吲达帕胺缓释胶囊生物等效性及药物动力学研究

20名健康男性受试者单剂量和多剂量交叉口服国产吲达帕胺缓释胶囊(受试制剂)与进口吲达帕胺缓释片(参比制剂)。采用HPLC/MS法测定全血中吲达帕胺的浓度。单剂量口服受试和参比制剂后的Cmax分别为(29.1±5.4)和(33.0±6.0)ng/ml,Tmax分别为(12.0±4.7)和(15.0±5.8)h,AUC0-72h分别为(1106.9±293.3)和(1179.8±316.8)ng·ml-1·h。受试制剂的相对生物利用度为(95.1±13.5)%。多剂量口服两种制剂4d后达稳态,波动度分别为(41.5±15.0)%和(46.4±19.5)%。双单侧t检验结果表明,两种制剂具有生物等效性。     

头孢克肟胶囊的药物动力学及生物等效性研究

18名健康受试者单剂量交叉口服两种头孢克肟胶囊,进行药物动力学和生物等效性研究。采用HPLC法测定人血浆中头孢克肟的浓度。受试制剂和参比制剂的AUC0-∞分别为(18.22±3.79)和(18.68±3.67)μg·ml-1·h,Cmax分别为(2.10±0.36)和(1.98±0.36)μg/ml,t1/2分别为(3.65±0.81)和(3.78±0.66)h。双单侧t检验结果表明,两种头孢克肟胶囊具有生物等效性。     

别嘌醇缓释片人体药物动力学与生物等效性研究

目的　研究别嘌醇缓释片在健康受试者体内的药物动力学和生物等效性。方法　健康男性受试者单剂量或多剂量口服别嘌醇缓释片和普通片。用高效液相色谱法测定血浆中别嘌醇和氧别嘌醇浓度, 计算两药的药物动力学参数。结果　受试者口服单剂量别嘌醇缓释片和普通片后的别嘌醇 AUC0~12 分别为 (4. 58±1. 52) mg·h·L-1 和(4 43±1. 40) mg·h·L-1, tmax分别为 (2 .00±0. 41) h和 (1 .25±0 .41) h, cmax分别为 (1 .75±0 .49) mg·L-1和 (2. 06±0 .40) mg·h·L-1。氧别嘌醇 AUC0~72 分别为 (123. 94±23 .39) mg·h·L-1 和 (126. 52±27. 47)mg·h·L-1, tmax分别为 (6 .42±3. 47) h 和 (4. 18±1. 59) h, cmax 分别为 (3 .70±0 .52) mg·L-1 和 (3 99±0 61) mg·L-1。口服多剂量别嘌醇缓释片和普通片后的氧别嘌醇的稳态谷浓度 cmin分别为 (4. 41±0. 76) mg·L-1和 (4 07±0. 76) mg·L-1, 稳态峰浓度cmax分别为 (7. 33±1 .31) mg·L-1 和 (7 .31±1. 25) mg·L-1, tmax分别为 (2. 58±1. 44) h和 (5 .68±2 .03) h, 波动度 DF分别为 (0 .52±0 .18) 和 (0 .58±0 .13)。结论　每日 1次口服别嘌醇缓释片250 mg与每日2次口服普通片相同剂量在吸收程度上具有生物等效性。     

罗红霉素胶囊人体生物等效性研究

目的 研究两种罗红霉素胶囊在健康受试者体内的药代动力学与相对生物利用度,评价其生物等效性.方法 将健康受试者20例随机分成两组,每组10例,采用双交叉给药方案,分别口服受试胶囊和参比胶囊各300 mg,于规定时间取血,以克拉霉素为内标,以超高效液相色谱-串联质谱法测定人血浆中罗红霉素浓度,所得数据经BECS软件处理,对血浆药物浓度-时间曲线下面积0-t(AUC0-t)、血浆药物浓度、时间曲线下面积0-∞(AUC0-∞.)、达峰浓度(Cmax)进行方差分析和双单侧t检验,对达峰时间(Tmax)进行非参数检验.结果 受试胶囊和参比胶囊Tmax分别为(2.367±1.295)、(2.134±1.537)h,Cmax分别为(7.702±1.902)、(7.920±1.957) μg/mL,AUC0-t分别为(103.77±31.46)、(103.10±31.76)μg/(h ·mL),AUC0-t分别为(110.05±35.25)、( 107.97±34.72)μg/(h·mL),差异无统计学意义.结论 经过对比研究2种罗红霉素胶囊人体内药代动力学和相对生物利用度,受试制剂和参比制剂生物等效.     

托烷司琼胶囊和片剂的药物动力学和生物等效性研究

21名男性健康受试者三交叉口服托烷司琼受试制剂(胶囊A、片剂B)和参比制剂(胶囊C),进行药物动力学及生物等效性研究。采用HPLC/MS/MS测定血浆中托烷司琼浓度。A、B和C三者的Cmax分别为(44.6±17.7)、(43.9±14.9)和(39.1±13.6)ng/ml,AUC0→48h分别为(673.9±511.3)、(668.6±479.8)和(597.1±462.3)ng·h·ml-1。A、B的相对生物利用度分别为(114.1±20.9)%、(114.8±9.0)%,三者具有生物等效性。     

托吡酯胶囊的药代动力学及生物等效性研究

目的：建立高效液相色谱-质谱法（LC-MS）测定人血浆中托吡酯浓度,研究托吡酯胶囊与片剂在健康人体内的药代动力学过程,并评价两者的生物等效性。方法：用随机交叉给药方案对20名健康男性受试者分别给予单剂量口服托吡酯胶囊和托吡酯片（100 mg）,按时采集血样,提取处理后经LC-MS分析测定血浆中托吡酯浓度,并评价两种制剂的生物等效性。结果：托吡酯血浆标准样品在0.34~8.69μg/mL浓度范围内与峰面积线性关系良好（r=0.9993）,提取回收率为96.03%~104.27%,日内、日间RSD分别为3.72%±2.07%和4.33%±1.97%,相对标准偏差〈6.5%。口服试验和参比制剂后的药代动力学参数：Tmax为（1.48±0.35）h和（1.51±0.40）h,Cmax为（2 091.2±113.8）ng/mL和（2 125.6±123.5）ng/mL,t1/2为（31.49±4.52）h和（30.15±5.17）h,AUC0~96为（55 853±5 040）和（55 746±5 221）ng/（h·mL）;口服受试制剂和参比托吡酯制剂后的F0~96和F0~∞分别为103.19%±15.42%和102.58%±17.19%。结论：本文建立的LC-MS方法灵敏、准确、简便,适用于托吡酯的临床药代动力学研究,托吡酯胶囊与片剂具有生物等效性。     

盐酸二甲双胍片生物等效性及药物动力学研究

采用随机交叉、自身对照实验设计,比较了两种盐酸二甲双胍片在18名健康男性受试者体内的药动学情况.血药浓度采用高效液相色谱法测定.方差分析结果表明,两者主要药动学参数无显著差别,双单侧t检验表明两者生物等效.     

单剂量及多剂量口服布洛芬缓释胶囊的药物动力学与生物等效性研究

在20名健康男性志愿者中研究两种布洛芬缓释胶囊的药动学和生物等效性。采用双周期随机交叉试验设计,LC-MS法测定人血浆中布洛芬的浓度。单剂量口服受试和参比制剂后血浆中布洛芬的Cmax分别为(19.21±3.49)和(16.86±4.30)μg/ml,tmax分别为(5.00±0.73)和(4.85±0.67)h,t1/2分别为(2.45±0.52)和(3.42±1.17)h,以AUC0→24h计算得受试制剂的相对生物利用度为(101.74±10.52)%;多剂量试验的Cmax分别为(17.58±4.38)和(14.46±3.61)μg/ml,tmax分别为(4.68±1.13)和(4.68±1.46)h,t1/2分别为(3.01±0.77)和(3.60±0.82)h,DF分别为(176.05±32.33)和(138.00±25.55)%,以AUC0→24h计算得受试制剂的相对生物利用度为(99.09±11.13)%。表明两种布洛芬缓释胶囊生物等效。     

氟康唑在健康人体的药物动力学和生物等效性

目的 研究氟康唑(抗真菌药)在健康人体的药物动力学及生物等效性.方法 20名健康志愿者随机双交叉、单剂量口服受试制剂和参比制剂150 mg,用高效液相色谱-串联质谱联法测定人血浆中氟康唑的浓度.使用DAS软件拟合计算药物动力学参数和相对生物利用度,评价两制剂的生物等效性.结果 受试制剂和参比制剂药物动力学参数:Cmax分别为(3.26±0.54),(3.17±0.41)μg·mL-1;tmax分别为(1.42±0.65),(1.62±0.75)h;t1/2分别为(29.75±4.89),(30.34±4.67)h;AUC0-120h分别为(131.4 ±23.4),(135.2±20.6)μg·mL-1·h;AUC0-∞分别为(140.5±26.3),(145.0±23.6)μg·mL-1·h.受试制剂相对于参比制剂的生物利用度为(97.2±7.6)%.结论 2种制剂具有生物等效性.     

双嘧达莫在大鼠体内的药物代谢动力学

双嘧达莫（dipyridamole，DIP）为扩张冠状动脉和抑制血小板聚集的药物，临床主要用于防治血栓栓塞性疾病。后来相继发现DIP具有抗病毒、抗氧化和抗肿瘤作用，能够逆转肿瘤细胞的多药耐药性。随着DIP新的药理作用和临床用途的不断被发现，对DIP新制剂的研制也日益受到重视，但未见DIP药动学研究报道。本文对DIP灌胃给药在大鼠体内的药物代谢动力学进行了研究。     

贝敏伪麻胶囊在健康人体中的药动学及相对生物利用度

目的研究贝敏伪麻胶囊(试验制剂)和贝敏伪麻片(参比制剂)的人体药动学和相对生物利用度。方法20名健康男性受试者随机双交叉试验,分别单剂量口服试验制剂2粒或参比制剂1片。采用HPLC法测定水杨酸的血药浓度,采用LC-MS/MS法测定对乙酰氨基酚、伪麻黄碱和氯苯那敏的血药浓度,用DAS Ver 2.0软件计算药动学参数,并评价其生物利用度。结果试验制剂和参比制剂水杨酸的主要药动学参数Cmax分别为(7.31±5.21)、(7.55±4.11)μg·mL-1,tmax分别为(2.65±0.96)、(2.44±0.80)h,AUC0³6 h分别为(41.58±26.49)、(43.35±26.11)μg·h·mL-1。对乙酰氨基酚的主要药动学参数Cmax分别为(927.60±581.63)、(934.29±547.57)ng·mL-1,tmax分别为(3.2±1.8)、(2.3±0.8)h,AUC036 h分别为(41.58±26.49)、(43.35±26.11)μg·h·mL-1。对乙酰氨基酚的主要药动学参数Cmax分别为(927.60±581.63)、(934.29±547.57)ng·mL-1,tmax分别为(3.2±1.8)、(2.3±0.8)h,AUC0⁴8 h分别为(6 515.39±2 762.32)、(6 657.62±3133.67)ng·h·mL-1。伪麻黄碱的主要药动学参数Cmax分别为(134.16±45.88)、(140.86±55.92)ng·mL-1,tmax分别为(1.9±0.8)、(1.6±0.7)h,AUC048 h分别为(6 515.39±2 762.32)、(6 657.62±3133.67)ng·h·mL-1。伪麻黄碱的主要药动学参数Cmax分别为(134.16±45.88)、(140.86±55.92)ng·mL-1,tmax分别为(1.9±0.8)、(1.6±0.7)h,AUC0⁴8 h分别为(1 018.09±367.80)、(1 020.17±388.85)ng·h·mL-1。氯苯那敏的主要药动学参数Cmax分别为(3.64±1.52)、(3.90±1.64)ng·mL-1,tmax分别为(3.0±1.8)、(3.2±2.0)h,AUC048 h分别为(1 018.09±367.80)、(1 020.17±388.85)ng·h·mL-1。氯苯那敏的主要药动学参数Cmax分别为(3.64±1.52)、(3.90±1.64)ng·mL-1,tmax分别为(3.0±1.8)、(3.2±2.0)h,AUC0⁸ h分别为(74.29±33.13)、(74.95±34.96)ng·h·mL-1。以AUC08 h分别为(74.29±33.13)、(74.95±34.96)ng·h·mL-1。以AUC0^t计算试验制剂中水杨酸、对乙酰氨基酚、伪麻黄碱和氯苯那敏对参比制剂的相对生物利用度F分别为(94.18±18.60)%、(101.62±22.89)%、(102.63±17.55)%和(101.33±16.50)%。结论建立的HPLC以及LC-MS/MS测定法准确、灵敏,结果可靠;统计分析表明贝敏伪麻试验制剂和参比制剂中水杨酸、对乙酰氨基酚、伪麻黄碱和氯苯那敏的吸收、分布、消除速率与程度均无明显差异。     

盐酸曲美他嗪片人体药动学和生物等效性评价

目的：评价国产与进口盐酸曲美他嗪片在健康人体的生物等效性。方法：20名健康男性受试者按两制剂两周期的交叉试验设计口服单剂量20mg的参比制剂和受试制剂后，采用高效液相色谱-质谱联用测定血浆中曲美他嗪的浓度，使用DAS1．0软件计算各药动学参数并进行生物等效性统计分析。结果：参比制剂和受试制剂的Cmax分别为（65．1±11．8）和（65．0±13．6）μg·L^-1；tmax分别为（1．9±0．5）和（2．2±0．8）h；AUC（0-24h）分别为（576．6±112．8）和（591．5±119．6）μg·L^-1,h；t（1／2）分别为（5．4±0．5）和（5．5±0．6）h。受试制剂的相对生物利用度为（102．8±8．8）％（AUC（0-24h），T／AUC（0-24h），R×100%）。结论：国产与进口盐酸曲美他嗪片具有生物等效性。     

托吡酯片在人体内的药物动力学及生物等效性研究

目的研究托吡酯片的药物动力学及生物等效性。方法按两制剂双周期自身对照交叉试验设计,18名男性健康受试者分别单剂量口服托吡酯片参比制剂和受试制剂,用HPLC-MS/MS法测定血药浓度,计算药物动力学参数,并评价两制剂的生物等效性。结果口服托吡酯片参比制剂和受试制剂100 mg后的主要药物动力学参数：Cmax分别为（1 507.7±381.9）和（1 483.3±480.1）ng mL-1;tmax分别为（2.00±1.23）和（2.00±1.29）h;AUC0～t分别为（51 681±15 264）和（49 599±13 286）ng h mL-1;AUC0～∞分别为（57 198±16 599）和（55 345±14 423）ng h mL-1;t1/2分别为（35.57±6.12）和（36.63±7.98）h;托吡酯的相对生物利用度F0～t为（96.9±10.9）%,F0～∞为（97.8±11.4）%。结论 2种托吡酯片制剂具有生物等效性。     

健康志愿者福多司坦颗粒剂与片剂的生物等效性研究

目的:测定福多司坦在人体内血药浓度,进行福多司坦颗粒药动学和生物等效性研究。方法:采用双交叉随机自身对照试验设计,20名健康男性志愿者分别单剂量口服福多司坦片(参比制剂)和福多司坦颗粒(受试制剂)400 mg,应用高效液相色谱-质谱-质谱联用法测定血浆中福多司坦的浓度,血药浓度-时间数据经DAS 2.1软件处理后得药动学数据,并进行等效性检验。结果:参比制剂与受试制剂的主要药动学参数分别为Cmax(10.89±3.45)和(10.99±3.01)μg.mL-1,Tmax(0.43±0.09)和(0.38±0.14)h,t1/2(3.46±0.72)和(3.19±0.70)h,AUC0～t(23.17±7.47)和(23.17±6.64)μg.h.mL-1,AUC0～∞(25.13±7.63)和(24.97±6.94)μg.h.mL-1,受试制剂对参比制剂的平均相对生物利用度为(101.5±11.2)%。主要药动学参数进行方差分析和双单侧t检验,Tmax采用非参数检验,结果显示差异无统计学意义。结论:福多司坦颗粒受试制剂与参比制剂具有生物等效性。     

富马酸托特罗定在健康中国人体内的药代动力学研究

目的:建立健康人血浆中托特罗定 HPLC—MS/MS 测定法,研究富马酸托特罗定在健康中国人的药物动力学,并与酒石酸托特罗定进行比较。方法:以丁洛地尔为内标,血浆样品碱化后经乙醚-正戊烷(3:1)萃取,经 Hypurity C_(18)柱分离,采用MS/MS 检测器检测。12名健康志愿者(男女各半)以随机交叉方式单剂量口服富马酸托特罗定3.72 mg 或酒石酸托特罗定4mg。另12名志愿者(男女各半)分别口服富马酸托特罗定3.72 mg,每日2次,连续6 d。研究比较不同酸根托特罗定的药物动力学。结果:托特罗定与内标分离度好,内源性杂质不干扰测定,标准方程为 Y=0.1819C-0.004672,r=0.9999。在0.1～20μg·mL~(-1)范围内托特罗定浓度与峰面积比的线性关系良好,定量下限为0.1μg·mL~(-1),回收率为102.4%～108.8%(n=15),日内 RSD 为5.0%～10.6%(n=5);日间 RSD 为9.2%～10.3%(n=15)。单剂量口服富马酸托特罗定3.72 mg 或与酒石酸托特罗定4 mg 后血药浓度时间曲线符合一级吸收一室模型。药代动力学参数 C_(max)(8.2±5.5)μg·L~(-1),(8.4±5.7)μg·L~(-1);T_(max)为(1.8±0.5)h,(1.9±0.5)h;AUC_(0→12)为(45.2±32.3)μg·h·L~(-1),(46.5±34.3)μg·h·L~(-1);AUC_(0→∞)为(55.6±42.5)μg·h·L~(-1),(56.5±42.9)μg·h·L~(-1);T_(1/2)为(3.8±1.7)h,(3.8±1.9)h。与酒石酸盐相比,富马酸托特罗定的相对生物利用度为(97.8±16.6)%。性别间 C_(max)、AUC_(0→12)、AUC_(0→∞)有显著性差异,可能和试验例数较少或志愿者 EM/PM 分型不同有关。多剂量口服富马酸托特罗定3.72 mg 达到稳态后,C_(max)~(ss)为(13.3±5.56)μg·L~(-1);T_(max)~(ss)为(1.7±0.3)h;AUC_(0→12)~(ss)为(68.3±33.6)μg·h·L~(-1);C_(min)~(ss)为(1.8±1.5)μg·L~(-1);C_(av)(5.7±2.8)μg·L~(-1);DF 为2.1±0.6。性别间主要药物动力学参数无显著性差异。结论:HPLC—MS/MS 方法简单,准确度高,灵敏度好,可用于托特罗定在人体内药物动力学研究。单剂量口服富马酸托特罗定3.72 mg 或酒石酸托特罗定4 mg 后体内药动学无显著性差异,酸根的改变没有改变托特罗定在人体内的药动学行为。托特罗定片在健康志愿者体内的药物动力学参数的性别差异可能和试验例数较少或志愿者 EM/PM 分型不同有关,多次给药后体内无明显蓄积现象。     

托伐普坦片在中国健康人群的人体药动学研究

目的：研究托伐普坦片在中国健康志愿者中的单次和连续多次给药药动学特征。方法：12例受试者（男女各半） 随机开放3×3拉丁方试验设计,研究单次给药药动学特征;另外12例受试者（男女各半）服用单一剂量,研究连续多次给药药动学特征。采用LC-MS/MS法测定血浆中托伐普坦的药物浓度。药动学参数采用WinNonlin软件中的非房室分析方法计算。结果：单次口服（15mg、30mg、60mg）托伐普坦片后,托伐普坦的主要药动学参数：Cmax为（129 ± 36.6）、（250 ± 105）、（418 ± 166）μg/L,Tmax为（2.30 ± 0.48）、（2.30 ± 0.89）、（2.45 ± 0.60）h,AUClast为（758 ± 217）、（1570 ± 494）、（3360 ± 1420）μg·h·L-1,AUCinf为（768 ± 215）、（1590 ± 490）、（3400 ± 1410）μg·h·L-1,t1/2为（7.08 ± 3.78）、（6.77±1.60）、（7.02±1.89）h。连续多次给药30mg后托伐普坦的主要药动学参数：Cmax为（254 ± 90.0）μg/L,tmax为（2.63 ± 1.25）h,AUClast为（1760± 709）μg·h·L-1,AUCinf为（1790 ± 711）μg·h·L-1,t1/2为（6.92 ± 2.58）h。蓄积比为1.13±0.11。结论：单次15~60mg给药后,托伐普坦的体内暴露符合剂量线性特征;连续多次30mg给药达稳态后,托伐普坦在体内基本无蓄积。     

甲磺酸多沙唑嗪片的人体药动学研究

目的研究甲磺酸多沙唑嗪片在中国健康人体内的药动学.方法液相色谱质谱联用法(HPLC-MS)测定12名健康男性受试者单剂量口服4 mg甲磺酸多沙唑嗪片后的血药浓度,由DAS2.0药学与统计程序处理计算药动学参数.结果建立的分析方法在0.5～100μg·L-1范围内线性关系良好(r=0.997 7),平均回收率为98.33%,日内RSD为8.43%,日间RSD为9.5%.12名受试者单次服用4 mg甲磺酸多沙唑嗪片后,体内呈二室模型药动学特征,主要的药动学参数tmax、Cmax、Ka、t1/2β及V/F分别为3.0 h、47.66μg·L-1、0.763,26.19 h和5.40 L.结论分析方法准确、灵敏度高,主要药动学参数与文献报道相似.     

注射用比伐卢定在中国健康受试者中的药代动力学

目的 研究注射用比伐卢定(抗凝药)在中国健康受试者中的药代动力学.方法 48名健康志愿者接受3种不同剂量的单次静脉推注以及序贯(推注后静滴维持剂量)注射用比伐卢定后,用液相色谱质谱-联用法测定其血药浓度,用WinNonlin 5.2.1进行药代动力学参数计算.结果 单次静脉推注0.50,0.75,1.05 mg·kg-1剂量组的主要药代动力学参数如下:C0分别为(4.90±4.56),(6.50±4.66),(6.81±4.13)mg·L-1;t1/2分别为(0.41±0.12),(0.48±0.17),(0.46±0.15)h;AUC0-t分别为(1.13±0.35),(1.97±0.36),(2.29±0.90)h·mg·L-1.序贯组t1/2为(0.94±0.26)h;AUC0-t为(18.03±6.25)h·mg·L-1.结论 中国健康受试者单次静脉推注比伐卢定0.50～1.05 mg·kg-1,药代动力学呈线性动力学特点,在本剂量范围内,能维持较为恒定的血药浓度.     

劳拉西泮片在健康人体的药代动力学和生物等效性

目的研究劳拉西泮片(镇静药)在中国健康人体的药代动力学和生物等效性。方法健康志愿者20名,随机双交叉单剂量口服试验和参比制剂劳拉西泮片3mg;于服药后48h内,抽取静脉血;用高效液相色谱法测定血浆中劳拉西泮浓度;用3P97药代动力学程序计算相对生物利用度并评价2种制剂生物等效性。结果劳拉西泮的药代动力学参数Cmax分别为(35.77±6.84),(36.95±4.60)μg·L-1;tmax分别为(2.38±0.56),(2.23±0.48)h;t1/2(Ke)分别为(13.72±2.07),(13.83±2.49)h;AUC(0-48)分别为(542.19±84.33),(527.53±63.52)ng·h·mL-1;AUC(0-inf)分别为(605.22±93.52),(599.37±71.56)ng·h·mL-1。试验制剂与参比制剂的相对生物利用度F=(103.5±15.9)%。结论2种制剂具有生物等效性。     

双氯芬酸钠缓释片在健康人体的药代动力学和生物等效性

目的:评价双氯芬酸钠缓释片受试制剂和参比制剂在健康人体的药代动力学和生物等效性。方法:24例健康男性志愿者分别行单剂量和多剂量交叉口服双氯芬酸钠缓释片受试与参比制剂,用高效液相色谱-串联质谱法测定血浆中双氯芬酸钠的血药浓度,计算药代动力学参数及相对生物利用度。结果:单剂量口服受试制剂和参比制剂的主要药动学参数如下:Cmax分别为(568.38±271.26)和(458.64±173.96)ng.mL-1,Tmax分别为5(0.5,12)和1.5(0.5,7)h,AUC0～24 h分别为(2 557.72±659.43)和(2 364.14±698.08)ng.h.mL-1,AUC0～∞分别为(2 655.25±635.48)和(2 843.62±808.61)ng.h.mL-1,MRT分别为(6.3±1.8)和(7.0±1.7)h;多剂量口服受试制剂和参比制剂的主要药代动力学参数为:T(ss,max)分别为5(1,7)和4(0.5,8)h,C(ss,max)分别为(520.58±245.89)和(522.98±234.36)ng.mL-1,C(ss,min)分别为(24.96±20.79)和(22.68±17...