基于结构设计的鼻病毒3C蛋白酶抑制剂的研究进展

人鼻病毒(HRVs)是引起人类普通感冒的主要致病因素,并可导致严重的后遗症。3C蛋白酶是HRVs复制和感染中重要的必需蛋白酶,是目前抗病毒药物的重要选择性靶标。本文对3C蛋白酶的结构与功能及基于结构设计的3C蛋白酶抑制剂研究进展进行了简要概述。     

人巨细胞病毒蛋白酶及其抑制剂的研究进展

人巨细胞病毒（ＨＣＭＶ）属于β家族疱疹病毒,ＨＣＭＶ蛋白酶在装配蛋白产生和病毒壳体成熟中具有重要作用,抑制ＨＣＭＶ蛋白酶可产生抗疱疹病毒药物,ＨＣＭＶ蛋白酶属丝氨酸蛋白酶类,以均二聚体为其唯一活性形式,其活性位点催化三联体的构成与典型的已知丝氨酸蛋白酶有明显不同。晶体结构数据显示ＨＣＭＶ蛋白酶单体只有一个结构域,由一个丝氨酸（Ｓｅｒ１３２）和两个组氨酸（Ｈｉｓ６３和Ｈｉｓ１５７）构成催化三联体,ＨＣＭＶ蛋白酶对序列Ｐ５－Ｐ５′肽段（ＧＶＶＮＡ／ＳＣＲＬＡ）水解活性最级;仍维持显著活性的最小肽段为Ｐ４－Ｐ４′。目前有关ＨＣＭＶ蛋白酶抑制剂的研究报道还比较少,其中以底物抑制剂较引人注目。     

人免疫缺陷病毒—1整合酶及其抑制剂的研究进展

整合酶（integrase)对于人免疫缺陷病毒（HIV）－1逆转录病毒的复制来说是必不可少的，因而成为抗艾滋病（AIDS）药物设计的一个理性的靶点。最近文献报道了大量具有抗整合酶活性的化合物，当前最大的挑战就是如何将这些作用于整合酶靶点的先导化合物转变成为临床上有效的抗AIDS药物。     

蛋白酪氨酸磷酸酶1B及其小分子抑制剂的研究进展

蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）是胰岛素和瘦素信号传导通路的负调节因子。目前,作为糖尿病和肥胖症治疗的新靶点,PTP-1B抑制剂的研究引起了广泛的关注。现从PTP-1B简介、生理功能以及抑制剂的结构性质等方面进行综述。     

受体相互作用蛋白1及其抑制剂研究进展

受体相互作用蛋白1为细胞程序性坏死通路中极为重要的调节因子, 参与缺血性心脑血管疾病、炎症、神经退行性疾病和肿瘤的发生与发展。因此, 受体相互作用蛋白1作为一个新型的药物靶标引起了广泛关注。综述受体相互作用蛋白1的结构、生物学作用以及近年来受体相互作用蛋白1激酶抑制剂的研究进展。

     

Ⅰ型人类免疫缺陷病毒整合酶及其抑制剂研究进展

目的为研究新型Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus type-1,HIV-1)整合酶抑制剂提供参考。方法根据查阅的文献从HIV-1整合酶的结构与功能、HIV-1整合酶的催化机制、HIV-1整合酶抑制剂对整合酶作用环节的影响等方面进行综述。结果HIV-1整合酶是由288个氨基酸残基组成的蛋白质,由病毒pol基因编码,相对分子质量约为32000;HIV-1整合酶抑制剂通过干扰整合酶的多聚化、竞争性结合病毒DNA长末端重复序列、阻断整合酶的"3′-加工"(切割病毒DNA)和"链转移"等影响整合酶的作用。结论利用先进的计算机辅助药物设计手段,通过对现有抑制剂构效关系以及抑制剂与大分子作用方式的研究可以逐步阐明整合酶抑制剂的作用机制;应着眼于寻找高活性的整合酶抑制剂,为治疗艾滋病提供新的途径。     

长效人类免疫缺陷病毒1型衣壳蛋白抑制剂——lenacapavir

随着抗逆转录病毒疗法的发展,获得性免疫缺陷综合征(简称艾滋病)已逐渐从一种致命的大流行病转变为一种可控制的慢性疾病。但终身服药导致的多药耐药性和依从性极差等问题导致艾滋病难以控制和消除。为改善现有治疗手段,抗逆转录病毒药物的发展方向为新机制、低耐药及长效。人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)衣壳蛋白是近年来新发现的抗HIV-1药物靶标之一,其可以参与病毒复制周期中的多个阶段。lenacapavir(GS-6207)是一种HIV-1衣壳蛋白抑制剂,lenacapavir在临床及临床前研究显示出长效、高效和不受耐药突变影响等优势。本文就其靶标信息、基本信息、作用机制和临床及临床前试验情况作一概述。     

Nrf2-Keap1蛋白相互作用小分子抑制剂的研究进展

转录因子E2相关因子2(Nrf2),受Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Keap1)蛋白的调控,是细胞氧化应激反应中的关键因子。氧化应激时,Keap1的半胱氨酸残基被修饰,构象改变后导致Nrf2蛋白释放,Nrf2进入细胞核并促进Ⅱ相解毒酶的表达,发挥细胞保护作用;病理条件下,机体无法使Nrf2-Keap1解离,导致疾病发生。近年来,通过非共价修饰作用于Nrf2-Keap1蛋白相互作用界面,成为激活Nrf2防御机制发挥抗氧化防制的重要策略。本文综述了近年来各类Nrf2激活剂的研究进展。     

融合抑制剂的研究进展

艾滋病是由人免疫缺陷病毒引起的，HIV包膜糖蛋白与CD4结合是HIV融合过程的第一步，阻断HIV的融合过程即可阻止HIV的复制和传播。因此近年来各类融合抑制剂的研究获得了较大进展。     

HIV-1反式激活抑制剂的研究进展

转录反式激活因子（Tat）在HIV-1的转录和复制过程中起着十分重要的调节作用。Tat蛋白与反式激活应答区（TAR）RNA及正向转录延伸因子（P-TEFb）形成三元复合物,不仅促使转录完全,并且显著提高转录效率。Tat蛋白对HIV-1转录水平的重要调控作用及其结构的高度保守使它成为研究抗艾滋病药物的新靶点。该文将简要介绍HIV-1 Tat介导的反式激活过程,并对近年报道的以TAR、Tat和P-TEFb为靶点的小分子抑制剂进行综述。     

PD-1/PD-L1抑制剂联合其他免疫检查点抑制剂治疗三阴性乳腺癌的研究进展#br#

三阴性乳腺癌（TNBC）具有全身转移率高、对常规治疗不敏感以及容易产生耐药性等特点,导致患者的预后较差。随着对机体免疫系统抗肿瘤机制及TNBC免疫特点的不断探究,以程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）为代表的免疫检查点抑制剂为TNBC提供了新的治疗方案,但PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的效果不甚理想。本文就PD-1/PD-L1抑制剂联合其他具有不同机制的免疫检查点抑制剂在TNBC患者中的应用进行综述。     

免疫检查点抑制剂相关肝损伤研究进展

免疫检查点抑制剂(ICIs)作为新型的抗肿瘤药物在各类型肿瘤治疗中得到广泛应用,其带来的免疫相关不良事件(irAEs)也受到临床、药理和病理专家的关注,其中,对肝脏的损害更是受到世界范围内肝病学家的重视.ICIs引起的免疫介导型肝炎(IMH)并不罕见,其发生机制尚在研究中,可能与ICIs的抗肿瘤效应、免疫检查点在肝脏细...     

008 病毒组装抑制剂前景可观

目前，治疗人免疫缺陷病毒（HW）感染的药物包括病毒逆转录酶和蛋白酶阻断剂，以及一些联合治疗方案，包括较新的病毒侵入抑制剂的使用。目前，科学家已经确定了一种新的物质对HW病毒颗粒形成具有干扰活性，但还只是处于体外实验阶段。这些成果将促成一类新的抗HW的药物产生，它能够减慢或抑制HW在病人体内的复制。     

胆固醇酯转运蛋白抑制剂的研究进展

目的阐述胆固醇酯转运蛋白 (CETP)抑制剂的研究新进展。方法对近年来国内外相关文献进行整理归纳。结果与结论CETP在协调血脂水平中发挥着重要的作用 ,它与冠心病 (CHD)的发生和发展密切相关 ,可能成为治疗CHD的一个潜在的新靶标 ,因此其抑制剂的研发具有广阔的应用前景。     

胆固醇酯转运蛋白抑制剂研究进展

胆固醇酯转移蛋白(CETP)是胆固醇逆转运(RCT)循环中协调脂质转运的重要蛋白。CETP调控胆固醇酯和甘油三酯在高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白之间的转运,在高密度脂蛋白代谢中起核心作用。抑制CETP活性可以有效提高体内高密度脂蛋白水平(同时降低低密度脂蛋白水平)从而可以预防心血管疾病的发生,因此CETP是一个非常具有开发前景的潜在调血脂药物作用靶标。本文对新降脂靶点CETP及目前CETP抑制剂的最新研究现状进行综述。     

HIV-1侵入抑制剂的研究进展

靶向于人类免疫缺陷病毒-1型（HIV-1）粘附、辅助受体衔接和融合等过程的抗病毒剂，均可作为侵入抑制剂，是新出现的颇具前景的治疗HIV-1感染的治疗药物。病毒的进化和耐药株的出现，在任何HIV-1新疗法的研发过程中仍将是需要重点考虑的问题。侵入抑制剂的研发面临的唯一挑战就是HIV-1包膜蛋白（Env）较高的变异性和柔性。本文主要介绍了处于，临床前研究、，临床试验或临床应用早期阶段的各种侵入抑制剂及其临床应用情况，以及影响其抗HIV-1效能的可能性因素。     

XPO1抑制剂塞利尼索治疗多发性骨髓瘤的研究进展

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma, MM)是目前仍无法治愈的血液系统恶性疾病,绝大多数患者会对现有治疗药物耐药,最终进展为复发/难治性多发性骨髓瘤(Relapsed/refractory multiple myeloma, RRMM),因此新药的研发及应用意义重大。选择性核输出蛋白抑制剂可通过阻断核输出蛋白1(Exportin1,XPO1),以多种途径促进MM细胞凋亡、增加MM细胞对化疗的敏感性,对RRMM患者表现出良好疗效。本文主要对XPO1抑制剂塞利尼索(Selinexor)治疗MM的研究进展进行综述。     

HIV-1侵入抑制剂的研究进展

人类免疫缺陷病毒(HIV)-1侵入抑制剂能抑制HIV进入靶细胞,在最初环节抑制病毒的传播。具有高活性、较好药物代谢性质的肽及肽类似物不断被发现,并成为抗HIV药物研究的热点。根据HIV-1进入靶细胞的3个步骤可将侵入抑制剂分为黏附抑制剂、辅助受体结合抑制剂和融合抑制剂,并对其研发策略和研究进展进行综述。     

呼吸道合胞病毒抑制剂研究新进展

呼吸道合胞病毒(RSV)是引起婴幼儿、老年人和免疫功能低下者呼吸道感染的主要病原体。目前,利巴韦林和人源化单克隆抗体帕利珠常用于RSV引发的下呼吸道感染,但由于它们的疗效、经济性与安全性等问题限制了其临床应用。因此需要开发新型的RSV抑制剂来满足临床预治的需求。本文精选典型研究案例,从药物化学的角度综述了不同靶点RSV抑制剂的研究进展。