查方可作出正确诊断。膀胱部分切除术疗效满意。     

血浆甲氧基肾上腺素和甲氧基去甲肾上腺素诊断嗜铬组织来源肿瘤的意义

目的 探讨血浆甲氧基肾上腺素(MN)和甲氧基去甲肾上腺素(NMN)诊断嗜铬组织来源肿瘤(嗜铬细胞瘤)的意义.方法 选择2003年5月- 2008年12月上海交通大学医学院附属瑞金医院具有嗜铬细胞瘤筛查指征的患者,高效液相色谱分析法检测并比较嗜铬细胞瘤和非嗜铬细胞瘤患者以及嗜铬细胞患者手术前后血浆NMN和MN水平,受试者工作特征(ROC)曲线评价血浆NMN和MN诊断嗜铬细胞瘤的敏感度和特异性.结果 259例嗜铬细胞瘤患者和4 387例非嗜铬细胞瘤患者入选本研究.NMN和MN的 ROC曲线下面积分别为0.989±0.005和0.783±0.019;嗜铬细胞瘤与非嗜铬细胞瘤患者血浆NMN[(2930.56±4166.56) pg/mL和(70.48±25.07) pg/mL]和MN[(585.68±1368.75) pg/mL和(45.61±42.63) pg/mL]比较,差异均具有统计学意义(P=0.00);血浆NMN在130 pg/mL时诊断嗜铬细胞瘤的敏感性和特异性分别为95.4%和90.0%,血浆MN在83 pg/mL时诊断敏感性和特异性分别为51.4%和90.0%.69例嗜铬细胞患者手术前后NMN[(3 145.8±3651.86) pg/mL和(233.1±934.92) pg/mL]和MN[(653.7±1 053.12) pg/mL和(47.56±25.82) pg/mL]比较,差异均具有统计学意义(P=0.00).结论 血浆NMN和MN水平可作为嗜铬细胞瘤的一线筛查指标,术后血浆NMN和MN水平可反映手术效果和早期发现肿瘤转移或复发.     

有机磷对胎鼠RET基因转录和致突变作用的研究

目的　探讨有机磷农药在先天性巨结肠症发病中的作用。方法　 40只妊娠Wistar大鼠随机分为 4组。在大鼠妊娠期 8～ 1 4d ,Ⅰ组每日以生理盐水灌胃作为阴性对照 ;Ⅱ组每日以 5 0mg·kg-1敌百虫 (LD50 的 1 /1 0 )灌胃 ;Ⅲ组给予 1 0mg·kg-1敌百虫 (LD50 的 1 /5 0 ) ;Ⅳ组给予 2mg·kg-1敌百虫 (LD50 的1 /2 5 0 )。分娩前处死母鼠 ,取出胎鼠 ,每只母鼠取 4只体重相似的胎鼠 ,取其远段 1cm结肠组织 ,提取DNA和RNA。采用RT -PCR方法检测RET基因表达 ,采用PCR -SSCP对RET基因第 1 5外显子 (E1 5 )进行基因突变检测 ,阳性PCR产物进行直接测序。结果　RET基因在所有的标本中均稳定表达。在Ⅲ组 (1 0mg·kg-1敌百虫 )的 2只胎鼠 (由不同母鼠所产 )和Ⅱ组 (5 0mg·kg-1敌百虫 )的 1只胎鼠的DNA标本在PCR -SSCP分析时发现泳动变位 ,经测序证实均为V90 6密码子存在GTG→GTT的同义突变。结论　有机磷农药敌百虫可能导致RET基因突变     

Clinical features of pheochromocytoma and perioperative anesthetic management

Objective To investigate clinical features of pheochromocytoma and summarize experiences of anesthetic management during the perioperative period. Methods Two hundred and fifty eight patients who were diagnosed with pheochromocytoma in our hospital were reviewed retrospectively for clinical features. According to different preoperative pharmalogical preparations, perioperative mortalities were analyzed in three periods (Period 1: January 1955-December 1975; Period 2: January 1976-December 1994; Period 3: January 1995-July 2001). In Period 3, hemodynamic changes in the patients undergoing different anesthetic methods were analyzed. Results About 5.8% (15/258) of pheochromocytoma was an integral part of multiple endocrine neoplasia (MEN) type Ⅱ or mixed type. Sixty percent (149/249) of the patients who had undergone surgery possessed evidence of catecholamine cardiac toxicity preoperatively. Impaired glucose tolerance was found in 59% (147/249) of the patients before surgery. Perioperative mortality was significantly decreased from 8% (5/60) in Period 1 to 1.2% (1/75) in Period 2 (P&lt;0.01). No perioperative deaths occurred in Period 3. The volume infused during the operation was significantly higher both in the epidural anesthesia group (3474 ml±624 ml, P&lt;0.01) and in the epidural plus general anesthesia group (3654 ml±475 ml, P&lt;0.01) than in the general anesthesia group (2534 ml±512 ml). There were favorable hemodynamic characteristics in patients before removal of the tumor in the epidural anesthesia group and in the epidural plus general anesthesia group, as compared with the general anesthesia group. Conclusions A positive surgical outcome of the excision of pheochromocytoma depends on multiple factors, including careful assessment of potential vital organ damage before surgery and restoration of blood volume by establishing α-blockade preoperatively, meticulous anesthetic management of patients during surgery, and appropriate circulatory support after surgery.     

2个Von Hippel-Lindau病家系调查及基因突变检测

目的：探讨汉族人Von Hippel-Lindau（VHL）病临床特征及VHL基因变异情况。方法：调查2个VHL病家系临床资料,分别绘制树状图;抽取2个家族共30位成员外周血,提取基因组DNA,应用聚合酶链反应（PCR）扩增VHL基因片段并测序。将所得突变类型与人类基因突变数据库核对。结果：2个家系均以中枢神经系统血管网状细胞瘤为主要表现（13/15）,部分患者呈现多脏器损害。2个家系发病年龄16～47岁,外显率为30.6%（15/49）,男性发病较女性多见（13：2）,术后平均6.7年复发（2～17年）。家系1共29人,4位患者及3位家族成员VHL基因第716位核苷酸G突变为C,导致第168位编码氨基酸由丝氨酸变为苏氨酸;家系2共20人,1位患者及2位家族成员VHL基因第559位核苷酸C突变为G,导致第116位编码氨基酸由亮氨酸变为缬氨酸。结论：VHL病是一种常染色体显性遗传疾病,VHL基因检测在早期发现无症状患者和致病基因携带者及对该病家族成员进行筛查方面起着重要作用。     

血浆甲氧基肾上腺素和甲氧基去甲肾上腺素诊断嗜铬组织来源肿瘤的意义

目的探讨血浆甲氧基肾上腺素（MN）和甲氧基去甲肾上腺素（NMN）诊断嗜铬组织来源肿瘤（嗜铬细胞瘤）的意义。方法选择2003年5月—2008年12月上海交通大学医学院附属瑞金医院具有嗜铬细胞瘤筛查指征的患者,高效液相色谱分析法检测并比较嗜铬细胞瘤和非嗜铬细胞瘤患者以及嗜铬细胞患者手术前后血浆NMN和MN水平,受试者工作特征（ROC）曲线评价血浆NMN和MN诊断嗜铬细胞瘤的敏感度和特异性。结果 259例嗜铬细胞瘤患者和4387例非嗜铬细胞瘤患者入选本研究。NMN和MN的ROC曲线下面积分别为0.989±0.005和0.783±0.019;嗜铬细胞瘤与非嗜铬细胞瘤患者血浆NMN[（2930.56±4166.56）pg/mL和（70.48±25.07）pg/mL]和MN[（585.68±1368.75）pg/mL和（45.61±42.63）pg/mL]比较,差异均具有统计学意义（P=0.00）;血浆NMN在130pg/mL时诊断嗜铬细胞瘤的敏感性和特异性分别为95.4%和90.0%,血浆MN在83pg/mL时诊断敏感性和特异性分别为51.4%和90.0%。69例嗜铬细胞患者手术前后NMN[（3145.8±3651.86）pg/mL和（233.1±934.92）pg/mL]和MN[（653.7±1053.12）pg/mL和（47.56±25.82）pg/mL]比较,差异均具有统计学意义（P=0.00）。结论血浆NMN和MN水平可作为嗜铬细胞瘤的一线筛查指标,术后血浆NMN和MN水平可反映手术效果和早期发现肿瘤转移或复发。