马兜铃酸肾病的特点及其防治中的有关问题

自从马兜铃属（aristolochia）植物药可引起肾脏损害的报道发表以来，已有30余年。直至1993年比利时学者报告了服用含有马兜铃属中草药（广防己）的减肥丸致“中草药肾病（Chinese Herb nephropathy，CHN）”，有关马兜铃属的肾毒性问题，方引起国内外学者的广泛关注。此后，不仅陆续有关于“CHN”的研究报告，而且有的报告涉及马兜铃属的致癌、致心脏病变问题。     

马兜铃酸肾毒性作用及其机制研究

早在1993年比利时学者Vanherweghem等报道,一些年轻妇女服用了含广防己、厚朴等中草药成分的减肥药后出现慢性肾功能衰竭,组织形态学主要表现为“进展性间质纤维化”,并将此称之为“中草药肾病”(Chinese herbs nephropathy, CHN),随后国内外大量学者开始关注CHN。近年来有学者提出CHN主要与服用中草药中的马兜铃酸(AA)成分有关,认为将之改称为“马兜铃酸肾病”(Aristolochic acid nephropathy, AAN)更为合适[1]。至今比利时已发现约100例AAN患者,半数患者需要进行肾脏替代治疗。亚洲、美洲和欧洲其他国家也发现约170例类似患者[2]…     

马兜铃酸肾病

一、概述我国于 196 4年首次由吴松寒[1] 报告了 2例病人因服用大剂量木通导致急性肾功能衰竭 (ＡＲＦ) ,此后陆续有相关的个例报道。国外于 1993年比利时学者Ｖａｎｈｅｒｗｅｇｈｅｍ等[2 ] 首先发现 2例女性患者 ,在服“中草药制剂”减肥治疗后 ,出现进行性肾损害 ,病理组织学证实为肾间质纤维化。经薄层色谱仪分析发现 ,胶囊减肥制剂中含马兜铃酸 (ａｒｉｓｔｏｌｏｃｈｉｃａｃｉｄ ,ＡＡ) ,推测系药厂将粉防己与广防己混淆 ,使含ＡＡ的广防己被误用于此药[3 ] 。至 1998年已有 10 0余人因服该减肥药导致慢性肾损害 ,其中 1/ 3已接受肾…     

马兜铃酸肾病的研究进展

含马兜铃酸( aristolochic acid,AA)的中草药可引起肾损害.急性肾衰竭(ARF)病例是国内吴松寒1964年最先报道,由服大剂量木通煎剂引起;慢性进行性肾衰竭病例却为比利时学者Vanherweghem等1993年最早报告,是服含广防己的减肥药造成.     

马兜铃酸对肾小管上皮细胞氧化应激效应的作用

目的探讨马兜铃酸（AA）对人肾小管上皮细胞（HK-2）氧化应激的作用。方法体外培养HK-2细胞,AA组在培养体系中加入AA 20 mg/m l刺激培养48 h;另设对照组。采用MTT法观察HK-2细胞活性,透射电镜观察细胞的超微结构,流式细胞术检测细胞凋亡率,比色法检测丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）活力,黄嘌呤氧化酶法检测超氧化物歧化酶（SOD）活力。结果与对照组比较,AA组HK-2细胞活性显著抑制,细胞凋亡比例明显增加,SOD、GSH-PX活力明显下降,MDA含量明显增加（P均〈0.05）。结论 AA诱导HK-2细胞凋亡的机制与其导致的氧化应激损伤有关,氧化应激作用可能为马兜铃酸肾病的发病机制之一。     

还原型谷胱苷肽治疗慢性马兜铃酸肾病肾衰竭疗效观察

近年来，中草药引起慢性肾功衰竭(CRF)患者逐渐增多。自2002年以来，我们应用还原型谷胱苷肽治疗中药龙胆泻肝丸导致的慢性马兜铃酸肾病肾衰竭患者33例，取得较好疗效。现报告如下。     

马兜铃酸肾病:一个虽被认识但未解决的问题

早在上个世纪60年代就有人报道木通中毒可以导致急性肾功能衰竭(ARF) [1],但并未引起人们的关注。1993年比利时人报道了一组服用含广防已减肥药出现肾功能损害,肾活检病理表现为肾小管损伤和广泛严重间质纤维化的病例,并将其称为“中草药肾病”(Chinese herb nephropathy, CHN)[2]。此后,中草药的肾毒性开始受到人们的重视。南京解放军肾脏病研究所最早报道的3例中药导致肾脏损害的患者均服用了大剂量的关木通[3],随即用动物模型证实了木通的肾毒性[4],在此基础上又用木通的主要成分马兜铃酸(aristolochic acid, AA)成功地复制出相似的…     

钙拮抗剂对马兜铃酸Ⅰ所致LLC—PK1细胞凋亡及细胞内钙离 …

目的;研究马兜铃酸Ｉ所致ＬＬＣ－ＰＫ１细胞凋亡时细胞内游离钙离子浓度的变化和钙拮抗剂拉西地平对细胞凋亡的作用。方法：应用已建立的ＡＡＩ所致ＬＬＣ－ＰＫ１细胞凋亡模型,使用光镜,Ａｎｎｅｘｉｎ－Ｖ－Ｆｌｕｏｓ凋亡检测试剂盒和流式细胞仪检测细胞凋亡,经Ｆｌｕｏ－３Ａ／Ｍ染色,激光扫描共聚焦显微镜测定平均「（Ｃａ＾２＋」ｉ。     

慢性马兜铃酸肾病与恶性肿瘤关系的研究

目的 研究慢性马兜铃酸肾病与恶性肿瘤发生的关系.方法 收集慢性肾衰竭患者534例,将其中72例确诊的慢性马兜铃酸肾病患者作为研究组,其余的462例非慢性马兜铃酸肾病患者作为对照组,比较两组恶性肿瘤发生率.结果 研究组共发生恶性肿瘤16例,其中泌尿系统恶性肿瘤14例,乳腺癌2例,总体发病率为22.22%;对照组共发生恶性肿瘤7例,其中胃肠道恶性肿瘤3例,肝癌3例,膀胱癌1例,总体发病率1.52%.研究组恶性肿瘤发生率明显高于对照组(P＜0.01).结论 慢性马兜铃酸肾病与恶性肿瘤的发生明显相关.     

马兜铃酸肾病的临床诊断体会

马兜铃酸肾病（aristolochic acid nephropathy，AAN）在如何正确诊断，如何减少漏诊、误诊，是一个现实的临床问题。南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所在国内最早报道了3例中药关木通肾脏损害病例，随后又在动物模型上用关木通的主要成分马兜铃酸成功地复制出相似的肾脏损害，迄今临床已积累31例患者的临床病理资料。现结合对31例AAN的总结分析，谈谈AAN的临床诊断体会。     

马兜铃酸I对大鼠肾血流动力学的影响

目的：研究马兜铃酸I（Aristolochic acid I,AAI)静脉给药后短期内对大鼠肾血流动力学指标的影响。方法：大鼠麻醉后，静脉给予不同浓度（1．0mg/kg,5.0mg/kg,25.0mg/kg)的AAI，采用生理压力记录仪记录血压变化，采用对氨基马脲酸清除率法观察有效肾血浆流量（RPF）变化，采用菊糖清除率法观察肾小球滤过率（GFR）变化，根据上述指标计算肾血管阻力值（RVR）变化。结果：（1）大鼠平均动脉压未见明显变化，而大鼠尿量显著增加（P＜0．01），且三组尿量上升幅度相近，均为给药前的3倍左右。（2）大鼠RPF与给药前相比显著上升（P＜0．01），其中以25．0mg/kg组最为明显。（3）大鼠GFR有上升趋势，其中5．0mg/kg组和25．0mg/kg组给药前后GFR差异显著（P＜0．05）。（4）大鼠RVR显著下降（P＜0．01），以25．0mg/kg组下降最为明显。结论：AAI在给药后的短期内具有减少RVR、增加RPF、GFR率和尿量的作用。AAI不具有引起肾组织一过性缺血从而加重肾组织损伤的能力。     

马兜铃酸Ⅰ对大鼠肾血流动力学的影响

目的 :研究马兜铃酸Ⅰ (AristolochicacidⅠ ,AAI)静脉给药后短期内对大鼠肾血流动力学指标的影响。　 方法 :大鼠麻醉后 ,静脉给予不同浓度 (1 0mg/kg ,5 0mg/kg ,2 5 0mg/kg)的AAI,采用生理压力记录仪记录血压变化 ,采用对氨基马脲酸清除率法观察有效肾血浆流量 (RPF)变化 ,采用菊糖清除率法观察肾小球滤过率(GFR)变化 ,根据上述指标计算肾血管阻力值 (RVR)变化。　 结果 :①大鼠平均动脉压未见明显变化 ,而大鼠尿量显著增加 (P <0 0 1) ,且三组尿量上升幅度相近 ,均为给药前的 3倍左右。②大鼠RPF与给药前相比显著上升 (P<0 0 1) ,其中以 2 5 0mg/kg组最为明显。③大鼠GFR有上升趋势 ,其中 5 0mg/kg组和 2 5 0mg/kg组给药前后GFR差异显著 (P <0 0 5 )。④大鼠RVR显著下降 (P <0 0 1) ,以 2 5 0mg/kg组下降最为明显。　 结论 :AAI在给药后的短期内具有减少RVR、增加RPF、GFR率和尿量的作用。AAI不具有引起肾组织一过性缺血从而加重肾组织损伤的能力     

马兜铃酸I对肾小管上皮细胞超微结构的影响

目的观察马兜铃酸I(Aristolochic     

慢性马兜铃酸肾病与泌尿系统肿瘤

长期持续或间断小剂量服用含马兜铃酸（aristolochic acid）中草药可导致不可逆性慢性进行性肾损害，即慢性马兜铃酸肾病（chronic aristolochic acid nephropathy，CAAN）。我科近5年住院确诊的CAAN患者占同期住院慢性肾功能不全患者的16．1％，     

急性马兜铃酸肾病大鼠肾脏微血管损伤的研究

目的探讨急性马兜铃酸肾病（AAAN）肾脏微血管损伤的机制。方法将48只雌性SD大鼠随机分为观察组及对照组各24只。观察组采用关木通水煎剂灌胃5d制作AAAN模型;对照组灌相同体积自来水。灌胃后第3、5、7天两组分别处死大鼠各8只,留取血、尿、肾组织标本分别行肾功能（24h尿蛋白量及血BUN和SCr水平）、肾脏病理（电镜）、肾小球毛细血管密度及HIF-lα、VEGF表达（免疫组化法）等检测。结果①肾功能：观察组第3、5、7天各检测指标逐渐升高,且明显高于对照组,P均〈0.05;②病理：观察组示肾小球基底膜断裂,内皮细胞破裂;对照组无明显异常;③毛细血管密度：观察组第3、5、7天血管密度逐渐减少,且明显低于对照组,P均〈0.05;④HIF-1α及VEGF表达：对照组HIF-1α几乎没有表达;观察组第3天仅微量表达,至第7天表达明显增强,与对照组比较,P均〈0.05。对照组VEGF大量表达;观察组表达逐步减少,且明显低于对照组,P均〈0.05。结论 AAAN大鼠存在明显的肾脏微血管损伤;VEGF表达降低可能是其原因。     

马兜铃酸I诱导人肾小管上皮细胞转分化的作用及机制

目的：探讨马兜铃酸Ｉ（Ａｒｉｓｔｏｌｏｃｈｉｓ ａｃｉｄ Ｉ,ＡＡＩ）在人类肾小管上皮细胞（ＨＫＣ）转分化中的可能作用,了解ＡＡＩ引起肾小管间质损害的机制。方法：将体外培养ＨＫＣ细胞分为无血清对照组（Ｃ组）和ＡＡＩ实验组两组,波形蛋白和α－平滑肌肌动蛋白（α－ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ａｃｔｉｎ,α－ＳＭＡ）表达的变化;应用流式细胞技术检测表达α－ＳＭＡ阳性（＋）的ＨＫＣ细胞百分率;采用免疫酶标     

虫草菌粉辅助治疗马兜铃酸肾病疗效观察

目的：探讨虫草菌粉制剂金水宝治疗马兜铃酸肾病（ AAN）的临床效果。方法将42例AAN患者随机分为治疗组22例和对照组20例。两组均予常规综合治疗,治疗组在此基础上口服金水宝1．98 g/次,3次/d。比较治疗前和治疗12周后两组24 h尿蛋白定量、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血浆血管性血友病因子（vWF）水平。结果与治疗前相比,两组治疗后BUN、Scr、24 h尿蛋白定量、vWF均明显降低（ P均＜0．05）;但治疗组上述指标均均明显低于对照组（ P均＜0．05）。治疗过程中治疗组仅1例患者出现皮肤瘙痒,症状轻微,未予处理自行消失。结论虫草菌粉制剂可以显著减少AAN患者的尿蛋白排泄量,改善AAN患者的肾功能,可能与其可减轻血管内皮损伤有关。     

促红细胞生成素对马兜铃酸致肾小管上皮细胞凋亡的影响

目的：探讨促红细胞生成素（EPO）对马兜铃酸（AA）所刺激的肾小管上皮细胞结构损伤的影响。方法：以不同浓度AA（10、20、40μg／ml）刺激LLC—PK1细胞株，同时培养体系中加入不同浓度的EPO（5、10、20U／m1），另设对照组。各组细胞培养24h后，透射电镜观察细胞的超微结构，TUNEL法原位检测细胞凋亡情况，流式细胞仪检测凋亡细胞的比例。结果：电镜显示：与AA10μg／ml组相比，AA10μg／ml＋EPO20U／ml组有少数细胞线粒体肿胀或呈早期凋亡改变（异染色质），大部分细胞结构基本正常；AA10μg／ml＋EPO10U／ml组与前者相似，有少数细胞出现凋亡。AA20μg／ml和AA40μg／ml刺激的细胞经不同浓度EPO干预后，细胞的损伤无明显变化。TUNEL结果：经AA10μg／ml、20μg／ml刺激后，核染色阳性的细胞百分比与对照组比较明显增加（P〈0．05）。与AA10μg／ml组比较，EPO10U／ml和EPO20U／ml可明显降低阳性细胞的百分比（P〈0．05）。流式细胞仪显示：经AA10μg／ml、20μg／ml刺激24h后，细胞凋亡的比例明显增加（P〈0．05），AA20μg／ml组凋亡和坏死的细胞比例高于AA10μg／ml组。与AA10μg／ml组比较，EPO10U／ml和EPO20U／ml干预后细胞凋亡比例有所下降，以EPO20U／ml作用显著（P〈0．05）。AA20μg／ml组细胞凋亡的比例与EPO干预后的各组比较无显著差异。结论：EPO通过抑制细胞的凋亡从而对AA所刺激的肾小管上皮细胞结构的损伤产生保护作用，但对细胞的坏死改变无明显影响。     

马兜铃酸Ⅰ致大鼠急性肾损伤的远期效应及其致肿瘤作用

目的 :观察马兜铃酸Ⅰ致大鼠急性肾损伤的远期效应及其致肿瘤作用。　 方法 :采用马兜铃酸Ⅰ[5 0mg/ (kg d) ]连续灌胃 3天 ,建立大鼠急性肾损伤动物模型 ,对大鼠的肾功能及组织形态改变进行长期动态观察。　 结果 :马兜铃酸Ⅰ给药后第 8天 ,大鼠肾功能急剧下降 ,表现为大量蛋白尿、糖尿、尿量增加 ,血肌酐、尿素氮、尿NAG酶增高。肾组织病理改变以皮髓交界的急性肾小管坏死为主。给药后 1个月和 3个月大鼠肾功能和组织病理学改变逐渐恢复 ,未见间质炎症和纤维化等慢性病变。给药后 6个月大鼠肾脏肿瘤样增生的发生率为10 0 %;肾脏肿瘤的发生率为 2 8 6 %,包括 3例肾脏间叶性肿瘤和 1例嗜酸细胞腺瘤 ;肾外肿瘤的发生率为 7 1%,为 1例乳腺导管上皮恶性肿瘤。　结论 :马兜铃酸Ⅰ致大鼠急性肾损伤远期效应的特点是大鼠肾功能和肾脏组织病理学改变可逐渐恢复 ,小管间质无明显炎细胞浸润和纤维化等慢性病变 ,但 6个月后出现肾脏和肾外肿瘤。马兜铃酸Ⅰ的致肿瘤作用易被肾功能的恢复所蒙蔽 ,这一点尤其应引起人们的关注。     

马兜铃酸肾损害及药物干预的实验研究

目的:观察关木通所含马兜铃酸(AA)不同时间致大鼠肾损害及川芎嗪、泼尼松和贝那普利的干预作用。方法:将雄性SD大鼠随机分为六组,每组24只。正常组(C组)予蒸馏水3ml/d灌胃,模型组(M组)、泼尼松组(P组)、贝那普利组(B组)、川芎嗪Ⅰ组(LⅠ组)和川芎嗪Ⅱ组(LⅡ组)均予关木通水煎剂(含生药2g/ml、AA0.54mg/ml、AAⅠ0.46mg/ml)5g/(kg·d)灌胃。2h后C组与M组予NS,其余四组分别予泼尼松5mg、贝那普利1.7mg、川芎嗪各50mg、150mg/(kg·d)灌胃。120天和180天后检测肾功能及血常规,并观察组织病理和超微病理。120天时每组处死7只,180天时处死剩余大鼠。结果:随着时间的延长,大鼠血肌酐与血尿素氮及尿NAG与24h尿蛋白定量逐渐升高,而血红蛋白(Hb)与红细胞比容(HCT)逐渐降低。M组与C组比差异非常显著(P<0.001);其余四组与M组比较差异显著(P<0.05),其中P组和LⅡ组降低或升高尤为明显。C组为正常肾组织表现。M组光镜:120天可见肾小管上皮细胞片状空泡变性、肿胀,以近髓部小管病变较显著,刷状缘消失,大部分肾小管基膜(TBM)裸露和(或)断裂,部分肾间质有轻度灶性炎细胞浸润和部分肾小球可见轻度节段硬化;180天病变加重,小管上皮细胞呈大片状空泡变性,以皮质部小管病变较明显,部分小管萎缩,大部分肾间质有胶原纤维增生。电