Biological characteristics of adenomatous nodules,adenomas, and hyperfunctioning nodules as defined by adenylate cyclase activity and TSH receptors

This study was designed to examine the functional characteristics of thyroid adenomas, adenomatous (colloid) nodules, hyperfunctioning nodules, and normal thyroid parenchyma with respect to the presence of TSH receptors, levels of adenylate cyclase, and the responsiveness of adenylate cyclase to specific stimuli, e.g., NaF (sodium fluoride), GTPS [guanosine 5-0-(3-thiotriphosphatate)], PGE₁, and TSH. Aliquots of specimens from patients undergoing thyroidectomy [11 normal thyroids, 7 adenomas, 8 adenomatous (colloid) nodules, 5 hyperfunctioning nodules] were immersed in liquid nitrogen and stored at 90°C. Studies were performed on partially purified plasma membranes. Receptor binding of¹²⁵I-TSH was quantitated and analyzed according to Scatchard. Adenylate cyclase activity was assayed in the same tissue fraction by conversion of (-³²P) ATP to cAMP.High- and low-affinity TSH receptors were present in adenomatous (colloid) nodules, hyperfunctioning nodules, and normal thyroid parenchyma. The thyroid adenomas had high-affinity receptors in normal quantities; low-affinity receptors were present at normal or decreased levels. The basal adenylate cyclase activity was slightly increased in thyroid adenomas. All groups had adenylate cyclase response to NaF with the thyroid adenomas being 60% more responsive than normal thyroid parenchyma (p <0.005). All tissues responded to PGE₁, with normal thyroid parenchyma being twice as responsive as thyroid adenomas. The adenylate cyclase response of adenomatous (colloid) nodules and hyperfunctioning nodules was distinct from that of adenomas and comparable to that of normal thyroid parenchyma. The adenylate cyclase response to TSH was fourfold in thyroid adenomas and twofold in adenomatous (colloid) nodules compared to normal thyroid parenchyma.

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Resumen El estudio fue designado para examinar las características funcionales de los adenomas tiroideos, los nódulos adenomatosos (coloides), los nódulos hiperfuncionantes y el parenquima tiroideo normal en relación con la presencia de receptores de TSH, niveles de adenilato ciclasa y la respuesta de la adenilato ciclasa a estímulos específicos, tales como NaF (fluoruro sódico), GPTS [guanosino 50-(3-tiotrifosfatato)], PGE₁ y TSH. Alícuotas de especímenes de pacientes sometidos a tiroidectomía [11 tiroides normales, 7 adenomas, 8 nódulos adenomatosos (coloides), 5 nódulos hiperfuncionantes] fueron sumergidos en nitrógeno líquido y almacenados a 90°C. Los estudios fueron realizados sobre membranas plasmáticas parcialmente purificadas. La capacidad de ligación de¹²⁵I de los receptores de TSH fue cuantificada y analizada de acuerdo al método de Scatchard. La actividad de la adenilato ciclasa fue determinada en la misma fracción tisular por medio de la conversión de ATP (-³²P) a cAMP.Se encontraron receptores de TSH de alta y baja afinidad en los nódulos adenomatosos (coloides), en los nódulos hiperfuncionantes y en el parénquima tiroideo normal. Los adenomas tiroideos exhibieron receptores de alta afinidad en cantidades normales; los receptores de baja afinidad estuvieron presentes en niveles normales o disminuidos. La actividad basal de adenilato ciclasa apareció ligeramente aumentada en los adenomas tiroideos. Todos los grupos demostraron respuesta de la adenilato ciclasa al NaF, con los adenomas tiroideos un 60% más susceptibles que el parénquima tiroideo normal (p<0,005). Todos los tejidos respondieron a la PGE₁, el parénquima tiroideo normal siendo doblemente sensible que los adenomas tiroideos. La respuesta de adenilato ciclasa de los nódulos adenomatosos (coloides) y de los nódulos hiperfuncionantes fue diferente de la de los adenomas y comparable a la del parénquima tiroideo normal. La respuesta de adenilato ciclasa a TSH apareció cuatro veces mayor en los adenomas tiroideos y doblemente mayor en los nódulos adenomatos (coloides) que la del parénquima tiroideo normal.Como implicación clínica de estos hallazgos aparece el que los adenomas tiroideos, siendo sensibles a TSH, no necesariamente habrán de regresar con la deprivación de TSH, en tanto que los nódulos hiperfuncionantes en las etapas tempranas de su desarrollo con niveles normales de TSH pueden ser inhibidos o retardados en su crecimiento y función por medio de la supresión de TSH.

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Résumé Cette étude a eu pour but de déterminer les caractères fonctionnels des adénomes thyroïdiens, des nodules adénomateux (colloïdes), des nodules hyperfonctionnels et du parenchyme thyroïdien normal par rapport à la présence des récepteurs TSH, des taux d'adénylate cyclase et de la réaction de l'adénylate cyclase aux stimuli spécifiques: NaF, GTPS [guanosine 5-0-(3 thiotriphosphatate)], PGE₁ et TSH. Un certain nombre de spécimens de thyroïdectomies [11 de parenchyme normal, 7 d'adénomes, 8 de nodules adénomateux (colloïde), 5 de nodules hyperfonctionnels] furent plongés dans du nitrogène liquide et conservés à 90°C. Les explorations furent effectuées sur les membranes plasmatiques purifiées partiellement. La liaison entre récepteur et¹²⁵I-TSH fut analysée et mesurée. L'activité de l'adénylate cyclase fut appréciée au niveau du même fragment tissulaire par conversion de (-³²P) ATP en cAMP.L'affinité haute ou basse des récepteurs TSH fut constatée chez les nodules adénomateux (colloïdes), les nodules hyperfonctionnels et le parenchyme thyroïdien normal. Les adénomes thyroïdiens avaient une affinité réceptrice haute normale et une affinité réceptrice basse normale ou diminuée. L'activité d'adénylate cyclase était légèrement augmentée.Tous les groupes accusaient une activité adénylate cyclase augmentée à la stimulation par le NaF, la réponse étant de 60% plus importante pour l'adénome thyroïdien que pour le tissu thyroïdien normal. Tous les tissus réagissaient à la stimulation par PGE₁, la réaction étant le double pour le tissu thyroïdien normal par rapport à l'adénome thyroïdien. La réponse de l'adénylate cyclase des nodules adénomateux (colloïde) et des nodules hyperfonctionnels était différente de celle de l'adénome et comparable à celle du parenchyme normal. La réponse de l'adénylate cyclase à la stimulation par la TSH était quatre fois plus importante pour l'adénome thyroïdien et deux fois plus pour les nodules thyroïdiens colloïdes par rapport au parenchyme thyroïdien normal. Ces constatations permettent d'affirmer sur le plan clinique que les adénomes thyroïdiens sensibles à la TSH ne régressent pas nécessairement avec la suppression de l'action de la TSH. Cependant les nodules hyperfonctionnels au stade de début qui présentent des taux de TSH normaux peuvent voir leur croissance et leur caractère hyperfonctionnel supprimés ou retardés par la suppression de la TSH.

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Presented at the International Association of Endocrine Surgeons at Hamburg, September 1983.

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Supported by USPH grants CA01915 and AM23080.     

Guanyl nucleotide regulatory proteins in neoplastic and normal human thyroid tissue

Papillary and follicular thyroid neoplasms have been documented to have thyrotropin (TSH) receptors and an intact receptor-adenylate cyclase (AC) system. The AC response to TSH in most benign and malignant thyroid neoplasms is greater in the neoplasms than in the adjacent normal thyroid tissue. This increased AC response could be due to abnormal amounts of guanyl nucleotide regulatory (G) proteins, to an altered ratio of stimulating to inhibiting G proteins, or to the coupling of the G proteins—to either the receptor or to the catalytic unit of AC. To study why tumors have a greater AC response to TSH, we first extracted the G proteins from normal and neoplastic human thyroid tissue and placed them in membranes from cyclase minus S⁴⁹ mouse lymphoma cells that lack a stimulating guanyl nucleotide regulatory protein (Gs). These studies demonstrated that there were comparable amounts of guanyl nucleotide regulatory protein in normal and neoplastic thyroid tissue. We next investigated whether there was an alteration in the ratio of inhibiting (Gi) to stimulating (Gs) guanyl nucleotide regulating proteins in thyroid neoplasms. Pertussis toxin (PT) (10 g/ml) was used to study the activity of the inhibiting G protein since it stimulates AC activity by inhibiting the inhibitory regulatory protein by adenosine diphosphate ribosylating the alpha subunit of the Gi protein. Cholera toxin (CT) (10 ng/ml) was used because it selectively activates the stimulating G proteins. AC activity was determined by the conversion of [-³²P]ATP to cAMP in pmol/mg protein per 30 minutes. In 11 patients, PT-stimulated AC levels [8.55±1.7 SEM, (mean±standard deviation)] in normal tissues were higher than basal levels of AC (5.14±0.9,p< 0.01). However, there were no differences in basal and PT-stimulated levels in neoplastic tissues (6.43±1.0 and 6.87 ±1.8, respectively). This suggests that there is less Gi protein in the neoplasms since the AC response to PT was greater in normal tissues by 170%, but there was no significant stimulation in neoplastic tissues. In contrast, the AC response to CT (10 g/ml that directly activates the stimulatory guanyl nucleotide regulatory proteins was greater in neoplastic thyroid tissue (174.3±30.1) than in normal thyroid tissue (78.5±16.3) from the same patients (p<0.01).These experiments demonstrate that most thyroid neoplasms have less Gi and more Gs protein, which probably accounts for the greater AC response to TSH in thyroid neoplasms. The greater stimulation of Gs and the greater AC response in the neoplasms may be one reason for the more rapid growth of benign and malignant thyroid tumors.

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Resumen Se ha podido documentar la presencia de receptores de tirotropina (TSH) y de un sistema receptor de TSH-adenilato ciclasa (AC) en los neoplasmas papilares y foliculares de la glándula tiroides. La respuesta de la AC a la TSH en la mayoría de los neoplasmas benignos y malignos de la tiroides es mayor en el tejido neoplásico que en el tejido tiroideo normal adyacente. Esta respuesta aumentada de la AC puede ser debida a cantidades anormales de las proteínas regulatorias guanil nucleótidas (G), a una alteración en la relación entre las proteínas G estimulantes e inhibitorias o a una ligazón de las proteínas G bien al receptor o a la unidad catalítica de la AC. Con el fin de estudiar por qué los tumores poseen una mayor capacidad de respuesta de la AC a la TSH, primera hicimos la extracción de las proteínas G de tejidos tiroideos humanos normales y neoplásicos y los colocamos en membranas de ciclasa menos células del linfoma S⁴⁹ del ratón que carecen de G. Estos estudios demonstraron que existían cantidades comparables de G en los tejidos tiroideos normal y neoplásico. A continuación investigamos si existía una altercación en la relación entre las proteínas regulatorias guanil nucleótidas inhibidoras (Gi) y estimulantes (Ge) en los neoplasmas tiroideos. Se utilizó toxina de pertusis (PT) (10 g/ml) para determinar la actividad de la Gi, puesto que ésta estimula la actividad de AC mediante la inhibición de la proteína regulatoria inhibidora por la ribosilación por ADP de la subunidad alpha de la proteína Gi. Se utilizó toxina del cólera (CT) (10 ng/ml) por cuanto ésta activa en forma selectiva las proteínas G estimulantes. La actividad de AC fue determinada por la tasa de conversion de [-³²P]ATP a cAMP en pmpl/mg de proteína por 30 minutos. En 11 patientes los niveles de AC estimulada por PT (8.55±1.7) en los tejidos normales fueron superiores a los niveles basales de AC (5.14±0.9,p<0.01). Sin embargo, no se observó diferencia entre los niveles basales y los niveles estimulados por PT en los tejidos neoplásicos (6.43±1.0 y 6.87±1.8, respectivamente). Esto sugiere que existe menos proteína Gi en los neoplasmas puesto que la respuesta de AC a la PT fue mayor en un 170% en los tejidos normales y no se presentó estimulación significativa en los tejidos neoplásicos. En contraste, la respuesta de AC a la CT (10 g/ml) que directamente activa las proteínas regulatorias guanil nucleotidas, fue mayor en el tejido neoplásico tiroideo (174.3±30.1) que en el tejido tiroideo normal (78.5±16.3) extraídos del mismo paciente (p<0.01).Estos experimentos demuestran que la mayoría de los neoplasmas tiroideos poseen menos proteína Gi y más proteína Ge, lo cual probablemente explica el mayor grado de respuesta de la AC a la TSH en los neoplasmas tiroideos. El mayor estímulo de Ge y el mayor grado de respuesta de la AC en los neoplasmas puede representar la razón del crecimiento más rápido de los tumores benignos y malignos de la tiroides.

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Résumé Les tumeurs papillaire et folliculaire de la thyroïde ont des récepteurs à la thyrotropine (TSH) et à l'adénylate cyclase (AC). Pour la plupart d'entre elles, la réponse AC à la TSH est plus importante dans les tumeurs bénignes et malignes de la thyroïde que dans le tissu avoisinant normal. Cette augmentation d'activité peut être due: à des quantités anormalement importantes de protéines régulatrices de la guanyl-nucléotide (G), à un rapport anormal de protéines G de stimulation/ protéines d'inhibition, ou à un couplage de protéines G soit au récepteur soit à l'unité de catalyse de l'AC. Pour étudier les raisons pour lesquelles ces tumeurs ont une réponse AC augmentée vis-à-vis de la TSH, nous avons extrait les protéines G des tissus thyroïdes normal et tunoral de l'homme et nous les avons placés sur des membranes d'adénylate-cyclase des cellules lymphomateuses de souris S⁴⁹ n'ayant pas de protéines de stimulation de la guanyl-nucléotide (Gs). Ces études ont montré qu'il y avait des quantités comparables de protéines régulatrices de la guanyl-nucléotide dans les tissus thyroïdiens normal et tumoral. Nous avons ensuite mesuré le rapport des protéines régulatrices de la guanyl-nucléotide d'inhibtion (Gi) et de stimulation (Gs) dans les tumeurs thyroïdiennes. La toxine pertussis (TP) (10 g/ml) a été utilisée pour étudier l'activité de la protéine G d'inhibition puisqu'elle stimule l'activité AC en inhibant la protéine d'inhibition par ribosylation ADP de la sous-unité de la protéine Gi. La toxine choléra (TC) (10 ng/ml) active sélectivement les protéines G de stimulation. L'activité AC a été déterminée par la conversion de l'[-³²P]ATP en cAMP dosée en pmol/mg de protéine/30 minutes. Chez 11 patients, les taux d'AC stimulés par la TP étaient plus élevés (8.55±1.7, moyenne±écart type) que les taux d'AC de base dans les tissus normaux (p<0.01). Cependant, aucune différence significative n'a été trouvée entre les taux d'AC de base et après stimulation par la TP dans les tissus néoplasiques (6.43±1.0 vs. 6.87±1.8, respectivement). Cela suggère qu'il y a moins de protéine Gi dans le tissu néoplasique puisque la réponse AC à la TP était supérieure par rapport aux tissus normaux de 170%, mais sans stimulation significative dans les tissus néoplasiques. En revanche, la réponse AC à la TC était supérieure dans les tissus néoplasiques (174.3±30.1) par rapport aux tissus normaux (78.5±16.3,p<0.01) chez ces mêmes patients.Ces expériences démontrent que, par rapport au tissu thyroïdien normal, la plupart des néoplasmes thyroïdiens contiennent moins de Gi et plus de Gs, ce qui explique probablement la réponse AC à la TSH plus importante dans les néoplasmes. La plus grande stimulation des Gs et la réponse AC plus importante dans les tissus néoplasiques pourraient expliquer la croissance plus rapide des tumeurs thyroïdiennes bénigne ou maligne.

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Presented at the International Association of Endocrine Surgeons in Sydney, Australia, September, 1987.

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Supported in part by the Medical Research Service of the Veterans Administration Medical Center, San Francisco, California, U.S.A.     

Effect of somatostatin on adenylate cyclase activity in normal and neoplastic thyroid tissue

Thyroid stimulating hormone (TSH) and other substances increase adenylate cyclase (AC) activity and growth of normal and neoplastic thyroid tissue. Factors that inhibit cAMP may provide targeted therapy to tumors dependent on cAMP for growth. Somatostatin has been reported to inhibit the growth of gastrinomas and carcinoid tumors. We therefore studied the effects of somatostatin on basal, TSH, pertussis toxin, and forskolin stimulated adenylate cyclase activity in normal and neoplastic thyroid tissue from 19 patients. Adenylate cyclase (AC) activity was determined by the conversion of alpha³²P-ATP to³²P-cAMP in pmoles/mg protein/30 minutes in an 8000 × g particulate fraction rich in thyroid plasma membranes.TSH (300 mU/ml) and forskolin (100 mM) (a diterpine that directly stimulates the catalytic unit of AC) increased AC activity in normal and neoplastic thyroid tissue. The AC stimulation was greater in the neoplasms (p<0.01). Somatostatin (5 × 10^–6M) decreased basal and TSH stimulated AC activity below basal levels in both normal and neoplastic thyroid tissue (including papillary, follicular, and medullary carcinomas). The inhibition of AC by somatostatin was greater in neoplastic tissue (p<0.025). Pertussis toxin (which blocks the inhibitory guanyl nucleotide regulatory protein) was able to partially reverse the effect of somatostatin. Somatostatin partially inhibited forskolin stimulated AC activity.Somatostatin inhibits basal and TSH stimulated AC activity in both normal and neoplastic human thyroid tissue, with a greater effect on neoplasms. These studies establish that somatostatin blocks a major regulator of thyroid growth and provides the rationale for the use of somatostatin analogs in the treatment of thyroid cancers.

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Resumen La tirotropina (hormona tiroideo-estimulante, TSH) y otras sustancias incrementan la actividad de la adenilatociclasa (AC) y el crecimiento del tejido tiroideo normal y neoplásico. Factores inhibidores de la CAMP peuden representar una terapia específica en tumores dependientes de la cAMP para su crecimiento. Se ha reportado que la somatostatina inhibe el crecimiento de gastrinomas y de carcinoides. Es por ello que nos propusimos estudiar los efectos de la somatostatina sobre la actividad basal de la actividad de la AC estimulada por TSH, toxina de tosferina y forscolina en el tejido tiroideo normal y neoplásico de 19 pacientes. La actividad de AC fue determinada mediante la conversión de alfa 32P-ATP a 32P-cAMP en pmoles/mg de proteína/30 minutos en una fracción tisular rica en membranas celulares tiroideas. La TSH (300 mU/ml) y la forscalina (100 mM) (una diterpina que estimula directamente la unidad catalítica de la AC) incrementaron la actividad de la AC en el tejido tiroideo normal y neoplásico; la actividad de AC fue mayor en el neoplasma (p<0.01). La somatostatina (5 × 10^–6 M) disminuyó la actividad de AC basal y la estimulada por TSH a niveles inferiores a los valores basales, tanto en el tejido normal como en el tejido neoplásico (incluso carcinomas papilares, foliculares y medulares). La inhibición de la AC por la somatostatina fue más pronunciada en el tejido neoplásico (p<0.025). La toxina de la tosferina (que bloquea la proteína reguladora guanilnucleótido-inhibidora) produjo la reversión parcial del efecto de la somatostatina. La somatotatina inhibió la actividad basal de AC y la actividad estimulada por TSH tanto en el tejido tiroideo normal como en el neoplásico, con mayor efecto en los neoplasmas. El estudio demuestra que la somatostatina bloquea una vía regulatoria mayor del creecimiento tiroideo y provee la justificación para el uso de análogos de la somatostatina en el tratamiento de los cánceres tiroideos.

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Résumé L'hormone de stimulation de la thyroïde (TSH) et d'autres substances stimulent l'activté de l'adénycyclase (AC) et la croissance des tissus normal et néoplasique de la thyroïde. Les facteurs capables d'inhiber l'AMP cyclique (AMPc) sont peutêtre un moyen thérapeutique peu invasif pour traiter les tumeurs dépendant de l'AMPc. Il'a été rapporté que la somatostatine inhibe la croissance des gastrinomes et des tumeurs carcinoïdes. Nous avons donc étudié, chez 19 patients, les effets de la somatostatine sur l'activité de l'AMPc du tissu thyroïdien normal et néoplasique à l'état basal et après stimulation par la TSH, la toxine de pertussis et al forskoline. L'activité de l'AMPc a été déterminée par la conversion de l'alpha 32P-ATP en 32P-AMPc en pmoles/mg de protéines/30 minutes dans un fragment de glande thyroïde de 8000 g, riche en membranes plasmatiques. La TSH (300 mU/mL) et la forskline (100 mM), une diterpine qui stimulé directement l'unité catalytique de l'AC ont entrainé une augmentation de l'activité de l'AMPc, des thyroïdes normale et pathologique, l'activité étant significativement plus importante dans le tissu néoplasique (p<0.01). La somatostatine (5 × 10^–6 M) a entriné une dimunution de l'activité de l'AMPc basale et de celle après stimulation par la TSH des thyroïdes normale et néoplasique (qu'il s'agisse de cancers papillaire, folliculaire ou médullaire). L'inhibition par la somatostatine était plus importante dans le tissu néoplasique (p<0.025). La toxine de pertussis (qui bloque la protéine de régulation du nucléotide GTP, inhibiteur) pouvait réverser partiellement les effets de la somatostatine. La somatostatine inhibe partiellement l'activité de l'AMP cyclique stimulée par la forskoline. La somatostatine inhibe l'activité basale et stimulée par la TSH dans le tissu thyroïdien normal et néoplasique, avec une action prédominant pour le second. Ces études établissent que la somatostatine bloque les régulateurs majeurs de la croissance thyroïdienne et servent de base pour préconiser l'utilisation des analoques de la somatostatine dans le traitement des cancers de la thyroïde.

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Presented at the International Association of Endocrine Surgeons in Stockholm, Sweden, August, 1991.     

Effect of ethyl alcohol on the TSH-receptor-cyclase system in thyroid and nonthyroid tissues

Alcohol has been documented to be an excellent stimulator of calcitonin secretion in patients with C-cell hyperplasia and medullary thyroid carcinoma (MTC). We, therefore, investigated the effects of 3–9% ethyl alcohol (ethanol) on the binding of tracer quantities of¹²⁵I-labeled bovine thyroid-stimulating hormone (¹²⁵I-bTSH) to its receptor in normal and neoplastic thyroid tissue as well as its effects on adenylate cyclase (AC) stimulation in an 8,000 × g particulate fraction from normal and neoplastic nonmedullary thyroid tissue from 10 patients (20 specimens). We also studied the effect of ethanol on AC activity in 16 other nonthyroidal tissues (5 parathyroid adenoma, 1 pheochromocytoma, 1 sarcoma, and normal and neoplastic breast, kidney, parotid, and colon). These studies demonstrated that ethanol increased the binding of¹²⁵I-bTSH to normal and neoplastic thyroid tissue. It also increased AC activity in all but 3 of the 20 thyroid tissues and in all but 3 of the 16 nonthyroid tissues [thyroid basal 20.9±7.1, ethanol maximum 45.9±12.3 (p<0.025); nonthyroid basal 83.0 ±21.5, ethanol maximum 137±31.1 (p<0.01) in picomoles/30 min per mg protein]. This increase was dose dependent over a range of 3–9% ethanol. There was no difference in the degree of ethanol stimulation of AC between normal (28.7±16.3) and neoplastic (21.4±7.8) thyroid or between normal (89.0±8.9) and neoplastic (75.2±23.7) nonthyroid tissues. When ethanol (5%) was given along with TSH, sodium fluoride, Gpp(NH)p, or forskolin, there was a greater increase in AC activity than when no alcohol was present. The combined effect of TSH and ethanol (140.1±49.4) at maximal concentrations was comparable or greater than the result when TSH and ethanol were added separately (121.5±41.8). Thus, ethanol stimulates TSH binding and also activates AC in nearly all normal and neoplastic human tissues. This may be important biologically as well as experimentally since some compounds used in AC assays (in particular, forskolin) are dissolved in ethanol.

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Resumen Se ha documentado que el alcohol es un excelente estimulante de la secreción de calcitonina en pacientes con hiperplasia de células C y carcinoma medular de la glándula tiroides (CMT). Con este fundamento hemos investigado los efectos del alcohol etílico al 3–9% (etanol) sobre la ligación de cantidades traza de hormona tiroideoestimulante bovina marcada con¹²⁵I (¹²⁵I-bTSH) a su receptor en tejido tiroideo normal y neoplásico, así como sus efectos sobre la estimulación de adenilato ciclasa (AC) en partículas de tejido normal y neoplásico no medular proveniente de 10 pacientes (20 especímenes). También estudiamos el efecto del etanol sobre la actividad de AC en otros 16 tejidos no tiroideos (5 adenomas paratiroideos, 1 feocromocitoma, 1 sarcoma, y tejidos normales y neoplásicos de seno, riñón, parótida y colon). Estos estudios demuestran que el etanol incrementa la ligación de¹²⁵I-bTSH a tejido tiroideo normal y neoplásico. También incrementa la actividad de AC en todos, menos 3, de 20 tejidos tiroideos y en todos, menos 3, de 16 tejidos no tiroideos [tiroideo basal 20.9± 7.1, etanol máximo 45.9± 12.3 (p< 0.025); no tiroideo basal 83.0± 21.5, etanol máximo 137±31.1 (p<0.01) en picomoles/30 min/mg de proteína]. Este incremento apareció ser dosis-dependiente sobre un rango de etanol al 3–9%. No se observó diferencia en el grado de estimulación de AC por el etanol entre el tejido tiroideo normal (28.7 ± 16.3) y el neoplásico (21.4±7.8) o entre el tejido no tiroideo normal (89.0± 8.9) y el neoplásico (75.2 ± 23.7). Cuando el etanol (5%) fue administrado junto con TSH, fluoruro sódico, Gpp (NH)p o forscolina, se prodjuo un mayor incremento en la actividad de AC que cuando no se añadió el alcohol. Los efectos combinados de TSH y etanol (140.1± 49.4) en concentraciones máximas fue comparable o mayor que el resultado obtenido cuando la TSH y el etanol fueron añadidos por separado (121.5± 41.8). Por consiguiente, el etanol estimula la ligación de TSH y también activa la AC en casi todos los tejidos humanos normales y neoplásicos. Esto puede ser biológica así como experimentalmente importante, puesto que los compuestos (especialmente la forscolina) utilizados en las determinaciones de AC se disuelven en etanol.

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Résumé L'alcool a été décrit comme étant un excellent stimulateur de la sécrétion de calcitonine chez les patients ayant une hyperplasie à cellules C et un carcinome médullaire thyroïdien (CMT). Les auteurs étudient les effets de l'alcool éthylique (éthanol) à 3 et 9% sur la liaison d'une quantité de traceur d'iode 125 marqué par l'hormone de stimulation thyroïdienne bovine (¹²⁵I-bTSH) à son récepteur dans le tissu thyroïdien normal et néoplasique. Ils étudient de même ses effets sur la stimulation de l'adénylate cyclase (AC) sur une fraction particulaire à 8,000 × g de tissu thyroïdien normal et néoplasique de type non médullaire provenant de 10 patients (20 échantillons). L'effet de l'éthanol sur l'activité AC est étudié sur 16 autres tissus non thyroïdien: 5 adénomes parathyroïdiens, 1 phéochromocytome, 1 sarcome, et du tissu mammaire normal et néoplasique. Ces études montrent que l'éthanol augmente la liaison du¹²⁵I-bTSH dans le tissu thyroïdien normal et néoplasique. Il augmente aussi l'activité AC dans tout les cas sauf 3 des 20 tissus thyroïdiens ainsi que dans tous les cas sauf 3 des 16 tissus non thyroïdiens [taux basal thyroïdien 20.9±7.1, dose maximum d'éthanol 45.9±12.3 (p<0.025); taux basal non thyroïdien 83.0±21.5, dose maximum d'éthanol 137±31.1 (p<0.01) en picomoles/30 min/mg de protéine]. Cette augmentation est dose dépendante sur une plage de 3 à 9%. Il n'existe pas de différence dans les degrés de stimulation de l'AC entre le tissu thyroïdien normal (28.7±16.3) et néoplasique (21.4±7.8) ou entre le tissu non thyroïdien normal (89.0±8.9) et néoplasique (75.2 ± 23.7). Lorsque l'éthanol (5%) est administré avec de la TSH, du fluorure de sodium, du Gpp(NH)p ou de la forskoline il se produit une augmentation plus importante de l'activité AC que lorsque l'alcool n'est pas présent. L'effet combiné de la TSH et de l'éthanol (140.1± 49.4) à des concentrations maximales est comparable ou plus important que celui obtenu lorsque la TSH et l'éthanol sont ajoutés séparément (121.5± 41.8). L'éthanol stimule donc la liaison de la TSH et active aussi l'AC dans pratiquement tous les tissu humains normaux ou néoplasiques. Ceci pourrait être important biologiquement aussi bien qu'expérimentalement depuis que certains composants (en particulier la forskoline) utilisés dans les titrages d'AC sont dissous dans l'éthanol.

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Supported in part by the Medical Research Service of the Veterans Administration Medical Center, San Francisco, California, U.S.A.     

TSH suppression in the management of autonomously functioning thyroid lesions

Solitary autonomously functioning thyroid lesions (AFTL) are discrete hyperfunctioning nodules whose growth and function do not appear to be dependent on thyroid-stimulating hormone (TSH). Although they gradually increase in size and function over years, rarely do they progress to produce hyperthyroidism. This article presents the thesis that this self-limiting feature is related to their growth and function being modulated by levels of TSH. Thyroid membranes from autonomously functioning thyroid lesions were examined in 6 patients. A nonlinear Scatchard plot was obtained with the hyperfunctioning thyroid lesion demonstrating high-affinity, low-capacity TSH receptor components. These exhibited a binding capacity ranging from 7 to 600 fmol/mg protein in patients with suppressed TSH levels to 1,450 in a euthyroid patient. All lesions exhibited basal adenylate cyclase activity which was stimulated 2–3-fold by Bovine TSH. A review of the natural history of the lesion demonstrates a decremental increase in size and function with time. In 9 patients receiving thyroid hormone as suppressive therapy observed over a period of 4–14 years, the lesions partially regressed in 4 and did not progress in 5. This concept of growth and function of AFTL being modulated by TSH levels has therapeutic implications when such nodules are identified early in the course of their development. At this time, TSH suppression may be inhibitory to increase in nodule size and secretion of thyroid hormones.

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Resumen Las lesiones tiroideas solitares de función autónoma (LTFA) son nódulos bien definidos cuyo crecimiento y functionamiento no parecen depender de TSH. Aunque gradualmente aumentan en tamaño y en el grado de función a lo largo de los años, muy rara vez progresan hasta llegar a producir hipertiroidismo. Este artículo presenta la tesis de que las LTFA no son estrictamente autónomas, sino que poseen un crecimiento y unas características funcionales que son susceptibles de modulación por el sistema adenilato-ciclasa, el cual responde a TSH. Se examinaron las membranas tiroideas de LTFA's en 6 pacientes. La gráfica no linear de Scatchard, obtenida a partir de las lesiones tiroideas hiperfuncionantes, demostró elevada afinidad y baja capacidad de los componentes receptores de TSH. Estos mostraron una capacidad de ligación con un rango entre 7 y 600 fmol/mg de proteína en pacientes con niveles suprimidos de TSH, hasta 1,450 en un paciente eutiroideo. Todas las lesiones exhibieron una actividad basal de adenilato ciclasa que pudo ser estimulada 2–3 veces por TSH. La revisión de la historia natural de la lesión demostró un aumento decremental en el tamaño y en el grado de función con el paso del tiempo. En 9 pacientes que recibieron hormona tiroidea como terapia de supresión y que fueron observados durante un período de 4–14 años, las lesiones demostraron regresión parcial en 4 casos y no progresaron en 5. Este concepto de que el crecimiento y función de las LTFA son modulados por los nivelés de TSH tiene implicaciones terapéuticas cuando tales nódulos son identificados en fases tempranas de su desarrollo. En este momento, la supresión de TSH puede ser inhibitoria del aumento del tamaño y del grado de secreción de hormonas tiroideas.

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Résumé Les lésions thyroïdiennes solitaires à fonctionnement autonome (AFTL) sont des nodules hyperfonctionnants discrets dont la croissance et le fonctionnement semblent indépendants de la TSH. Leur augmentation graduelle en taille et en fonction sur des années font qu'elles entrainent rarement un hyperthyroïdisme. Les auteurs proposent la thèse que cet élément self limitant est due au fait que leur croissance et leur fonctionnement est modulé par des niveaux de TSH. Ils étudient les membranes thyroïdiennes de lésions de ce type provenant de 6 patients. Un graphe non-linéaire de Scatchard est obtenu avec les lésions thyroïdiennes hyperfonctionnantes montrant ainsi une haute affinité et des éléments récepteurs à basse capacité pour la TSH. Ceux-ci montrent une capacité de liaison s'étendant de 7 à 600 fmol/mg de protéine chez des patients dont la sécrétion de TSH est supprimée contre 1,450 chez le patient euthyroïdien. Toutes ces lésions montrent une activité anénylate cyclase dont la stimulation est doublée voire triplée par la bTSH. Une revue de l'histoire naturelle de ces lésions montre une augmentation décrémentielle avec le temps dans la taille et la fonction. Parmi les 9 patients ayant reçu de l'hormone thyroïdienne comme thérapeutique suppressive et suivis sur une période de 4 à 14 ans, les lésions ont partiellement régressé dans 4 cas et n'ont pas progressé dans 5 cas. Le concept de modulation de la croissance et de la fonction des AFTL par des niveaux de TSH a des implications thérapeutiques lorsque de tels nodules sont découverts précocement dans le cours de leur évolution. A cette période la suppression par la TSH peut être inhibitrice sur l'augmentation de la taille et la sécrétion de l'hormone thyroïdienne.

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Supported in part by USP Grant CAO 1915 and AM 23080.

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Presented at the International Association of Endocrine Surgeons in Paris, September 1985.     

Adenylate cyclase activity as a predictor of thyroid tumor aggressiveness

Prior studies in our laboratory have shown that human thyroid neoplasms have a greater adenylate cyclase activity in response to thyroid stimulating hormone (TSH) than does the adjacent histologically normal thyroid tissue. However, there is little information relating activity of the TSH receptor-adenylate cyclase system to the type of thyroid neoplasm. Thyroid tissue from 67 patients was divided by clinical and histological criteria into 6 categories: normal (59), benign tumors (20), stage 1 carcinoma—intrathyroidal involvement only (25), stage 2 carcinomaregional lymph node involvement (6), stage 3 and 4 carcinoma—tissue invasion or distant metastasis (11), and medullary carcinoma (3). Adenylate cyclase activity in an 8,000 x g thyroid membrane preparation was determined in the basal state and when maximally stimulated with 300 mU/ml TSH. The cyclase responsiveness was the ratio of TSH stimulated adenylate cyclase activity compared to basal adenylate cyclase activity. The cyclase responsiveness by category is: normal, 2.8±0.2 (mean ± SEM); benign, 17.9±2.4; stage 1 carcinoma, 9.2±1.9; stage 2 carcinoma, 4.0±1.0; stage 3 and 4 carcinoma, 1.6±0.4; and medullary carcinoma, 1.05±0.04 (for the neoplasms,p <0.02 by ANOVA). Tumor stage was the only correlate with this trend as other prognostic risk factors (age, sex, a history of neck irradiation, or papillary versus follicular histology) showed no difference in cyclase responsiveness. These studies demonstrate a consistent inverse correlation between adenylate cyclase responsiveness and tumor stage or aggressiveness. Cyclase responsiveness appears to have clinical application for predicting which thyroid tumors will behave aggressively.

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Resumen Estudios previos en nuestro laboratorio han demostrado que los neoplasmas tiroideos humanos poseen una mayor actividad de adenilato ciclasa en respuesta a la administración de hormona estimulante de la tiroides (TSH) que el tejido tiroideo histológicamente normal adyacente. Sin embargo, existe muy poca información sobre la relation de la actividad del sistema receptor de TSH-adenilato ciclasa y el tipo del neoplasma tiroideo. Tejido tiroideo proveniente de 67 pacientes fue dividido mediante criterios chlínicos e histológicos en 6 categorias: normal (59), tumores benignos (20), extensión intratiroidea solamente en estado 1 (25), carcinoma-extensión ganglionar regional en estado 2 (6), carcinoma-invasión tisular o metástasis distantes en estados 3 y 4 (11), y carcinoma medular (3). La actividad de la adenilato ciclasa en una preparación de membrana tiroidea de 8,000 × g fue determinada en el estado basai y en estado de maxima estimulación con 300 mU/ml TSH. El grado de respuesta de la ciclasa fue la tasa de actividad de la adenilato ciclasa estimulada por TSH comparada con la actividad basai de la adenilato ciclasa. El grado de respuesta por categorías fue: normal, 2.8±0.2; tumor benigno, 17.9±2.4; carcinoma estado 1, 9.2±1.9; carcinoma estado 2, 4.0±1.0; carcinoma estados 3 y 4, 1.6±0.4; y carcinoma medular, 1.05±0.04 (para los neoplasmas,p < 0.02 por ANOVA). El estado del tumor apareció como el único factor de correlatión con esta gradación, ya que otros factures de pronóstico (edad, sexo, historia de irradiación cervical, histología papilar versus folicular) no demostraron diferencia en cuanto al grado de respuesta de la ciclasa. Estos estudios demuestran una consistente relación inversa entre el grado de respuesta de la adenilato ciclasa y el estado o agresividad tumoral. El grado de respuesta de la ciclasa parece tener aplicación clínica para predecir qué tumores tiroideos se habrán de comportar en forma agresiva.

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Résumé Les études antérieures provenant de nos laboratoires ont démontré une augmentation de l'activité enzymatique de l'adénylate-cyclase en réponse à la thyroïd stimulating hormone (TSH) dans le tissu thyroïdien humain tumoral, par rapport au tissu thyroïdien adjacent normal. Cependant il existe peu de données concernant l'activité du système récepteur TSH/adénylatecyclase par rapport au type de tumeur de la thyroïde. Les tissus thyroïdiens provenant de 67 patients différents ont été repartis en 6 groupes selon des critères cliniques et histologiques: normal (59), tumeur bénigne (20), cancer stade 1 (intrathyroïdien uniquement) (25), cancer stade 2 (envahissement ganglionnaire régional) (6), cancer stade 3 et 4 (envahissement tissulaire avoisinant ou métastases à distance (11), et cancer médullaire (3). A partir d'une préparation de membrane thyroïdienne centrifugée à 8,000 × g, l'activité de l'adénylate-cyclase a été déterminée en l'état basai et après stimulation maximale par 300 mU/ml de TSH. La réponse enzymatique a été mesurée comme étant le rapport de l'activité stimulée par la TSH/activité basale. Les résultats selon les 6 groupes étaient (moyen±ET): tissu normal, 2.8±0.2; tumeur bénigne, 17.9±2.4; cancer stade 1, 9.2±1.9; cancer stade 2, 4.0±1.0; cancers stade 3 et 4, 1.6±0.4; et cancer médullaire, 1.05±0.04 (p < 0.02 par l'analyse de variance pour les néoplasies). Le stade tumoral était la seule variable corrélée avec l'activité enzymatique. L'activité enzymatique n'était pas corrélée avec l'âge, le sexe, les antécédents d'irradiation cervicale antérieure ou l'histologie (papillaire vs. folliculaire). Ces études montrent un rapport inversement proportionnel entre l'activité d'adénylate-cyclase et le degré d'agressivité tumorale ou le stade. La réponse d l'adénylate-cyclase paraît avoir une application clinique: prévoir quelles tumeurs thyroïdiennes auront une évolution agressive.

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Presented at the International Association of Endocrine Surgeons in Sydney, Australia, September, 1987.

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Supported in part by the Medical Research Service of the Veterans Administration.     

Epidermal growth factor receptor on human thyroid neoplasms

Morphological observation of epidermal growth factor receptor (EGF-R) was attempted for human thyroid neoplasms, and the results were evaluated compared with the various histological types. Thirty-four malignant tumors, 24 benign tumors, 7 adenomatous goiters, and 7 normal thyroid tissues obtained at surgery were subjected to this study. They were fixed in 10% formalin solution, embedded in paraffin. After sectioning at 4 m, immunohistochemical staining by avidin-biotin-peroxidase complex technique was performed employing anti-human EGF-R monoclonal antibody. Both normal thyroid tissues and benign adenomas showed no apparent immunoreactive staining. The majority of the malignant tumors, however, demonstrated dark brown reaction products indicating location of EGF-R on the cell surface, cytoplasm, and nuclear envelope. Medullary and anaplastic carcinomas were stained more intensively than papillary and follicular carcinomas. In adenomatous goiter, the immunoreactive products were occasionally observed on the follicular cells of some limited areas, whereas its staining pattern was different from the malignant neoplasms. The correlative study between UICC classification of thyroid tumors and EGF-R staining in the papillary carcinoma revealed a higher frequency of positive staining in cases of multifocal metastasis.

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Resumen El factor de crecimiento epidermal (FCE) es un subgrupo de diversos polipéptidos de crecimiento involucrados en la regulación del crecimiento y diferenciación celulares. El FCE se liga a receptores específicos (FCE-R) de la membrana celular de sus órganos blanco (target organs); es considerado como un oncogen por su homología con el oncogen transformador v-erb B del virus de la eritroblastosis de las aves. Se ha demostrado la presencia de FCE-R en algunos tumores del esófago, estómago, seno, vejiga, pulmón, cerebro, ovario, y útero. La identificación del FCE-R es esencial en la yaloración del comportamiento biológico de los tumores sólidos. Este trabajo demuestra la reactividad de un anticuerpo monoclonal anti FCE-R con células de neoplasmas tiroideas así como la ubicación de FCE-R.El estudio tuvo como propósito la observación morfológica de FCE-R en neoplasmas tiroideos y su comparación con los diversos tipos histológicos.Treinta y cuatro tumores malignos, 24 tumores benignos, 7 bocios adenomatosos, y 7 tejidos normales obtenidos durante la cirugía fueron sometidos a estudio. Los especímenes fueron fijados en solutión de formol al 10% incluídos en parafina. Una vez seccionados a un espesor de 4m, se realizó la coloración inmunohistoquímica con la técnica del complejo de avidinabiotina-peroxidasa empleando un anticuerpo monoclonal murino contra FCE-R humano.Tanto los tejidos tiroideos normales como los adenomas benignos exhibieron ausencia de coloración inmunorreactiva. Sin embargo, la mayoría de los tumores malignos demostraron la presencia de productos con una reacción marrón oscura indicativa de la ubicación de FCE-R en la superficie celular, el citoplasma, y la envoltura nuclear. Los carcinomas medulares y anaplásicos aparecieron con coloraciones más intensas que los carcinomas papilares y foliculares. En el bocio adenomatoso los productos inmunorreactivos fueron ocasionalmente observados en las células foliculares de áreas limitadas, al tiempo que su patrón de coloración fue diferente del de los neoplasmas malignos.El estudio correlativo entre la clasificación de la UICC (Union International Contra el Cáncer) de los tumores tiroideos y la coloración de FCE-R en el carcinoma papilar demostró una mayor frecuencia de coloración positiva en casos con metastasis multifocales.De los resultados del estudio se puede concluír que: (a) el carcinoma tiroideo puede poseer mayor cantidad de FCE-R y mayor afinidad de ligazón que el tumor benigno, (b) la presencia de FCE-R puede correlacionarse con los diversos grados de malignidad en el carcinoma tiroideo, (c) el bocio adenomatoso puede poseer algún potencial de malignidad.

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Résumé Dans cette étude, on a mis en évidence le récepteur du facteur de croissance épithélial (R-FCE) dans les tumeurs de la thyroïde. Les caratéristiques immunohistologiques ont été étudiés dans les différentes variétés histologiques.On a donc étudié 34 tumeurs malignes, 24 tumeurs bénignes, 7 goitres adénomateux, et 7 pièces comportant du tissu normal, prélevés lors de la chirurgie de la thyroïde. Tous les tissus ont été fixés au formol à 10% et inclus dans de la paraffine. Après des coupes de 4m, on a effectué une coloration immunohistochimique par la technique du complexe avidine-biotineperoxydase en utilisant des anticorps R-FCE humains monoclonaux.La coloration des tissus normaux et des adénomes bénins était apparemment immunonégative. La plupart des tumeurs malignes cependant ont montré des substances marron foncé, indiquant la présence de R-FCE sur la surface cellulaire, dans le cytoplasme et sur la membrane du noyau. Les cancers anaplasiques et médullaires ont présenté une coloration plus intense que celle des cancers papillaires et folliculaires. Dans le goitre adénomateux, on a mis en évidence, par endoit, des substances immuno-réactives dans quelques cellules folliculaires, mais les résultats de coloration différait de ceux obtenus dans les tumeurs malignes.Une étude de corrélation entre la classification UICC des tumeurs thyroïdiennes et la coloration R-FCE des cancers papillaires, a démontré une fréquence accrue de coloration positive en cas de métastases multifocales.

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Presented at the International Association of Endocrine Surgeons in Sydney, Australia, September, 1987.     

Follow-up evaluation of thyroid function after thyroidectomy for thyrotoxicosis

One hundred fifty-seven patients with hyperthyroidism treated by subtotal thyroidectomy 2–8 years previously were followed up with serum T₃, T₄, and TSH determinations. There was some difficulty in distinguishing the various groups of patients by thyroid function tests. However, it was determined that the percentages of patients with hyperthyroidism, euthyroidism, and hypothyroidism, based on T₃ values, were 3.2%, 89.7%, and 7.1%, respectively, whereas 5.8%, 41.6%, and 53.1% were hyperthyroid, euthyroid, and hypothyroid by TSH criteria. Subclinical hypothyroidism, that is, increased TSH levels but normal T₃ and T₄ levels, accounted for the major discrepancy in these results. Subclinical hypothyroidism is more sensitive to disclosure by the TRH stimulation test. However, the incidence and severity of hypothyroidism after thyroidectomy are lower and milder than after¹³¹I treatment. The recurrence rate is less than that after the administration of antithyroid drugs, and postoperative complications are rare. Surgical treatment, therefore, plays an important role in the treatment of patients with hyperthyroidism. Those patients with sustained subclinical hypothyroidism after subtotal thyroidectomy should receive supplemental thyroid hormone.

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Resumen Ciento cincuenta y siete pacientes con hipertiroidismo tratados con tiroidectomía subtotal entre 2 y 8 anos antes, fueron seguidos mediante determinaciones de séricas de T₃, T₄ y TSH. Hubo cierta dificultad en diferenciar los diversos grupos de pacientes de acuerdo a las pruebas de función tiroidea. Sin embargo, se pudo establecer que los porcentajes de pacientes con hiper, eu e hipotiroidismo, basados en los valores de T₃, fueron de 3,2%, 89,7% y 7,1% respectivamente, en tanto que 5,8%, 41,6% y 53,1% aparecieron hiper, eu e hipertiroideos mediante criterios de TSH. El hipotiroidismo subclínico, o sea niveles aumentados de TSH pero con valores normales de T₃ y T₄, significó la causa mayor de discrepancia en los resultados. El hipotiroidismo subclínico es más susceptible de ser identificado por medio de la prueba de TRH. Sin embargo, la incidencia y severidad del hipotiroidismo que se presenta después de tiroidectomía son menores y más leves que en el que ocurre después del tratamiento con I¹³¹. El tratamiento quirúrgico, por consiguiente, juega un papel importante en el manejo de pacientes con hipertiroidismo. La integración de los datos presentados en este estudio señala que la tiroidectomía subtotal es todavía el tratamiento de elección en pacientes tirotóxicos. Aquellos pacientes que desarrollan hipotiroidismo subclínico persistente después de tiroidectomía subtotal deben recibir hormona tiroidea suplementaria.

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Résumé Cent cinquante-sept malades présentant une hyperthyroïdie ont subi une thyroïdectomie subtotale 2–8 ans avant d'être soumis à la détermination du taux des T₃, T₄ et TSH sériques. Il est toujours assez difficile de distinguer les divers groupes de malades en fonction des tests thyroïdiens. Cependant il fut possible dans cette série d'établir que le pourcentage des hyperthyroïdiens, euthyroïdiens et hypothyroïdiens en fonction du taux de T₃ était respectivement de 3,2%, 89,7% et 7,1% cependant qu'en fonction de la TSH il était de 5,8%, 41,6% et 53,1%. L'hypothyroïdisme infra-clinique se manifeste par une élévation du taux de TSH mais un taux normal de T₃ et T₄ est la cause majeure de ces résultats contradictoires. L'hypothyroïdisme infraclinique est donc décelable par le test de stimulation de la TRH. Il est à noter que la fréquence et l'intensité de l'hypothyroïdisme après thyroïdectomie sont plus basses et plus faibles qu'après traitement par l'I¹³¹. Le taux de récidive est plus faible que celui secondaire au traitement par des drogues anti-thyroïdiennes et les complications postopératoires sont rares.En conclusion, la chirurgie garde une place importante dans le traitement de l'hyperthyroïdie. Les opérés qui présentent des manifestations infracliniques d'hypothyroïdisme après thyroïdectomie subtotale doivent bénéficier d'un traitement par l'hormone thyroïdienne.

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Presented at the International Association of Endocrine Surgeons at Hamburg, September 1983.     

One-hand racquet grip for Tru-cut® thyroid biopsy

Numerous studies attest to the reliability and safety of Tru-cut^® needle biopsy of thyroid nodules. We describe a simple method in which the biopsy needle may be controlled with one hand, thereby freeing the other hand to fix the thyroid nodule in position. Attention to the site of needle entry and the trajectory of the biopsy plane will minimize complications while ensuring a satisfactory yield in approximately 90% of nodules, irrespective of their location within the thyroid gland. Obtaining multiple biopsies along different planes will further reduce geographical sampling errors. It is suggested that this easily adopted method should complement fine-needle aspiration in the management of dominant thyroid nodules.

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Resumen Numerosos estudios atestiguan la confiabilidad y seguridad de la biopsia de nódulos tiroideos con aguja Tru-cut. Describimos aquí un método simple por medio del cual la aguja de biopsia puede ser controlada con una sola mano, lo cual libera la otra mano del operador para que pueda fijar el nodulo tiroideo en posición. La debida atención al lugar de penetración de la aguja y a la trayectoria del plano de biopsia resulta en minimización de las complicaciones al tiempo que asegura un rendimiento satisfactorio en aproximadamente el 90% de los nódulos, independiente de su localización en la glándula tiroides. La obtención de multiples biopsias en diferentes pianos reduce la posibilidad de error en el muestreo geográfico. Se sugiere que este método de tan fácil adopción debe ser el complemento del procedimiento de aspiración con aguja fina en el manejo de nódulos tiroideos dominantes.

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Résumé De nombreuses études témoignent de la sûreté et de la sécurité de la biopsie à l'aiguille tranchante des nodules thyroïdiens. L'auteur décrit une méthode simple qui consiste à fixer le nodule d'une main cependant que la biopsie à l'aiguille tranchante est pratiquee par l'autre main. Le choix opportun du point d'entree de l'aiguille et de sa trajectoire réduit les risques de complications cependant qu'il assure un rendement satisfaisant dans 90% des cas quelle que soit la situation du nodule au niveau du corps thyroïde. Les biopsies multiples en fonction de trajectoires multiples ont pour mérite de réduire les risques d'erreurs de prélèvement. L'auteur suggère que cette méthode facile a adopter vienne compléter la biopsie aspiration en présence de nodules thyroïdiens importants.

     

Solid cell nests of the thyroid gland: Precursor of mucoepidermoid carcinoma?

Solid cell nests (SCN) are found within the thyroid parenchyma on routine clinical pathological examinations, but their histogenesis and clinical significance are still obscure. From November 1987 to May 1991, a total of 3,260 patients underwent thyroid surgery at Ito Hospital and SCN were noted in 42 (1.3%) patients. Serial sections of the specimens from these patients were studied morphologically and immunohistochemically. The location and growth pattern of SCN within the thyroid parenchyma were distinct from those of hyperplastic C-cells. SCN were located in the isthmus lobe in 1 patient and even in the pyramidal lobe in 3 patients. In another patient neoplastic proliferation of SCN was observed. Immunohistochemically, SCN were negative for neuron-specific enolase, chromogranin A, and S-100 protein. These findings strongly suggest that SCN are of endodermal origin and that they may be closely related to mucoepidermoid carcinoma of the thyroid gland.

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Resumen La presencia de nidos celulares (NCS) en el parenquima tiroideo es un hallazgo que aparece en los reportes de exámenes clínicopathológicos rutinarios, pero su histogénesis y significación clínica siguen siendo oscuros. Tres mil doscientos sesenta pacientes fueron sometidos a cirugía tiroidea en el Hospital Ito de Tokio, entre noviembre de 1987 y mayo de 1991, habiéndose hallado NCS en 42 (1.3%) de ellos. Se realizaron estudios morfológicos e inmunohistologicos en secciones seriadas de los especímenes tiroideos y se encontró que la lozalización y el patrón de crecimiento de los NCS dentro del parenquima tiroideo eran diferentes de la localización y patrón de crecimiento de las células C hiperplásicas. Los NCD aparecieron ubicados en el istmo tiroideo en un caso y aún en el lóbulo piramidal en tres casos; en otro caso se observó proliferación neoplásica de los NCS. Desde el punto de vista immunohistoquímico, los NCS aparecieron negativos para la enolasa neurona-específica, la cromogranina y la proteína S-100. Tales hallazgos sugieren fuertemente que los NCS son de origen endodérmico y que pueden estar íntimamente relacionados con el carcinoma mucoepidermoide de la glándula tiroides.

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Résumé On trouve des Ilôts de cellules solides (NCS) dans le parenchyme thyroïdien pendant des examens anatomopathologiques systématiques, mais leur histogénèse et signification clinique restent obscures. De Novembre 1987 à Mai 1991, un total de 3260 patients ont été opérés de leur thyroïde à l'Hôpital Ito, Japon, et des NCS ont été notés dans 42 (1.3%) des cas. Des coupes sériées des pièces provenant de ces patients ont été étudiées morphologiquement et immunohistochimiquement. La localization et le type de croissance des NCS dans le parenchyme thyroïde étaient bien distincts des cellules-C hyperplastiques. Les NCS étaient localisées dans l'isthme dans un cas, et dans la pyramide dans trois cas. Dans un autre cas, une prolifération néoplasique de NCS a été observée. Du point de vue immunohistochimique, les NCS étaient négatifs pour l'énolase neuronospécifique, la chromogranine A et la protéine 100-S. Ces données suggèrent que les NCS sont d'origine endodermale et qu'ils peuvent avoir un rapport intime avec le carcinome mucoépidermoïde de la thyroïde.

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Presented at the International Association of Endocrine Surgeons in Stockholm, Sweden, August, 1991.     

A computer-assisted thyroid follow-up system

Three hundred and fifty-five patients treated for hyperthyroidism by subtotal thyroidectomy have been followed for up to 11 years (mean 5 yr) by a computer-assisted follow-up register (WAFUR). The system is based on a central hospital clinic with patients being reviewed regularly by their general practitioners over a wide geographic area and blood samples being mailed to the hospital. After allowing for 50 patients who were lost to follow-up and 48 recalled because of hypothyroidism, 1,379 thyroid function tests were evaluated in the remaining 257 patients. Forty-three of 132 surgically treated patients and 81 of 125 surgically treated patients on replacement T₄ therapy had normal TSH levels throughout the follow-up period. The other patients all had at least 1 elevated TSH level. In patients not receiving T₄ therapy, 47% of tests with a normal serum T₄ had elevation of TSH. In patients receiving thyroxine, 46% of tests with normal TSH showed a rise in T₄. It is concluded that this computer-assisted thyroid follow-up system is reliable and cost-effective. Further modification is required to identify patients lost to follow-up, to improve the diagnostic accuracy of the thyroid function tests, and to define the pathophysiological significance of minor abnormalities in T₄ and TSH in otherwise euthyroid patients.

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Resumen Trescientos cincuenta y cinco pacientes hipertiroideos tratados con tiroidectomía subtotal han sido seguidos hasta por 11 años (promedio 5 años) mediante un registre de seguimiento computadorizado. El sistema esta basado en una consulta hospitalaria central; los pacientes son revisados regularmente por sus médicos generales en una amplia área geográfica y las muestras sanguíneas son enviadas al hospital. Cincuenta pacientes desaparecieron del seguimiento y 48 desarrollaron hipotiroidismo; 1379 pruebas de función tiroidea fueron evaluadas en los 257 pacientes resultantes. Cuarenta y tres de 132 pacientes tratados quirúrgicamente y 81 de 125 tratados quirúrgicamente y manejados con medicación a base de T₄ exhibieron niveles normales de TSH a través de la totalidad del seguimiento. El resto de los pacientes presentó por lo menos en una ocasión un nivel elevado de TSH. Cuarenta y siete por ciento de las pruebas con nivel normal de T₄ sérico presentó elevación de TSH en los pacientes que no recibian terapia con T₄. En los pacientes que recibían tiroxina, el 46% de las pruebas con TSH normal exhibió elevación de T₄. Se puede concluír que este tipo de seguimiento computadorizado es confiable y de buen costobeneficio. Se requiere su modificación con el fin de identificar los pacientes que se pierden en el seguimiento, de mejorar la precision diagnóstica de las pruebas de función tiroidea y de definir la significación patofisiológica de anormalidades menores de T₄ y de TSH en pacientes por lo demás eutiroideos.

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Résumé Trois cent cinquante-cinq malades traités pour hyperthyroïdisme par thyroïdectomie subtotale ont été suivis jusqu'à 11 ans (5 ans en moyenne) après l'intervention en employant un système d'enregistrement sur ordinateur. Ce système repose sur une unité centrale de consultation hospitalière à qui les médecins de famille d'une large région géographique adressent les prélèvements sanguins. C'est ainsi que 1,379 tests fonctionnels thyroïdiens furent pratiqués chez 257 sujets, 50 autres malades ayant été perdus de vue et 48 traités pour hypothyroïdie. Quarante-trois des 132 sujets traités chirurgicalement et 81 des 125 opérés et traités par thyroxine ont montré des niveaux normaux de TSH pendant toute la période postopératoire. Les autres présentèrent au moins une fois un taux anormalement élevé de TSH. Quarante-sept pour cent des tests avec un taux normal de T₄ avaient un taux élevé de TSH chez les opérés qui ne recevaient pas de T₄. Chez les sujets qui recevaient de la thyroxine 46% d'entre eux qui présentaient un taux normal de TSH accusaient une élévation de T₄. On peut conclure de cette étude que le système de contrôle proposé par les auteurs est valable et de coût satisfaisant. Des modifications sont cependant à envisager de façon à réduire le nombre des malades qui échappent au contrôle, de manière à améliorer la précision diagnostique des tests fonctionnels thyroïdiens et à définir la signification physiopathologique des anomalies mineures des taux de T₄ et TSH chez les sujets euthyroïdiens.

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Presented at the International Association of Endocrine Surgeons in Paris, September 1985.     

Proton magnetic resonance and human thyroid neoplasia II: Potential avoidance of surgery for benign follicular neoplasms

Thyroid cancer is rare, but many thyroidectomies continue to be performed simply to exclude a diagnosis of malignancy. The purpose of this study was to determine the potential financial savings associated with the use of proton magnetic resonance analysis of follicular neoplasms. Proton magnetic resonance spectroscopy was performed on tissue obtained at the time of surgery from 98 consecutive solitary or dominant thyroid nodules. Fine-needle biopsies were also performed on operative specimens, and the tissues assessed by proton magnetic resonance; these spectra were then compared with those obtained from tissue specimens. An estimate of potential savings was obtained by comparing the magnetic resonance data with the indications for surgery and pathology on all patients having thyroidectomy over a 10-year period. Proton magnetic resonance spectroscopy was able to distinguish between normal thyroid tissue and invasive thyroid cancer with 100% specificity. Benign follicular adenomas fall into two groups: 44% having a spectral pattern comparable with normal thyroid, and the remaining 56% demonstrating an altered spectral pattern more comparable to the malignant magnetic resonance profile. Proton magnetic resonance spectroscopy on fine-needle biopsy specimens produced spectra similar to those from tissues from the same patient. From a fine-needle biopsy specimen, proton magnetic resonance spectroscopy can identify a group of benign follicular adenomas with spectral profiles akin to those of normal thyroid cells, thus avoiding the need for unnecessary surgical excision. The potential savings in one surgical unit alone were over $1 million in 10 years.

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Resumen El cáncer de la glándula tiroides es una entidad rara; sin embargo, muchas tiroidectomías continúan siendo realizadas simplemente para excluir el diagnóstico de malignidad. El propósito del presente estudio fue el de determinar los potencrales ahorros en costo asociados con el uso de resonancia magnética de protones para el estudio de neoplasmas foliculares.Se practicó espectrografía por resonancia magnética de protones en tejidos obtenidos, en el momento de la cirugía, de 98 nódulos solitarios consecutivos. También se practicaron biopsias con aguja fina de especímenes operatorios valorados por resonancia magnética y tales estudios fueron comparados con los logrados de los especímenes operatorios. Se hizo un estimativo de los potenciales ahorros en costos mediante la comparación de los datos de la resonancia magnética con las indicaciones para practicar cirugía y la patología en todos los pacients sometidos a tiroidectomía en un período de 10 años.La espectroscopia por resonancia magnética de protones fue capaz de distinguir entre un tejido tiroideo normal y un cáncer tiroideo invasivo con un grado de especificidad del 100%. Los adenomas folicular benignos caen en dos grupos: 44% con un patrón espectral comparable al de la tiroides normal, y 56% con un patrón espectral alterado más comparable al perfil de la resonancia magnética. La espectroscopia por resonancia magnetica de protones en biopsias con aguja fina reveló espectros similares a los de los tejidos del mismo paciente.

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Résumé Le cancer de la thyroïde est rare mais parfois la thyroïdectomie est préconisée uniquement pour l'éliminer formellement. Le but de cette étude a été de déterminer le rendement de l'analyse des cancers folliculaires par l'utilisation de la résonance magnétique de protons. La spectroscopie par résonance magnétique a été employée sur les tissus thyroïdes prélevés à partir de 98 pièces opératoires consécutives, comportant soit des nodules solitaires soit des tissus à prédominance nodulaire, et les résultats ont été comparés a ceux obtenus à partir des prélèvements. A été évaluée l'économie potentielle chez tous les patients ayant

     

Cytostatic drug therapy in anaplastic thyroid carcinoma

Anaplastic thyroid carcinomas are relatively rare and have a poor prognosis. In most cases, radical surgical procedures are impossible. Recently, a combination therapy of surgical resection, percutaneous irradiation, and chemotherapy has been described in the literature. After xenotransplantation in athymic nude mice, anaplastic thyroid carcinomas show the same histological features compared to the donors. By passing the tumor over several generations of nude mice, a constant growth rate has been observed. The model allows testing of therapeutic approaches in thyroid carcinoma tissues under in vivo conditions. In 2 different studies with 2 different anaplastic transplants, a statistically significant growth inhibition could be observed using doxorubicin therapy. In one study, combination therapy was performed. The results show no statistically significant difference in the group treated by doxorubicin alone. Further investigations, under in vivo conditions, will show whether a suitable combination therapy for anaplastic thyroid carcinoma can be developed.

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Resumen Los carcinomas tiroideos anaplásicos son relativamente raros y tienen un mal pronóstico. En la mayoría de los casos, los procedimientos quirúrgicos radicales son imposibles. Recientemente, ha aparecido en la literatura una combinatión terapéutica de resectión quirúrgica, irradiatión percutánea, y quimioterapia. Después de xenotrasplante en ratones atímicos, los carcinomas anaplásicos muestran las mismas características que los tumores donantes. Mediante el paso a través de varias generaciones de ratones, se ha podido observar una tasa constante de crecimiento. El modelo permite probar los enfoques terapéuticos en tejidos carcinomatosos tiroideos en condiciones in vivo. En 2 estudios diferentes con 2 diferentes trasplantes anaplásicos, se pudo observar una inhibición estadísticamente significativa bajo terapia con doxorubicina. En un estudio se utilizó terapia combinada. Los resultados muestran que no hay diferencia significativa con el grupo tratado sólo con doxorubicina. Investigaciones adicionales, bajo condiciones in vivo, demostrarán si habrá de ser posible desarrollar un concepto adecuado de terapia combinada para los carcinomas anaplásicos de tiroides.

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Résumé Les carcinomes anaplasiques thyroïdiens sont relativements rares et ont un mauvais pronostic. Dans la plupart des cas, des interventions chirurgicales radicales sont impossibles a réaliser. Récemment une association de la résection chirurgicale avec l'irradiation percutanée et chimiothérapique a été décrite dans la littérature. Après xénotransplantation chez la souris nue athymique, les carcinomes anaplasiques thyroïdiens montrent les mêmes caractères histologiques en comparaison avec les donneurs. Par passage sur plusieurs générations de souris, un taux de croissance constant a été observé. Ce modèle permet de tester les approches thérapeutiques en conditions in vivo dans le cadre des carcinomes du tissu thyroïdien. Au cours de 2 études différentes avec 2 transplants anaplasiques différentes, une inhibition statistiquement différente de la croissance a pu être observé avec des thérapeutiques utilisant de la doxorubicine. Dans une des études, une association thérapeutique a été réalisée. Ces résultats ne montrent aucune différence significative avec le groupe traité par la doxorubicine seule. De prochaines études montreront si au cours de conditions in vivo un concept convenable d'association thérapeutique peut être développé pour les carcinomes anaplasiques thyroïdiens.

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Supported by Deutsche Forschungsgemeinschaft, We 1076 1-1/84.

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Presented at the International Association of Endocrine Surgeons in Paris, September 1985.     

Retrospective analysis of prognostic factors affecting the thyroid functional status after subtotal thyroidectomy for Graves' disease

To determine the factors causing thyroid dysfunction after surgery for Graves' disease, we studied 321 patients who underwent subtotal thyroidectomy during the 7-year period from 1981 to 1987. Thyroid functional status was evaluated biochemically and the patients were divided into four categories: recurrent hyperthyroidism, euthyroidism, latent hypothyroidism, and hypothyroidism. The following factors were analyzed: sex, age at onset of the disease, indication for surgery, serum titer of antimicrosomal hemagglutination antibody (MCHA), weight of resected thyroid tissue, size of remnant thyroid relative to body surface area, pathological findings of lymphoid follicles, and lymphocytic infiltration in the thyroid tissue. Probabilities of failure (recurrent hyperthyroidism and hypothyroidism) were estimated by the Kaplan-Meier method. Prognostic factors for failure were identified by using Cox's proportional hazards model.The incidence of hyperthyroidism and hypothyroidism 5 years after subtotal thyroidectomy was 16.2% and 9.6%, respectively. Significant factors for hyperthyroidism were relatively large thyroid remnant, high serum titer of MCHA (1:3200), and age at onset of the disease <20 years. The significant factor for hypothyroidism was severe lymphocytic infiltration. The level of postoperative thyroid stimulating hormone (TSH)-binding inhibition immunoglobulins (TBII) in patients with recurrence was significantly higher than in patients in remission.It is reasonable to determine the amount of remnant thyroid tissue in relation to patient body surface area. Although subtotal thyroidectomy can induce immunological remission by reduction of antigen, if the remission disappears, that is if TBII increases, recurrence of hyperthyroidism may develop even in patients without the unfavorable factors.

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Resumen Con el propósito de determinar las causas de disfunción tiroidea después de cirugía practicada para el tratamiento de enfermedad de Graves, se realizó una investigación a través del seguimiento de 321 pacientes sometidos a tiroidectomía subtotal en el período 1981–1987. El estado de la función tiroidea fue valorado bioquímicamente y los resultados se clasificaron en cuatro categorías: hipertiroidismo recurrente, eutiroidismo, hipotiroidismo latente e hipotiroidismo. Los siguientes factores fueron analizados: sexo, edad al comienzo de la enfermedad, indicación para cirugía, título sérico del anticuerpo de hemoaglutinación microsómica (AHAM), peso del tejido tiroideo resecado, tamaño del tejido remanente en relación a la superficie corporal, hallazgo microscópico de folículos linfoideos e infiltración linfocítica en el tejido tiroideo. Las probabilidades de falla terapéutica (hipertiroidismo recurrente e hipotiroidismo) fueron estimadas mediante el método de Kaplan-Meier y los factores de pronóstico de falla terapéutica fueron identificados mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox.La incidencia de hipertiroidismo y de hipotiroidismo a los 5 años de efectuada la tiroidectomía subtotal fue de 16.2% y de 9.6%, respectivamente. Se encontró que los factores significativos en cuanto a hipertiroidismo fueron un remanente tiroideo relativamente grande, un título sérico elevado de AHAM (1:3200) y una edad al comienzo de la enfermedad inferior a los 20 años. En cuanto a hipotiroidismo el factor significativo fue la infiltración linfocítica severa. El nivel postoperatorio de las inmunoglobulinas inhibidoras de la ligadura de TSH (IILT) en los pacientes con recurrencia del hipertiroidismo apareció significativamente más elevado que en los pacientes en que se logró remisión.Parece razonable determinar el volumen del remanente tiroideo relacionándolo con la superficie corporal. Aunque la tiroidectomía subtotal puede inducir remisión inmunológica mediante la reducción del antígeno, si la remisión desaparece, o sea si el nivel de IILT aumenta, se puede desarrollar recurrencia del hipertiroidismo aún en los pacientes con ausencia de factores desfavorables.

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Résumé Afin de déterminer les facteurs responsables de dysfonctionnement thyroïdien après chirurgie pour la Maladie de Basedow-Graves, les résultats de 321 patients ayant eu une thyroïdectomie subtotale entre 1981–1987 ont été analysés. L'état fonctionnel thyroïdien a été évalué par les examens biochimiques usuels et ensuite les patients ont été divisés en 4 catégories: hyperthyroïdie récidiviante, euthyroïdie, hypothyroïdie latente et hypothyroïdie. Les facteurs suivants ont été analysés: sexe, âge au début de la maladie, indication à la chirurgie, dosage des anticorps antimicrosomiauxl d'hémagglutination (AAH), le poids du tissu thyroïdien restant par rapport à la surface corporelle, les données pathologiques des follicules lymphoïdes et l'infiltration lymphoïdien du tissu thyroïdien. La probabilité d'échec (hyperthyroïdie récidivante et hypothyroïdie) a été calculée par la méthode de Kaplan-Meier. Les facteurs pronostiques d'échec ont été étudiés selon le modèle de Cox. L'incidence d'hyperthyroïdie et d'hypothyroïdie 5 ans après la thyroïdectomie subtotale était respectivement de 16.2% et de 9.6%. Les facteurs pouvant laisser prévoir une hyperthyroïdie étaient du tissu thyroïdien restant rélativement important, un taux élevé d'AAH (>ou=à 1:3200) et l'âge au début de la maladie inférieur à 20 ans. Le facteur en faveur d'hypothyroïdie était une infiltration lymphocytaire sévère. Le taux d'immunoglobulines d'inhibition de la liaison avec la TSH (TBII) était plus élevé chez les patients ayant récidivés par rapport à ceux qui étaient en remission.

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Presented at the International Association of Endocrine Surgeons in Stockholm, Sweden, August, 1991.     

Hashimoto's thyroiditis revisited: The association with thyroid cancer remains obscure

Hashimoto's thyroiditis (HT) is an autoimmune disease of the thyroid associated with goiter and hypothyroidism. Although there exists a clear association between HT and lymphomas of the thyroid, the association between HT and thyroid cancer remains unclear. To evaluate this further, we retrospectively reviewed the pathology reports for all thyroidectomy specimens as well as the records of patients admitted to the University of Michigan Medical Center, Ann Arbor, Michigan, U.S.A., over a 10-yearperiod (1975–1985) with the diagnosis of HT or chronic lymphocytic thyroiditis (CLT). Eight hundred and nine pathologic diagnoses were recorded for 816 thyroidectomy specimens from 793 patients. Furthermore, 180 of 228 patient chart records were available for review. Only 128 patients satisfied our criteria for the diagnosis of HT. HT or CLT were diagnosed in 147 (18.2%) of 809 thyroid specimens. HT occurred concurrently with thyroid cancer in 24% of all cases of HT, whereas, HT occurred concurrently with benign thyroid disease in 71% of all cases of HT in all thyroid specimens. Furthermore, HT was associated with 43 (22%) of 195 cases of thyroid cancer. There were 111 (87%) women and 17 (13%) men of 128 patients whose charts were reviewed. The mean age was 49±14 years. Ninety-eight (77%) of the patients presented with goiters and 57 (45%) presented with dominant thyroid masses, 38 (67%) of which were solitary nodules. One patient (0.8%) presented with a recurrent laryngeal nerve palsy (RLNP) and 12 (9%) presented with tracheal compression. Only 29 (38.2%) of 76 patients measured had positive antithyroglobulin (ATG) titers, whereas 65 (87%) of 75 patients measured had positive antimicrosomal (AM) titers. Seventy (55%) patients were evaluated with either a technetium or¹³¹I thyroid scan. There was a heterogeneous pattern to the scan in 75% of these patients. Niney-one (71%) patients were initially treated with thyroid suppression. However, 27 (21%) required thyroidectomy for initial management. Ultimately, 60% required thyroidectomy and 37% required none. The major indication for surgical intervention was the presence of a dominant mass in 40 (52%) of 77 patients. Only 17 (13%) patients were found to have thyroid cancer concomitant with HT and 3(2%) had lymphoma with HT. The incidence of minimal (occult) cancer in a study of 100 consecutive autopsies at this institution was 13%. We believe that these data suggest that the association of HT with thyroid cancer is relative, at best. It will be necessary to prospectively follow both a large group of patients with HT and a control group of patients without HT for the incidence of thyroid cancer in each before this issue can be appropriately addressed.

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Resumen La tiroiditis de Hashimoto (TH) es una enfermedad autoinmune de la tiroides, asociada con bocio e hipotiroidismo. Aunque existe una clara relación entre TH y linfomas de la tiroides, la relación entre TH y cáncer tiroideo no aparece clara. Con el fín de evaluar este asunto, hemos revisado en forma retrospectiva tanto los informes de patología de todos los especímenes de tiroidectomía, así como las historias clínicas de los pacientes admitidos al Centro Médico de la Universidad de Michigan, Ann Arbor, Michigan, con el diagnóstico de TH o de tiroiditis linfocítica crónica (TLC) en un período de 10 años (1975–1985). Se registraron 809 diagnósticos patológicos de 816 especímenes de tiroidectomía en 793 pacientes. Además, se dispuso de 180 de 228 historias clínicas para revisión. Sólo 128 pacientes satisficieron nuestros criterios para el diagnóstico de TH. TH o TLC fueron diagnosticadas en 147 (18.2%) de 809 de los Especímenes tiroideos. La TH ocurrió en forma concurrente con el cáncer tiroideo en 24% de todos los casos de TH, en tanto que la TH ocurrió en forma concurrente con enfermedad benigna de la tiroides en 71% de la totalidad de los casos de TH en todos los especímenes tiroideos. Se encontraron 111 (87%) mujeres y 17 (13%) hombres de 128 pacientes cuyas historias clínicas fueron revisadas: la edad promedio fue 49±14 años. Noventa y ocho (77%) de los pacientes presentaban bocio y 57 (45%) presentaban masas tiroideas dominantes, de las cuales 38 (67%) eran nódulos solitarios. Un paciente (0.8%) se presentó con parálisis del nervio recurrente laríngeo y 12 (9%) con compresión traqueal. Sólo 29 (38.2%) de 76 pacientes investigados tenían títulos positivos de ATG, mientras 65 (87%) de 75 tenían títulos AM positivos. Setenta (55%) fueron evaluados mediante escanografía con tecnecio o con¹³¹I; se observó un patrón heterogéneo en la gamagrafía en 75% de ellos. Noventa y uno (71%) fueron tratados inicialmente con supresión tiroidea. Sin embargo, 27 (21%) requirieron tiroidectomía en su manejo inicial. Al final 60% requirieron tiroidectomía y 37% no la requirieron. La indicación mayor para intervención quirúrgica fue la presencia de una masa dominante en 40 (52%) de 77 pacientes. Sólo 17 (13%) pacientes exhibieron cáncer tiroideo concomitante con TH y 3 (2%) presentaron linfoma con TH. La incidencia de cáncer mínimo (oculto) en un estudio de 100 autopsias consecutivas en nuestra institución fue 13%. Consideramos que estos datos sugieren que la relación entre TH y cáncer tiroideo es apenas relativa, en el mejor de los casos. Será necesario hacer el seguimiento prospectivo de un grupo grande de pacientes con TH y de un grupo control sin TH para detectar la incidencia de cáncer tiroideo en cada grupo para poder enfocar en forma apropiada este asunto.

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Résumé La thyroïdite d'Hashimoto (TH) est une maladie autoimmune de la thyroïde qui provoque goitre et hyperthyroïdisme. Bien que l'association entre TH et lymphome de la thyroïde soit bien établie, celle entre TH et cancer de la thyroïde reste confuse. Pour essayer de mieux élucider cette question, les auteurs ont revu rétrospectivement les comptes rendus d'histologie de toutes les pièces de thyroïdectomie, et les dossiers de tous les patients admis pendant la période 1975–1985 avec le diagnostic de TH ou de thyroïdite lymphocytique chronique (TLC). Il y avait 809 diagnostics enrégistrés pour 816 pièces de thyroïdectomie provenant de 793 patients. En outre, 180 dossiers sur 228 étaient exploitables. Cent-vingt-huit patients seulement remplissaient les conditions diagnostiques de TH. TH ou TLC étaient diagnostiquées dans 147 (18.2%) pièces sur 809. La TH était associée avec un cancer dans 24% de tous les cas de TH, alors que la TH était associée à une maladie bénigne de la thyroïde dans 71% des cas de TH. La TH était présente dans 43 (22%) sur 195 des cas de cancer de la thyroïde. Il y avait 111 (87%) femmes et 17 hommes (13%). L'âge moyen était de 49±14 ans. Quatre-vingt-huit patients (77%) avaient un goitre et 57 (45%) une masse, 38 (67%) étant un nodule solitaire. Un patient (0.8%) avait d'emblée une paralysie récurrentielle et 12 (9%) avaient une compression trachéale. Vingt-neuf (38.2%) patients seulement sur 76 avaient des anticorps antithyroglobuline thyroïdiens, et 67 (87%) des 75 patients avaient des anticorps antimicrosomiaux. Soixante-dix patients (55%) ont eu une scintigraphie au technetium ou à l'I 131: la thyroïde était hétérogène pour 75% d'entre eux. Quatre-vingt un patients (71%) ont eu une hormonothérapie suppressive en premier, alors que 27 (21%) ont eu une thyroïdectomie première. Ultérieurement, 60% des patients ont été thyroïdectomisés. L'indication principale de la chirurgie était la présence d'une masse, trouvée chez 40 (52%) des 77 patients. Seuls 17 (13%) patients avec une TH avaient un cancer simultané de la thyroïde; 3 (2%) avaient un lymphome associé à une TH. La fréquence de cancer occulte dans une étude de 100 autopsies consécutives dans notre établissement était de 13%. Nous pensons que ces résultats suggèrent que l'association TH cancer de la thyroïde n'est que fortuite. Il est nécessaire de suivre prospectivement un grand nombre de patients, divisés en 2 groupes, les uns avec TH, les autres sans, pour déterminer avec précision l'incidence de cancer dans chaque groupe avant de résoudre ce problème.

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Presented at the International Association of Endocrine Surgeons in Sydney, Australia, September, 1987.     

Current results of conservative surgery for differentiated thyroid carcinoma

From 1961 to 1980 at the Lahey Clinic, 309 patients had initial surgical therapy for differentiated thyroid carcinoma. Review of this experience in comparison with previous decades revealed a progressive increase in the incidence of the disease in men, an increase in less extensive forms of the disease, an increase in use of bilateral subtotal thyroidectomy (77% of patients), the discontinuation of use of prophylactic nodal dissection, and the progressive replacement of radical neck dissections by modified and limited neck dissections. In this series, with a median follow-up period of 13 years, 11% of patients had recurrence, and 7% died of disease. Determinants of outcome were shown to be risk groups as defined by age and sex, extent of disease (size of tumor and extent of extraglandular involvement), capsular invasion, blood vessel invasion, ability to remove all tumor at operation, and, to a lesser extent, pathologic type. Presence of nodes affected recurrence rate but did not have any deleterious effects on survival. Multifocal involvement did not appear to be an adverse prognostic factor. Treatment was successful in 73% of patients with nodal recurrences, in 53% with local recurrences, and in 27% with distant recurrences. Recurrences more often were treated successfully in low-risk patients than in high-risk patients. None of the deaths from local recurrence could have been prevented by initial total thyroidectomy. Recurrent nerve paralysis and hypoparathyroidism each occurred in only 1 patient (0.4%) who underwent bilateral subtotal or near-total thyroidectomy. We conclude that a selective approach using lesser operations than total thyroidectomy is sufficient for management of patients with well-differentiated thyroid carcinoma and that total thyroidectomy is not required.

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Resumen Trescientos nueve pacientes recibieron tratamiento quirúrgico inicial por carcinoma diferenciado de tiroides en la Clínica Lahey entre 1961 y 1980. La revisión de esta experiencia y su comparación con lo ocurrido en las décadas previas reveló un incremento progresivo en la incidencia de esta enfermedad en hombres, un incremento en las formas menos avanzadas de la enfermedad y un incremento en la utilización de la tiroidectomía bilateral subtotal (77% de los pacientes), la eliminación de la disección ganglionar profiláctica, y el reemplazo progresivo de la disección radical de cuello por disecciones ganglionares modificadas y limitadas. En esta serie, con un promedio de seguimiento de 13 años, 11% de los pacientes presentaron recurrencia y 7% murieron por la enfermedad. Se demostró que los factures determinantes del resultado final fueron los grupos de riesgo definidos según edad y sexo, extensión de la enfermedad (tamaño del tumor y extensión de la enfermedad extraglandular), invasión capsular, invasión de los vasos sanguíneos, posibilidad de resecar la totalidad del tumor durante la operación y, en un grado menor de lo que ha sido previamente informado, tipo histopatológico. La presencia de ganglios afectados tuvo influencia sobre la tasa de recurrencia pero no parece ser un factor adverso de pronóstico. El envolvimiento multifocal no se manifestó ser un factor pronóstico adverso. El tratamiento resultó exitoso en el 73% de los pacientes con recurrencias glandulares, en el 53% de los pacientes con recurrencias locales y en el 27% con recurrencias distantes. Las recurrencias fueron tratadas exitosamente con mayor frecuencia en los pacientes de bajo riesgo que en los de alto riesgo. Ninguna de las muertes por recurrencia local pudo ser prevenida mediante la tiroidectomía total inicial. La parálisis del nervio recurrente laríngeno y el hipoparatiroidismo se presentaron sólo en un paciente (0.4%) que fue sometido a tiroidectomía subtotal, o casi total, bilateral. Hemos llegado a la conclusión de que el aproche selectivo utilizando procedimientos quirúrgicos menos radicales que la tiroidectomía total es suficiente en el manejo de todos los pacientes con carcinoma tiroideo bien diferenciado y que no es necesario realizar tiroidectomía total.

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Résumé De 1961 à 1980, 309 malades ont été opérés pour cancer différencié de la thyroïde à la Lahey Clinic. L'étude de cette expérience comparée à celle des précédentes décennies a démontré une augmentation progressive de la fréquence de la maladie chez l'homme, des formes moins étendues de la maladie et de la thyroïdectomie bilatérale subtotale (77% des malades); elle a démontré aussi l'abandon de la dissection ganglionnaire prophylactique et le remplacement de la dissection radicale du cou par une dissection cervicale modifiée et limitée. Dans cette série comportant en moyenne une évolution postopératoire de 13 ans, le taux des récidives a été de 11% et le taux de la mortalité a été de 7%. Les facteurs déterminants de l'évolution sont multiples. Ils concernent l'âge et le sexe, l'étendue du cancer (taille de la tumeur et étendue de l'atteinte ganglionnaire), l'invasion de la capsule, l'invasion vasculaire, la possibilité de pratiquer l'exérèse complète du processus tumoral et à un moindre degré le type anatomo-pathologique, ceci contrairement aux conceptions classiques. L'atteinte des ganglions va de pair avec le taux de la récidive mais n'affecte pas la survie. L'existence de foyers multiples ne paraît pas jouer un rôle pronostic défavorable. L'étendue multifocal ne paraît pas être un facteur pronostic adverse. Le traitement fut suivi de succès chez 73% des malades qui présentaient une récidive ganglionnaire, 53% de ceux qui étaient victimes d'une récidive locale et 27% de ceux qui accusaient des métastases. Les résultats furent meilleurs chez les patients à faible risque. Aucun des décès attribuables à la récidive locale n'aurait pu être évité par la thyroïdectomie totale. Un cas de paralysie du nerf récurrent et un cas d'hypoparathyroïdie furent constatés après thyroïdectomie bilatérale subtotale ou thyroïdectomie presque totale. On peut conclure de ces observations que des interventions moins importantes que la thyroïdectomie totale sont suffisantes pour traiter efficacement les malades qui présentent un cancer thyroïdien bien différencié.

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Presented at the International Association of Endocrine Surgeons in Paris, September 1985.     

Thyroperoxidase immunodetection for the diagnosis of malignancy on fine-needle aspiration of thyroid nodules

We have previously demonstrated that in 95.6% of malignant thyroid tumors the enzyme thyroid peroxidase (TPO) presents antigenic changes detectable by a monoclonal antibody termed MoAb47. The aim of this study was to investigate the interest of TPO immunodetection for the diagnosis of malignancy on fine-needle aspiration biopsy (FNAB) of thyroid nodules. The study was performed on 300 patients. Slides of FNAB aspirate were air-dried and stained by anti-TPO-MoAb47. According to the percentage of TPO-positive epithelial cells, patients were divided into two groups: benign (<80%) and malignant (<80%). In 279 cases additional slides were available for Giemsa stain and standard cytology. All the patients were operated on, and the final diagnosis was recorded as benign in 248 cases (183 macrofollicular nodules, 23 microfollicular adenomas, 18 atypical adenomas, 11 oncocytomas, 11 thyroiditis, 2 Graves' disease) and malignant in 52 cases (44 papillary carcinomas and 8 follicular carcinomas). Samples from 215 of 248 benign nodules yielded 80% to 100% TPO-positive cells, whereas samples from all malignant tumors yielded less than 80% positive cells. The sensitivity of TPO staining for diagnosis of malignancy was thus 100%, its specificity 86.7%, and its overall accuracy 89%. With conventional cytology, sensitivity, specificity, and accuracy were 91.6%, 79.2%, and 81.0%, respectively. We conclude from this study that TPO staining with MoAb47 should become an essential adjunct in the preoperative cytologic diagnosis of thyroid nodules.

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Resumen En publicaciones anteriores hemos demostrado que e 195.6% de los tumores malignos de la glándula tiroides, la enzima peroxidasa tiroidea (TPO) presenta cambio antigénicos detectables mediante un anticuerpo monoclonal denominado MoAb47.El propósito del presente estudio fue investigar el valor de la immunodetección de TPO para el diagnóstico de malignidad en aspiración-biopsia con aguja fina en nódulos tiroideos.El estudio fue realizado en 300 pacientes. Las placas histologicas fueron secadas al aire y coloreadas con anti TPO-MoAb47. Según el porcentaje de células epiteliales TPO-positivas, los pacientes fueron divididos en dos grupos: benignos (>80%) y malignos (<80%). En 279 casos se colorearon láminas adicionales con Giemsa para citología estándar.Todos los pacientes fueron operados y el diagnóstico final fue registrado como benigno en 248 casos (183 nódulos macrofoliculares, 23 adenomas microfoliculares, 18 adenomas atípicos, 11 oncocitomas, 11 tiroiditis, 2 enfermedad de Graves) y maligno en 52 casos (44 carcinomas papilares y 8 carcinomas foliculares). Las muestras de 215/248 nódulos benignos revelaron 80% a 100% células TPO-positivas, en tanto que las muestras de todos los tumores malignos revelaron menos de 80% de células positivas. La sensibilidad de la coloración TPO para el diagnóstico de malignidad, fue, por lo tanto, 100% su especifidad 86.7% y su certeza global 89%. Con citología convencional, la sensibilidad, especificidad y certeza fueron respectivamente 91.6%, 79.2% y 81%. Nuestra conclusión es que la coloración TPO con MoAb47 debe convertirse en un elemento esencial adyuvante en el diagnóstico citológico de los nódulos tiroideos.

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Résumé Nous avons démontré que la thyroperoxydase (TPO) présente des modifications détectables par un anticorps monoclonal MoAb47 dans 95.6% des tumeurs malignes de la thyroïde. Le but de cette étude était d'apprécier la valeur de l'immunodetection de la TPO pour le diagnostic de malignité des nodules thyroïdiens par cytoponction à l'aiguille fine. L'étude a porté sur 300 patients. Les lames ont été séchées à l'air et mises en incubation avec l'anti TPO-MoAb47. Selon le pourcentage de cellules épithéliales TPO-positives, les nodules ont été divisés en deux groupes: bénin (>80%) et malin (<80%). Dans 279 cas, d'autres lames ont été utilisées pour des colorations Giesma et une cytologie standard. Tous les patients ont été opérés et le diagnostic final a été bénin dans 248 cas (183 nodules macrovésiculaires, 23 adénomes microvésiculaires, 18 adénomes typiques, 11 oncocytomes, 11 thyroïdites, 2 maladies de Basedow) et malin dans 52 cas (44 cancers papillaires et 8 cancers folliculaires). Les lames provenant de 215/248 nodules bénins ont montré 80% à 100% de cellules TPO-positives alors que les lames de toutes les tumeurs malignes ont montré moins de 80% de cellules positives. La sensibilité de l'immunodetection TPO pour le diagnostic d'une tumeur maligne est donc de 100%, sa spécificité de 86.7% et sa fiabilité globale de 89%. Par la cytologie traditionnelle, la sensibilité, la spécificité et la fiabilité ont été de 91.6%, 79.2% et de 81%, respectivement. Nous concluons que l'immunodetection TPO avec MoAb47 peut devenir un complément essentiel dans le diagnostic cytologique préopératoire des nodules de la thyroïde.

     

Insulin-like growth factor I receptors and insulin-like growth factor-binding proteins in human parathyroid tumors

Studies have demonstrated the presence of epidermal growth factor receptors in human parathyroid tumors. However, there is little information on the effect of other peptide growth factors on parathyroid cell growth. We therefore studied the interaction of insulin-like growth factor I (IGF-I) with human parathyroid tumor cells. Parathyroid tissues were obtained from 24 patients with primary or secondary hyperparathyroidism. There were 15 solitary adenomas, 5 carcinomas, and 4 hyperplastic tissues. First, the binding of [¹²⁵I]IGF-I to the crude membrane fractions was studied by competitive inhibition with unlabeled IGF-I. Second, isolated parathyroid cells were cultured with IGF-I and examined for DNA synthesis. The IGF-binding protein (IGFBP) content of tissue homogenates was determined by ligand blot analysis. The binding of [¹²⁵I]IGF-I to parathyroid membranes was dependent on time, temperature, and pH of the medium. Maximum binding was obtained after incubation for 18 hours at 4°C. Specific binding to parathyroid cancer membranes (mean±SE, 10.75±10.55%/mg protein) was significantly (p<0.05) greater than that in adenoma tissues 3.71±2.11%/mg. The value in hyperplastic tissues (4.78±2.97%/mg) was not different from that in adenomas. Affinity cross-linking and autoradiography demonstrated the type I IGF receptors. Cultured parathyroid cells responded to IGF-I with increased DNA synthesis. The parathyroid tumor tissues expressed IGFBPs. These results suggest that IGF-I and IGFBPs are involved in the growth regulation of parathyroid tumor cells.

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Resumen Estudios recientes han demostrado la presencia de receptores del factor de crecimiento epidérmico en tumores paratiroideos humanos. Sin embargo, existe escasa información sobre los efectos de otros factores peptídicos de crecimiento sobre el crecimiento de la célula paratiroidea. Es por ello que procedimos a estudiar la interacción del factor de crecimiento-I similar a la insulina (IGF-I) en las células de tumores paratiroideas. Los tejidos paratiroideos fueron obtenidos de 24 pacientes con hiperparatiroidismo primario o secundario; hubo 15 adenomas solitarias, 5 carcinomas y 4 tejidos hiperplásicos. En primer lugar se estudió la ligación del péptido ligado con yodo radioactivo [125-1] IGF-I, a fracciones crudas de membrana mediante la inhibicón competitiva con IGF-I no marcado. En segundo lugar se cultivaron células paratiroideas aisladas con IGF-I que fueron analizadas para síntesis de ADN. El contenido de proteína ligadora de IGF-I (IGFBP) fue determinado mediante el método ligand blot. La ligación de [125-I]IGF-I a las membranas paratiroideas demostró ser dependiente del tiempo, la temperatura y el pH del medio. Se logró la máxima ligación luego de incubación por 18 h a 4°C. La ligación especifica a las membranas del cáncer paratiroideo (10.75 [±10.55]% por mg de proteina) fue significativamente (P<0.05) mayor (P<0.05) que la de los tejidos adenomatosos (3.71±2.11). El valor para el tejido hiperplásico (4.78±2.97) no fue differente del de los adenomas. La afinidad cruzada y la autorradiografía demostraron la presencia de receptores de IGF-I. Las células paratiroideas cultivadas respondieron al IGF-I con un incremento de la síntesis de ADN. Los tejidos tumorales paratiroideos expresaron IGFBPs. Los anteriores resultados sugieren que el IGF-I y las IGFBPs se hallan involucradas en la regulación del crecimiento de las células de tumores paratiroideas.

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Résumé Des études récentes ont démontré la présence de récepteurs de facteurs de croissance épidermiques dans les tumeurs parathyroïdes de l'homme. II existe cependant peu d'enseignement concernant l'effet des autres facteurs de crossance sur la cellule parathyroïde. Nous avons donc étudié l'interaction du facteur de croissance IGF-1 avec les cellules parathyroïdes de l'homme. Du tissu parathyroïde a été obtenu à partir de 24 patients ayant une hyperparathyroïdie primitive ou secondaire: 15 adénomes solitaires, 5 cancers et 4 parathyroïdes hyperplasiques. D'abord, on a étudié la liaison entre la GF-1[125] et des fractions de membrane brutes. On a ensuite mis en culture les cellules parathyroïdiennes isolées en présence d'IGF-1. Leur capacité de synthèse d'ADN a été mesurée. Le contenu en protéine de liaison (IGF-BP) dans les homogénéats de tissu a été déterminé par une analyse de ligand blot. La liaison de FIGF-1[125] aux membranes de la glande parathyroïde dépend du facteur temps, de la température et du pH. La liaison est maximale après une incubation de 18 h à 4°C. La liaison spécifique à la membrane de la parathyroïde cancéreuse (moyenne +/-ET [10.75 +/- 10.55]%/mg protéine) était significativement plus élevée (p<0.05) que pour les tissus d'adénome. (3.71+/-2.11). La valeur dans les tissus hyperplasiques (4.78 +/-2.97) n'étaient pas différente de celle des adénomes. Les récepteurs IGF ont pu être mis en évidence par le test d'affinité de cross-link et l'autoradiographie. La culture de cellules parathyroïdes ont répondu à l'IGF-1 par une augmentation de la synthèse d'ADN. On a trouvé que les IGF-BP sont fabriquées par les tissus parathyroïdes tumoraux. Ces résultats suggèrent que l'IGF-1 et l'IGFBP sont impliquées dans la régulation de la croissance des cellules parathyroïdes tumorales.

     

Mutational activation of RAS and GSP oncogenes in differentiated thyroid cancer and their biological implications

Activating mutations of ras-genes (Kirsten-ras, Harvey-ras, N-ras) and genes encoding for the alpha subunit of G-proteins (Gs, Gi2, Gi3, Go, Gz) were assessed in 32 differentiated thyroid cancer (DTC) tissues from German (n=22) and American (n=10) patients. Gs-protein (GSP) and/or ras mutations were found in 69% of all tissues with a heterogeneous distribution pattern. An increased prevalence could be demonstrated in metastatic (8 of 9 mutation positive) when compared to localized disease (13 of 23 mutation positive) (p<0.001) and in patients >50 years of age (16 of 18 mutation positive), when compared to younger patients (6 of 14 mutation positive) (p<0.001). No activating mutations were found on H-ras and K-ras genes nor on genes encoding for the alpha subunits of Gi2, Gi3, Go, and Gz. Differentiated thyroid cancer tissue from German patients revealed a higher prevalence for GSP mutations (73%) than did DTC from American patients (20%) (p<0.001). We demonstrated a high frequency of ras and GSP mutations in DTC and suggest that these mutations may contribute to our basic understanding of this disease and might initiate a new search for more rational and individualized therapeutic approaches in patients with DTC.

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Resumen Numerosos estudios han demostrado que la tirotropina (TSH) estimula el crecimiento de los tirocitos humanos normales. Por lo tanto, la supresión de TSH ha sido mandatoria luego de operaciones por tumores tiroideos, incluso el cáncer diferenciado de la tiroides (CDT) con el objeto de prevenir recurrencias tumorales. Aunque la mayoría de los tumores diferenciados de la tiroides exhiben receptores específicos de TSH, la TSH carece de eficacia en muchos CDTs según lo indica la determinación in vitro o in vivo de la adenilatociclasa tiroidea o de la proliferación celular de tirocitos. Es por ello que hemos cuestionado si los elementos regulatorios diferentes del receptor de TSH podrían explicar tal estado refractorio a la TSH. Las mutaciones activadoras de los genes RAS (Kirsten-RAS, Harvey-RAS, N-RAS) y de los genes que encodan la subunidad alfa de las proteínas-G (Gs, Gi2, Gi3, Go, Gz) fueron determinadas en el tejido de 32 CDTs de pacientes alemanes (n=22) y norteamericanos (n=10). La proteína Gs (GSP) y/o las mutaciones RAS fueron halladas en 69% de la totalidad de los tejidos, con un patrón heterogéneo de distribución. Se pudo demostrar una mayor prevalencia en la enfermedad metastásica (8 de 9 mut.pos.) en comparación con la enfermedad localizada (13 de 23 mut.pos.) (p<0.001) y en pacientes mayores de 50 años (16 de 18 mut.pos.), con respecto a los pacientes más jovenes (6 de 14 mut.pos.) (p<0.001). No se encontraron mutaciones activadoras en los genes H-RAS o K-RAS ni en los genes que encodan para las subunidades alfa de Gi2, Gi3, Go y Gz. Los CDTs de los pacientes alemanes exhibieron una prevalencia mayor para las mutaciones GSP (73%) que los CDTs de los pacientes norteamericanos (20%) (p<0.001). Hemos demostrado una alta frecuencia de mutaciones RAS y GSP en los CDT, lo cual sugiere que el estudio de tales mutaciones puede contribuir al conocimiento básico de esta enfermedad y puede iniciar una nueva búsqueda de enfoques terapéuticos más racionales e individualizados en pacientes con CDT.

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Résumé Les mutations activantes des gènes-RAS (Kirsten-RAS, Harvey-RAS, n-RAS) et les gènes codant pour la sous-unité alpha des protéines G (Gs, Gi2, Gi3, Go, Gz) ont été évaluées dans 32 cas de cancer de la thyroïde différenciés (CTD) observés chez des patients allemands (n=22) et des patients américains (n=10). La protéine Gs (PGS) et/ou mutations RAS ont été retrouvées dans 69% de tous les tissus avec une distribution hétérogéne. La prévalence était élevée en cas de métastases (8 des 9 mutations positives) en comparaison avec les cas où la maladie était restée localisée (13 des 23 mutations positives) (p<0.001). De même, la prévalence était plus élevée chez les patients âgés de plus de 50 ans (16 des 18 mutations positives) que chez les patients plus jeunes (6 des 14 mutations positives) (p<0.001). Il n'y avait pas de mutation activante sur les gènes H-RAS ou K-RAS, ni sur les gènes codant pour les sous-unités de Gi2, Gi3, Go, et Gz. Les tissus provenant des CTD des Allemands avaient une prévalence de mutation (73%) significativement plus élevée (p<0.0001) que celle des tissus provenant des CTD Américains (20%). Nous avons démontré que les mutations RAS et GSP avaient une fréquence élevée dans le CTD. Nous proposons des recherches dans cette voie pour une approche thérapeutique plus rationnelle et individualisée des patients ayant un CTD.

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Presented at the International Association of Endocrine Surgeons, in Stockholm, Sweden, August, 1991.     

Intrathyroidal epithelial thymoma: An entity distinct from squamous cell carcinoma of the thyroid

We report 3 cases of intrathyroidal epithelial thymoma, a clinicopathologic entity distinct from squamous cell carcinoma of the thyroid. Two patients are long-term survivors among 5 postoperative patients with squamous cell carcinoma of the thyroid. One has been free from the disease for 17 years, and the other with local recurrence died of an unrelated disease 18 years after the surgery. The diagnosis in these 2 was corrected to intrathyroidal epithelial thymoma following a review of the histological findings. These 2 tumors consisted of tumor cell nests resembling poorly differentiated squamous cell carcinoma surrounded by many lymphocytes. Features discriminating thymoma from squamous cell carcinoma included the lack of foci of anaplastic carcinoma and papillofollicular tumor, which are seen in squamous cell carcinoma of the thyroid. Two of the 3 patients with squamous cell carcinoma died within 1 year. We have found recently another case of thymoma. The present observations indicate that: thymoma can arise in the thyroid gland presumably from aberrant thymic tissue, mimicking squamous cell carcinoma; and the prognosis of thymoma is favorable. Therefore, it is important to discriminate thymoma from squamous cell carcinoma of the thyroid, which is usually fatal.

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Resumen Se informan tres casos de timoma epitelial intratiroideo, una entidad clínicopatológica diferente del carcinoma escamocelular de la glándula tiroides. Dos de los pacientes son sobrevivientes a largo plazo entre un grupo de 5 pacientes operados por carcinoma escamocelular de la tiroides. Uno se encuentra libre de enfermedad desde hace 17 años, y el otro, con recurrencia local, murió a causa de una enfermedad no relacionada 18 años después de la cirugía. El diagnóstico en estos dos pacientes fué corregido hacia timoma epitelial intratiroideo después de una revisión de la histología. Estos dos tumores consistían de nidos de células tumorales que simulaban un carcinoma escamocelular pobremente diferenciado y rodeado de numerosos linfocitos. Las características que diferencian al timoma del carcinoma escamocelular incluyen la ausencia de focos de carcinoma anaplásico y de tumor papilofolicular, los cuales están presentes en el carcinoma escamocelular de la tiroides. Dos de los tres pacientes con carcinoma escamocelular murieron en el curso de un año. Recientemente hallamos otro caso de timoma.Las observaciones presentes indican que: el timoma puede originarse en la glándula tiroides, presumiblemente a partir de tejido tímico aberrante, y llegar a simular al carcinoma escamocelular; y que el pronóstico del timoma es favorable. Por consiguiente, es importante diferenciar el timoma del carcinoma escamocelular de la tiroides, el cual tiene una evolución usualmente fatal.

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Résumé Trois cas de thymome intrathyroïdien, une entité histologique et clinique différente du cancer épidermoïde de la thyroïde, sont rapportés.Deux malades sur cinq qui avaient été opérés d'un cancer épidermoïde de la thyroïde ont survécu à long terme. Un est en excellent état 17 ans après l'opération, l'autre qui présentait une récidive est mort 18 ans après l'intervention d'une autre affection. A la révision des coupes histologiques les concernant le diagnostic supposé de cancer épidermoïde fut corrigé, en réalité il s'agissait de thymome, la lésion étant caractérisée par des nids de cellules tumorales très proches des cellules peu différenciées des cellules des cancers thyroïdiens épidermoïdes entourés de lymphocytes. Ce qui permet de distinguer le thymome intrathyroïdien du cancer thyroïdien épidermoïde est l'absence de foyer de cancer anaplasique et de tumeur papillofolliculaire. Deux des 3 malades qui présentaient un véritable cancer épidermoïde moururent en moins d'un an. Un autre cas de thymome intrathyroïdien vient d'être observé.Ces observations permettent d'affirmer que: le thymome peut se développer au sein de la thyroïde probablement au niveau d'un foyer ectopique du thymus et simuler le cancer épidermoïde, et le pronostic des thymomes est favorable et qu'il est par conséquent très important de distinguer les deux affections.