Toll样受体4与脓毒症性急性肾损伤

脓毒症性急性肾损伤(AKI)发病机制复杂且缺乏有效的药物治疗.Toll样受体4(TLR4)是固有免疫系统中的病原模式识别受体之一,通过识别并结合革兰阴性杆菌细胞壁成分脂多糖,激活信号转导通路.TLR4信号通路激活后释放多种炎症介质如肿瘤坏死因子α、白细胞介素(IL-1)、IL-6介导脓毒症性AKI发生.因此,TLR4信号通路可成为脓毒症性AKI治疗的新靶点;目前TLR4信号通路阻断剂已问世并进入Ⅲ期临床研究阶段,以期为脓毒症性急性肾损伤患者的救治提供全新的思路.     

脓毒症相关急性肾损伤的病理生理机制

脓毒症是导致急性肾损伤(AKI)最常见的原因之一。脓毒症相关急性肾损伤(SA-AKI)早期不易识别,病死率高,预后差,其发病机制复杂、多因素参与,临床表型、疾病进展、治疗反应均具有异质性,目前尚无确切有效干预手段。本文就SA-AKI的病理生理机制作一综述,以期为进一步研究提供参考。     

铁死亡在急性肾损伤中的作用机制

急性肾损伤(AKI)起病急骤,目前缺少动态监测肾脏损伤演变的早期、敏感指标.在各类AKI模型中均有铁死亡过程,参与铁死亡的特定蛋白、基因将有望成为AKI发生发展的预测因子.铁死亡的发生与铁、氨基酸、脂质代谢密切相关,通过炎症反应、内质网应激和自噬等病理过程参与AKI的发展.研究证实多种靶向作用于铁死亡的药物对AKI的治...     

脓毒症相关急性肾损伤发生的危险因素分析

目的 探讨脓毒症患者相关肾灌注指标对急性肾损伤(AKI)发生的影响及其预测价值.方法 符合纳入标准的102例患者在诊断脓毒症第1个24 h内监测收缩期动脉压(SAP)、舒张期动脉压(DAP)、平均动脉压(MAP)、中心静脉压(CVP)、左室射血分数(LVEF)、腹内压(IAP)和序贯器官衰竭评估(SOFA)评分等指标,...     

早期外周灌注指数和脓毒症相关急性肾损伤的相关性研究

目的 探讨早期外周灌注指数(PPI)与脓毒症相关急性肾损伤(SA-AKI)的相关性。方法 回顾性纳入脓毒症患者303例,收集其一般资料及临床资料、血流动力学指标及入ICU 24 h内的动脉血乳酸水平。根据有无SA-AKI将所有患者分为SA-AKI组(52例)和非SA-AKI组(251例),根据外周异常灌注情况将303例患者分为PPI异常组(PPI<1.4,160例)及PPI正常组(PPI≥1.4,143例)。采用多元logistic回归分析探讨SA-AKI发生的独立危险因素。结果 SA-AKI组入ICU基线序贯器官衰竭(SOFA)评分、机械通气(MV)时间、ICU入住时间、心率(HR)、死亡及PPI<1.4患者比例均高于非SA-AKI组,入ICU 24 h内尿量及PPI均低于非SA-AKI组(P<0.05)。PPI异常组乳酸水平、HR、SA-AKI及死亡患者比例均显著高于PPI正常组,平均动脉压(MAP)显著低于PPI正常组(P<0.05)。多元logistic回归分析结果显示,入ICU基线SOFA评分、HR和PPI<1.4均为脓毒症患者发生SA-AKI的...     

枸橼酸在脓毒症急性肾损伤患者血液滤过中的抗凝作用观察

目的:对比枸橼酸抗凝与普通肝素抗凝在脓毒症急性肾损伤(SAKI)患者血液滤过中的应用效果。方法:选择SAKI患者300例,根据随机平行对照组原则分为观察组与对照组,各150例,2组都给予持续性血液滤过(CBP)治疗,对照组使用全身肝素抗凝,观察组使用枸橼酸抗凝,剂量都为10 mg/kg,观察2组预后情况。结果:2组治疗后的血尿素(BUN)与肌酐(Cr)值都明显低于治疗前(P0.05),同时观察组治疗后的BUN与Cr值也明显低于对照组(P0.05)。观察组与对照组治疗后的活化凝血时间(ACT)值分别为(117.30±13.49)s和(138.24±12.48)s,而治疗前分别为(114.29±10.59)s和(113.19±18.50)s,观察组治疗后的ACT值明显低于对照组(P0.05)。观察组有6例发生2级凝血;对照组有15例发生2级凝血,9例发生3级凝血,2组对比差异明显(P0.05)。对照组的滤器寿命明显低于观察组[(25.90±7.66)h vs(37.80±5.72)h,P0.05]。观察组出血发生率低于对照组(2.0%vs 14.0%),28 d病死率低于对照组(20.0%vs 38.0%,均P0.05)。结论:在SAKI患者血液滤过中应用枸橼酸抗凝能更有效发挥抗凝作用,能改善肾功能,显著延长滤器使用寿命,减少出血并发症,降低28 d病死率。     

脂联素对脓毒症小鼠急性肾损伤的治疗作用及机制

目的 探究脂联素（APN）对脓毒症小鼠急性肾损伤的治疗作用及相关机制。方法 选取雄性C57BL/6小鼠24只,采用随机数字表法将小鼠分为空白对照组（CON组）、模型组（LPS组）、实验组（LPS+APN组）。按10 mg/kg腹腔注射脂多糖（LPS）制备脓毒症模型,CON组腹腔注射等量0.9%氯化钠注射液,实验组在造模前8 h按0.1 mg/kg尾静脉注射APN进行干预。造模后24 h处死小鼠,取静脉血检测肾损伤指标肌酐、尿素氮;HE染色观察和评估小鼠肾组织病理变化;超氧化物阴离子荧光探针（DHE）检测活性氧含量;实时定量PCR法检测肾组织中NLRP3、IL-1β和TNF-α的mRNA表达,Western blotting法检测NLRP3、Caspase-1和IL-1β蛋白表达。结果 与模型组比较,经APN预处理后,小鼠肾功能及组织病理学损伤减轻,肾组织活性氧含量明显减少,NLRP3、IL-1β和TNF-α的mRNA表达降低,NLRP3、Caspase-1和IL-1β蛋白表达下降（P均<0.05）。结论 APN对小鼠脓毒症急性肾损伤具有治疗作用,其机制可能与NLRP3炎症小体及细...     

转录激活因子3在急性肾损伤及慢性肾脏病中的作用机制研究进展

肾功能不全依据肾功恶化的速度及病因可分为急性肾损伤(AKI)及慢性肾脏病(CKD).在我国,每年约有140～290万AKI患者入院,院内死亡率高达12.4％[];经流行病学调查,2017年全球CKD平均患病率为9.1％,较1990年增加了29％,其中近六分之一CKD患者在中国,我国患病总人数高达1.32亿[2],可见A...     

尿NHE3在急性肾损伤早期诊断中的价值

目的探讨尿Na~+/H~+交换体亚型3(Sodium Hydrogen exchanger isoform 3,NHE3)在重症监护(ICU)患者急性肾损伤(acute renal injury,AKI)早期诊断中的价值。方法前瞻性选择入住ICU的100例患者,每天收集血、尿标本,用酶法测定血清肌酐(Scr),ELISA法测定尿NHE3水平,计算肾小球滤过率(GFR),根据有无合并AKI将患者分成AKI组和非AKI组,并与30例健康体检者作为正常对照组进行比较。采用ROC曲线评价尿NHE3诊断AKI的临床价值。结果三组尿NHE3基线水平无明显差异,非AKI组Scr、GFR、尿NHE3水平无明显变化,AKI组尿NHE3水平显著升高,升高时间较Scr提前24 h。尿NHE3与Scr呈正相关、与GFR呈负相关(r=0.457,-0.463,P均0.05)。以Scr升高50%或血肌酐升高绝对值≥26.4μmol/L作为AKI的诊断标准,NHE3灵敏度和特异度绘制ROC曲线,曲线下面积(AUC)为0.758,与完全随机情况下获得的AUC=0.5差异有统计学意义(P0.05)。以NHE3升高50%基础值作为AKI的诊断界限时,敏感度和特异度分别为67.9%和88.9%,阳性预测值和阴性预测值分别为70.4%和87.7%。结论尿NHE3表达较Scr更早发生变化,可作为ICU患者AKI早期预测指标。     

以提高肾脏病整体预后工作组诊断标准分析脓毒症相关急性肾损伤患者的临床特点

  目的 以提高肾脏病整体预后工作组（KDIGO）诊断标准分析重症监护病房（ICU）内脓毒症相关急性肾损伤（AKI）患者的临床特征和预后。方法 应用KDIGO推荐的AKI诊断标准,收集2007年6月—2012年6月江苏省无锡市人民医院ICU收治的符合入选标准的AKI患者资料,回顾性分析脓毒症相关AKI患者的临床特征、预后和影响患者死亡的主要危险因素。结果 在收治的703例AKI患者中,脓毒症相关AKI 395例（56.2%）,脓毒症是发生AKI最主要的原因。脓毒症相关AKI患者中,AKI Ⅰ期146例（37.0%）,Ⅱ期154例（39.0%）,Ⅲ期95例（24.1%）。与非脓毒症相关AKI患者比较,脓毒症相关AKI组急性生理与慢性健康评分Ⅱ（APACHEⅡ）、序贯器官衰竭评分（SOFA）更高(25.1±4.9比20.5±6.4,12.9±2.6比10.4±4.5;P值均<0.05)。两组基础血肌酐值差异无统计学意义［(82.9±22.2)μmol/L比(83.1±30.0)μmol/L,P>0.05］,但ICU期间脓毒症相关AKI组血肌酐更高［(143.5±21.6)μmol/L比(96.2±15.5) μmol/L,P<0.05］,进展为AKI Ⅱ期和Ⅲ期的比例更高（63.0%比33.1%,P<0.05）,接受肾脏替代治疗的比例更高（22.3%比6.2%,P<0.05）,而肾功能完全恢复的患者比例更少(74.4%比82.8%,P值均<0.05)。脓毒症相关AKI患者90 d病死率高于非脓毒症相关AKI患者(52.2%比34.1%,P<0.05)。随着KDIGO分期的增加,脓毒症相关AKI患者病死率增加。Logistic回归分析显示APACHEⅡ(OR=5.451,95%CI：3.095~9.416)、SOFA(OR=2.166,95%CI：1.964~4.515)和肾脏替代治疗(OR=4.021,95%CI：2.975~6.324)均是脓毒症相关AKI患者死亡的独立危险因素。结论 脓毒症相关AKI 患者全身疾病严重程度高、肾功能差、病死率高。APACHEⅡ、SOFA和肾脏替代治疗是脓毒症相关AKI患者死亡的独立危险因素。        

旋毛虫重组成虫丝氨酸蛋白酶抑制剂对小鼠脓毒症急性肾损伤的保护作用

目的　探讨旋毛虫重组成虫丝氨酸蛋白酶抑制剂（TsadSPI）对小鼠脓毒症急性肾损伤的保护作用。方法 BALB/c雄性小鼠随机分为假手术组、模型组、TsadSPI治疗组,每组6只,共18只。模型组和TsadSPI治疗组小鼠采用盲肠结扎穿孔术（CLP）构建脓毒症急性肾损伤模型,假手术组小鼠剖腹探查,不结扎、不穿孔盲肠。术后30 min,假手术组和模型组小鼠腹腔注射100 μL PBS溶液,TsadSPI治疗组小鼠腹腔注射100 μL含有2 μg TsadSPI蛋白的PBS溶液。造模后12 h,检测小鼠血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、肌酐（Cr）和尿素氮（BUN）水平以评价肝肾功能,HE染色观察小鼠肾脏结构改变,应用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测小鼠血清中肿瘤坏死因子（TNF）?α、白细胞介素（IL）?6、IL?10、转化生长因子（TGF）?β水平,采用免疫组化染色评估肾脏组织中髓样分化因子88（MyD88）、核因子?κB p65（NF?κB p65）表达水平。结果　术后12 h,3组小鼠血清ALT（F = 41.031,P < 0.001）、AST（F = 54.757,P < 0.001）、Cr（F = 24.142,P < 0.001）和BUN水平（F = 214.849,P < 0.001）差异均有统计学意义,模型组小鼠ALT、AST、Cr和BUN水平均显著高于假手术组（P < 0.001）,而TsadSPI治疗组小鼠ALT、AST、Cr和BUN水平均显著低于模型组（P < 0.001）。HE染色结果显示,小鼠CLP术后肾脏损伤严重,TsadSPI治疗后损伤明显缓解。ELISA检测结果表明,3组小鼠血清TNF?α（F = 47.502,P < 0.001）和IL?6水平（F = 222.061,P < 0.001）差异均有统计学意义,TsadSPI治疗组小鼠TNF?α、IL?6水平较模型组显著下降（P < 0.001）;3组小鼠血清IL?10（F = 16.227,P < 0.001）和TGF?β水平（F = 52.092,P < 0.001）差异均有统计学意义,TsadSPI治疗组小鼠血清IL?10、TGF?β水平较模型组均显著升高（P < 0.001）。免疫组化染色结果表明,模型组小鼠肾脏组织内MyD88表达水平及NF?κB p65核阳性率显著高于TsadSPI治疗组。结论　TsadSPI可减少小鼠肾脏组织内MyD88表达及NF?κB p65核阳性率,进而上调免疫调节因子、下调促炎因子水平,从而保护脓毒症造成的肾脏损伤。     

连续性肾脏替代治疗时机对脓毒症相关急性肾损伤患者28天预后的影响

目的探讨重症监护病房(ICU)中脓毒症相关急性肾损伤(SI-AKI)患者临床特点及连续性肾脏替代治疗(CRRT)时机对28 d预后的影响。方法回顾性分析2017年6月至2018年12月解放军总医院第一医学中心重症医学科SI-AKI患者44例,根据AKI发生48 h内是否行CRRT分为早期CRRT组29例和晚期CRRT组15例,比较2组患者各项生理功能指标及28 d预后情况。应用SPSS 17.0统计软件对数据进行分析。Kaplan-Meier生存分析患者28 d预后。结果根据KDIGO分期标准,AKI 1期13.6%(6/44),2期18.2%(8/44),3期68.2%(30/44)。短暂性AKI占18.2%(8/44),持续性AKI占81.8%(36/44)。AKI发生28 d时15例死亡。早期CRRT组相比晚期CRRT组患者糖尿病比例(31.0%和6.7%,P=0.048)高,CRRT时收缩压[(114±15)和(130±20)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),P=0.005]、平均动脉压[(82±11)和(91±18)mmHg,P=0.040]、血肌酐(197.0和418.9μmol/L,P=0.002)、尿素氮(12.9和35.0 mmol/L,P0.001)、血钙(1.9和2.0 mmol/L;P=0.007)、血镁(0.7和0.8 mmol/L,P=0.013)水平低,血红蛋白[(96±26)和(84±13)g/L,P=0.046]及血乳酸(3.8和1.7 mmol/L,P=0.009)水平高,AKI 3期患者比例(58.6%和86.7%,P=0.041)低。早期CRRT组患者28 d病死率31%(9/29),晚期CRRT组患者28 d病死率40%(6/15),2组比较差异无统计学意义(P=0.575)。结论早期CRRT没有明显改善SI-AKI患者28d病死率。     

Transient receptor potential vanilloid 4-mediated disruption of the alveolar septal barrier: a novel mechanism of acute lung injury

Disruption of the alveolar septal barrier leads to acute lung injury, patchy alveolar flooding, and hypoxemia. Although calcium entry into endothelial cells is critical for loss of barrier integrity, the cation channels involved in this process have not been identified. We hypothesized that activation of the vanilloid transient receptor potential channel TRPV4 disrupts the alveolar septal barrier. Expression of TRPV4 was confirmed via immunohistochemistry in the alveolar septal wall in human, rat, and mouse lung. In isolated rat lung, the TRPV4 activators 4alpha-phorbol-12,13-didecanoate and 5,6- or 14,15-epoxyeicosatrienoic acid, as well as thapsigargin, a known activator of calcium entry via store-operated channels, all increased lung endothelial permeability as assessed by measurement of the filtration coefficient, in a dose- and calcium-entry dependent manner. The TRPV antagonist ruthenium red blocked the permeability response to the TRPV4 agonists, but not to thapsigargin. Light and electron microscopy of rat and mouse lung revealed that TRPV4 agonists preferentially produced blebs or breaks in the endothelial and epithelial layers of the alveolar septal wall, whereas thapsigargin disrupted interendothelial junctions in extraalveolar vessels. The permeability response to 4alpha-phorbol-12,13-didecanoate was absent in TRPV4(-/-) mice, whereas the response to thapsigargin remained unchanged. Collectively, these findings implicate TRPV4 in disruption of the alveolar septal barrier and suggest its participation in the pathogenesis of acute lung injury.     

The role of phosphodiesterase 3 in endotoxin-induced acute kidney injury

Background  

Acute kidney injury frequently accompanies sepsis. Endotoxin is known to reduce tissue levels of cAMP and low levels of cAMP have been associated with renal injury. We, therefore, hypothesized that endotoxin induced renal injury by activating phosphodiesterase 3 (PDE3) which metabolizes cAMP and that amrinone an inhibitor of PDE3 would prevent the renal injury.     

Incidence of acute kidney injury in cancer patients: A Danish population-based cohort study

Background

Cancer patients may be at increased risk of acute kidney injury, but evidence is limited.

Methods

We assembled a cohort of incident cancer patients diagnosed within a population-based hospital setting in Northern Denmark (population:~1.2 million) between 1999 and 2006. Patients were followed up to five years for acute kidney injury, identified using creatinine measurements recorded in a laboratory database covering the study area. Acute kidney injury was defined according to recent consensus criteria as a 50% increase in creatinine level. We computed incidence rate, 1-year, and 5-year risks of acute kidney injury, accounting for competing risk from death. Acute kidney injury incidence was compared between cancers using a Cox regression model adjusted for important confounders.

Results

Among 37,267 incident cancer patients with a creatinine measurement, 9613 (25.8%) developed acute kidney injury during 77,376 person-years. The incidence was 258 (95%CI: 252-264) per 1000 person-years the first year after cancer diagnosis decreasing to 43 (95%CI: 41-44) thereafter. The 1-year risk was 17.5% (95%CI: 17.1-17.9%), and the 5-year risk was 27.0% (95%CI: 26.5-27.5%). We observed the highest 1-year risk in patients with kidney cancer [44.0% (95%CI: 40.5-47.5)], liver cancer [33.0% (95%CI: 28.2-37.8%)], or multiple myeloma [31.8% (95%CI: 27.3-36.3%)]. Similar results were observed after adjustment for confounders. Both overall and for most specific cancer sites, risks were higher among patients with distant metastases at cancer diagnosis.

Conclusion

Acute kidney injury is a common complication in cancer patients, particularly in patients with kidney cancer, liver cancer, or multiple myeloma.     

老年人心血管手术后急性肾功能损伤预后评价的临床观察

目的 探讨急性肾功能损伤(acute kidney injury,AKI)分级系统对老年心脏手术后患者预后的预测价值. 方法 收集2006年10月至2007年1月首次行冠状动脉移植术和(或)心脏瓣膜植换术的老年患者资料,记录患者性别、年龄、手术类型、尿量、血牛化指标和临床转归等,按照AKI网络工作组(acute kidney injury network,AKIN)分级及急性生理学和慢性健康状况评价系统(APACHEⅡ)评分在术后对患者进行评分并记录最高分值. 结果 225例患者中男169例(75.1%),女56例(24.9%),平均年龄(66.7±5.0)岁.住院病死率5.8%(13例).根据AKIN分级,最终发生不同程度AKI的患者占55.6%(125例);AKIN分级1级(96例)、2级(11例)、3级(18例)患者的住院病死率分别为2.1%(2例),9.1%(1例)和50.0%(9例).病死率随AKIN分级的递增有升高趋势(P<0.01).受试者工作特征曲线下面积分析AKIN和病死率具有相关性;Logistic回归分析结果显示,随AKIN分级的递增,相对死亡危险性增加. 结论 AKI是老年人心脏手术后的常见并发症之一,可增加术后病死率.AKIN分级系统对此类患者的预后及住院死亡有良好预测价值.