替莫唑胺在胶质母细胞瘤化疗中的自噬作用研究进展

原发性恶性脑肿瘤相对少见,然而却是最致命的癌症之一.胶质母细胞瘤是最常见的恶性胶质瘤,预后最差,对促凋亡的化疗抵抗.目前广泛使用的化疗药替莫唑胺(TMZ)对抵抗促凋亡化疗的胶质母细胞瘤患者有确实的治疗效果,延长了患者的生存时间,主要是通过自噬这种肿瘤抑制机制实现的.本文就国内外对TMZ在胶质母细胞瘤化疗中的自噬作用研究进展综述如下.     

P53表达对胶质母细胞瘤替莫唑胺疗效的影响

目的 探讨突变型P53表达情况对胶质母细胞瘤替莫唑胺(蒂清胶囊)化疗临床预后的影响.方法 入选经手术、放疗和替莫唑胺联合治疗的伴O6-甲基鸟嘌呤-DNA转移酶(MGMT)低表达的胶质母细胞瘤患者,利用生存分析比较突变型P53高表达组患者与低表达组患者的临床预后是否存在统计学差异.结果 患者性别、年龄、Karnofsky生活状态(KPS)评分及肿瘤切除程度在两组患者问无统计学意义,突变型P53低表达组患者的肿瘤无进展生存时间明显长于高表达组(P＜0.05),两组患者的生存时间无统计学意义.结论 P53可能参与多形性胶质母细胞瘤替莫唑胺化疗的耐药机制,是影响其临床预后的一种生物指标.     

C1QBP调节线粒体功能介导胶质母细胞瘤对替莫唑胺耐受作用研究

目的 探讨C1QBP通过调节线粒体功能介导胶质母细胞瘤(GBM)对替莫唑胺(TMZ)的耐受作用。方法 采用MTT法检测GBM细胞系U251及耐受TMZ细胞系U251(U251/TMZ)半抑制指数,采用免疫荧光实验、Western Blot检测U251及U251/TMZ中C1QBP的表达水平,C1QBP过表达转染构建U251/TMZ+OE-C1QBP组,实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测各组C1QBP的mRNA表达水平,MTT法检测U251/TMZ+OE-C1QBP组半抑制指数,流式检测仪检测各组细胞凋亡水平,荧光显微镜下观察线粒体膜电位变化情况。结果 相比较U251细胞系,U251/TMZ细胞系的半抑制指数以及C1QBP的蛋白表达水平要更高,而转染后的U251/TMZ+OE-C1QBP细胞系的半抑制指数最高,U251、U251/TMZ、U251/TMZ+OE-C1QBP三组细胞系中C1QBP的mRNA表达水平依次增高,细胞凋亡水平依次降低,同时线粒体膜电位表达越来越强。结论 C1QBP的表达水平与GBM对TMZ的耐药性有关,随着C1QBP表达水平的增高,线粒体膜电位即功能增强,同...     

P57对U87胶质母细胞瘤细胞系增殖的抑制作用及对替莫唑胺化疗损伤的抵抗作用

目的 探讨替莫唑胺(TMZ)短期化疗下P57在胶质母细胞瘤细胞增殖抑制中的作用和机制. 方法 通过Western blotting检测P57和核增殖抗原(Ki-67)在TMZ短期化疗后U87细胞中的表达情况;通过Western blotting和免疫组化染色比较原发性和复发性(经TMZ治疗)胶质母细胞瘤临床标本中P57的表达差异;通过干扰P57的表达,检测TMZ短期化疗下和撤药后U87细胞凋亡、细胞周期和细胞活力的变化. 结果 TMZ短期化疗后,U87细胞中P57蛋白表达量明显升高,而Ki-67表达量明显下降;胶质母细胞瘤临床标本中复发性肿瘤的P57表达量高于原发性肿瘤;干扰P57表达后周期素依赖性激酶2(Cdk2)的表达量增加,表现为TMZ对U87细胞的增殖抑制作用减弱,但细胞凋亡率明显升高(未干扰细胞凋亡率为12.83％±1.40％,干扰组细胞凋亡率为31.00％±3.48％);此外,撤药后,与对照组相比,P57干扰组U87细胞发生明显细胞周期阻滞和细胞活力下降. 结论 TMZ短期化疗下,U87细胞通过上调P57表达及下调Cdk2表达抑制肿瘤细胞增殖,同时通过抑制细胞周期进程以降低化疗损伤.     

肿瘤治疗电场联合替莫唑胺化疗与单独使用替莫唑胺化疗对胶质母细胞瘤临床疗效比较的Meta分析

目的 探讨单独使用替莫唑胺（TMZ）与替莫唑胺联合肿瘤治疗电场（TTF）治疗胶质母细胞瘤安全性和疗效的比较。方法 检索Pubmed、Cochrance、Embase、Ovid、Scopus、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台、维普中文期刊数据库、中国生物医学文献服务系统数据库、谷歌学术自建库至2020年4月5日的文献,筛选TMZ和TTF+TMZ进行疗效比较的随机对照研究,按照纳入和排除标准,把总体生存率（OS）和无进展生存期（PFS）作为结局指标,最后使用Review Manager进行统计分析。结果 最终纳入4篇研究,共1091例患者,其中单纯TMZ组381例,TTF+TMZ组710例。TTF+TMZ组的平均OS （26.9个月）和平均PFS （14.7个月）,优于单纯TMZ组的平均OS （12.63个月）和平均PFS （5个月）（P<0.01）。结论 TTF+TMZ治疗GBM的有效性优于单纯使用TMZ的患者。     

多形性脑胶质母细胞瘤化疗对预后的评价

多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme,GBM）,按Kernohan分类属于星形细胞瘤Ⅲ～Ⅳ级,WHO2007年中枢神经系统肿瘤分类标准将其归类为星形细胞瘤Ⅳ级,占中枢神经系统恶性肿瘤的25％。该病男性发病率高于女性,具有家族聚集倾向。以往研究认为该病平均发病年龄为60岁,但近些年患者呈现出年轻化的趋势。     

精确放疗同步替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤疗效初探

目的 探讨精确放疗同步替莫唑胺化疗对多形性胶质母细胞瘤的临床疗效.方法 回顾性分析2009年7月至2010年12月北京世纪坛医院收治的54例多形性胶质母细胞瘤,术后接受精确放疗(三维适形或调强放疗)同步替莫唑胺化疗,随后接受替莫唑胺辅助化疗.结果 全组共21例死亡,均死于肿瘤复发.全组1年总生存率为79.6％,1年无进展生存率为48.7％.32例出现复发,其中原位复发为16例.卡氏评分(KPS≥70分)组1年总生存率显著高于卡氏评分(KPS＜ 70分)组(86.8％与50.8％,P=0.005).全切或近全切除组1年总生存率高于部分切除组(84.4％与70.5％,P=0.067).仅2例出现3度以上不良反应(骨髓抑制).结论 精确放疗同步替莫唑胺化疗是多形性胶质母细胞瘤安全有效的治疗模式,卡氏评分和手术切除肿瘤的程度是影响生存的重要因素.     

胶质母细胞瘤PPFIBP1的表达及其临床意义

目的 探讨PPFIA结合蛋白1(PPFIBP1)在胶质母细胞瘤中的表达及其与病人生存预后的关系。方法 选取2011年6月至2018年6月手术切除的胶质母细胞瘤116例,另选取颅脑损伤内减压术中切除的非肿瘤脑组织68例为对照,用免疫组化染色法检测PPFIBP1的表达。随访截止2021年6月,记录总生存期和无进展生存期。结果 胶质母细胞瘤组织PPFIBP1高表达率[67.24%(78/116)]明显高于对照组[17.65%(12/68);P<0.05]。多因素Cox回归分析显示,PPFIBP1高表达是胶质母细胞瘤病人总体生存预后和无进展生存预后不良的独立危险因素（P<0.05）。生存曲线分析显示,PPFIBP1高表达组中位总体生存期和中位无进展生存期较低表达组均明显缩短（P<0.05）。结论 PPFIBP1在胶质母细胞瘤中呈高表达,与病人不良生存预后有关。     

替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的长期疗效评价

目的 以卡莫司汀(BCNU)为对照,观察替莫唑胺(TMZ)对胶质母细胞瘤化疗的疗效,并探讨O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)的表达对胶质母细胞瘤预后的影响. 方法 天津市环湖医院神经外科自2004年1月至2009年1月使用化疗药物治疗胶质母细胞瘤患者283例,其中应用TMZ 97例(TMZ组),BCNU 186例(BCNU组),免疫组织化学染色检测手术切除的肿瘤组织中MGMT的表达,对患者进行随访并比较2组患者的生存率、客观有效率和并发症的发生. 结果 TMZ组患者累积生存率高于BCNU组,差异有统计学意义(x2=27.944,P=0.000);TMZ组、BCNU组患者的客观有效率分别是75.26％(73/97)和45.16％(84/186),差异有统计学意义(x2=24.753,P=0.000);与BCNU组比较,TMZ组白细胞减少症的发生率较低,差异有统计学意义(x2=15.681,P=0.000). 结论 TMZ治疗胶质母细胞瘤疗效较BCNU显著,副作用小,耐受性好,是一种理想的胶质母细胞瘤术后化疗药物.     

胶质母细胞瘤术后甲氨蝶呤间质化疗同步放化疗临床观察

目的观察间质化疗在胶质母细胞瘤患者救治中的作用。方法 90例胶质母细胞患者分为间质化疗组(A组)42例,术后仅进行常规放化疗治疗(B组)48例,对2组患者肿瘤复发时间、中位生存时间及3 a存活率进行分析。结果 A组肿瘤复发时间(13.61±3.83)月、中位生存时间2.10(1.35～2.70)a;B组肿瘤复发时间(10.31±2.20)月,中位生存时间1.55(1.30～2.10)a,差异均有统计学意义(P0.05)。结论间质化疗在胶质母细胞瘤中的治疗效果优于常规放化疗治疗。     

造血干细胞支持下复发脑胶质母细胞瘤化疗的初步研究

目的 观察自身外周造血干细胞支持下大剂量化疗治疗脑胶质瘤的疗效、毒性及可行性。方法 将20例复发胶质母细胞瘤病人随机分组，分别采用常规剂量化疗和大剂量化疗 自身外周造血干细胞移植，化疗方案主要是尼莫司汀(ACNU) 威猛，大剂量组为常规剂量的2倍。结果 常规剂量化疗组13例中，有效1例，微效7例，无变化4例，恶化1例；均有较为严重的骨髓抑制反应。大剂量化疗7例中，有效4例，微效3例，骨髓抑制反应较轻，且能迅速恢复。结论 自身外周血造血干细胞支持下大剂量化疗治疗复发性胶质母细胞瘤疗效好，引起的骨髓抑制在短期内可恢复。     

胶质母细胞瘤组织RBM8A表达与病人预后及替莫唑胺化疗敏感性的关系

目的 探讨胶质母细胞瘤（GBM）组织RNA结合基序8A（RBM8A）蛋白表达与病人预后及替莫唑胺（TMZ）化疗敏感性的关系。方法 选取2015年6月至2020年6月手术切除的GBM组织130例及颅脑损伤减压术中切取的非肿瘤脑组织20例（对照）,用免疫组化法检测组织RBM8A表达。术随访时间3~50个月,中位随访时间为12个月。结果 GBM组织RBM8A高表达率[86.15%（112/130）]明显高于对照组[20%（4/20）;P<0.05]。随访期间死亡98例,失访2例;多因素Cox回归分析显示,RBM8A高表达是GBM病人生存预后不良的独立危险因素（P<0.05）。生存曲线分析显示,RBM8A高表达GBM病人中位无复发生存时间和总生存时间均明显低于低表达病人（P<0.05）;RBM8A低表达GBM病人中,TMZ化疗病人无复发生存时间和总生存时间均明显高于未化疗病人（P<0.05）;TMZ化疗与RBM8A高表达GBM病人无复发生存时间和总生存时间无明显关系（P>0.05）。结论 GBM组织RBM8A呈高表达,与病人不良生存预后有关。检测RBM8A有助于评估GBM病人对TMZ化疗敏感性。     

胶质母细胞瘤标准治疗后的假性进展

假性进展指颅脑恶性肿瘤放疗(或同步放化疗)结束后核磁共振提示原肿瘤部位影像增强或出现新病灶,但临床症状无进展,且无严重占位效应,则视为疑似假性进展,后续仍按原方案化疗,再次行头颅MRI复查,病灶长径总和无变化或变小则判定为假性进展。假性进展多见于颅内恶性肿瘤的治疗过程中,如胶质母细胞瘤、间变胶质细胞瘤。本文就目前对于胶质母细胞瘤综合治疗后假性进展的研究背景、发生机制、诊断以及相关治疗做一综述。     

放化疗同步与单纯放疗治疗胶质母细胞瘤的疗效比较

目的 比较单纯放疗(RT)与放疗加替莫唑胺(RT-TMZ)治疗胶质母细胞瘤的局控率、生存率及不良反应.方法 对60例首次术后的胶质母细胞瘤随机分为接受单纯放疗、放疗加每天持续的替莫唑胺治疗以及6个周期的替莫唑胺辅助治疗.每组30例.主要研究目标为整体生存率.结果 RT-TMZ组与RT组总有效率分别为53.3%和26.6%;1年累计局部复发率分别为63.3%和90.0%,1年无复发生存率分别为36.7%和10.0%,1年生存率分别为56.7%和16.7%(P<0.05).RT-TMZ组常见不良反应是恶心,呕吐,白细胞和血小板下降,但仅限于Ⅰ～Ⅱ度.结论 在提高局控率、延缓肿瘤复发与提高患者无瘤生存期方面RT-TMZ组要优于RT组,而不良反应方面两组反应均较轻微.     

胶质母细胞瘤中脑组织特异性血管生成抑制因子1的研究进展

脑组织特异性血管生成抑制因子1(BAI1)是近年来从人类脑组织中提取的一种抑癌基因,它通过抑制肿瘤血管生成来发挥作用。有研究证明胶质母细胞瘤中BAI1表达水平下降,提示它与胶质母细胞瘤的发生、发展及预后关系密切,有必要对胶质瘤中的BAI1基因进行深入研究。     

替莫唑胺与洛莫司汀治疗儿童复发或转移性髓母细胞瘤的临床研究

目的 比较替莫唑胺（TMZ）与洛莫司汀（CCNU）治疗儿童复发或转移性髓母细胞瘤（MB）的疗效。方法 将48例儿童复发或转移MB分为TMZ组（25例）和CCNU组（23例）。TMZ组:第1周期,口服TMZ,150 mg/（m2·d）,连续5 d;若治疗周期内中性粒细胞数≥1.5×109/L、血小板≥100×109/L,第2周期起剂量增至200 mg/（m2·d）,连续服用5 d;每28 d为1周期,至少应用2周期。CCNU组:口服CCNU,50 mg/（m2·d）,连续服用5 d,疗程和治疗周期同TMZ组。结果 TMZ组有效率（48.0%）明显高于CCNU组（17.4%;P<0.05）。tmz组中位无进展生存期（pfs）、中位总体生存期（os）分别为10.2个月、13.5个月;ccnu组分别为8.2个月、12.5个月;两组中位pfs和中位os均无统计学差异（>P>0.05）。TMZ组恶心、呕吐发生率（28.0%）明显低于CCNU组（56.5%;P<0.05）。>结论 与CCNU相比,TMZ治疗儿童转移或复发MB效果较好,胃肠道反应较低,可作为儿童晚期MB的选择之一。     

组织因子表达下调影响阿霉素诱导人胶质母细胞瘤细胞凋亡的研究

目的研究组织因子（TF）对阿霉素诱导人胶质母细胞瘤细胞凋亡的影响。方法以免疫印迹法检测TF表达。分子生物学方法构建TFsiRNA-pSUPER表达载体,以脂质体介导进行基因转染。以水溶性四唑盐法检测阿霉素的细胞毒性。以印迹法检测阿霉素诱导的Caspase-3、PARP的裂解。以Hochest33342染色荧光显微镜检测凋亡细胞。结果人胶质母细胞瘤细胞系U373MG高表达TF。转染TFsiRNA-pSUPER表达载体的U373MG细胞及对照细胞分别以阿霉素处理,可见转染细胞较对照细胞Caspase-3、PARP的裂解增强。以不同浓度阿霉素处理48h后,可见转染后的U373MG细胞的存活数较对照细胞明显减少（P〈0.05）。以Hochest33342染色检测到转染后的U373MG细胞经阿霉素处理后的凋亡细胞数显著增多（P〈0.05）。结论人胶质母细胞瘤U373MG中TF异常高表达的下调,可增强阿霉素诱导的细胞凋亡。肿瘤细胞中TF的异常高表达可能影响肿瘤细胞对化疗药物的耐受性。     

丙酮酸乙酯对人脑胶质母细胞瘤U251细胞和HMGB1的抑制作用

目的探讨丙酮酸乙酯(EP)对人脑胶质母细胞瘤U251细胞的作用及可能的机制。方法不同浓度EP处理U251细胞后,分别用细胞计数试剂盒(CCK-8)和平板克隆的方法检测EP对U251增殖及克隆形成能力的影响,并采用Hoechst 33258染色和膜联蛋白V-异硫氰酸荧光素/碘化丙啶(Annexin V-FITC/PI)染色流式细胞术观察细胞凋亡的变化,蛋白印迹法分析高迁移率族蛋白B1(HMGB1)表达水平的变化。结果 EP(10、15、20 mmol/L)分别作用8 h、16 h、24 h后均能抑制U251细胞的增殖,且存在显著的剂量-时间效应关系。与对照组相比,EP处理后U251细胞克隆形成能力减弱、细胞凋亡率升高。不同浓度组EP作用U251细胞24 h后HMGB1的蛋白表达水平随药物浓度的增加而降低。结论 EP能明显抑制人脑胶质母细胞瘤U251增殖,并诱导其凋亡,其机制可能与下调HMGB1的表达水平有关。     

胶质母细胞瘤中COL9A1与MGMT的表达相关

目的分析胶质母细胞瘤中O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）的相关基因。方法从NCBI基因芯片数据库GDS1962中选取78例胶质母细胞瘤样本的基因表达数据,通过Pearson积差相关分析法统计与MGMT表达高度相关的基因,然后通过实时定量逆转录多聚酶链反应（qRT-PCR）在18例胶质母细胞瘤临床样本中检验这些基因与MGMT的表达相关性。结果基因芯片分析表明,COL9A1（IX型胶原α1链）等基因与MGMT表达显著负相关（r=-0.589,P=0.000）,对18例临床样本中检测到的COL9A1和MGMT的相对表达数据的统计分析进一步证实了这些相关性。结论 COL9A1可以作为胶质母细胞瘤MGMT分子治疗的重要候选靶点,增强患者对化疗的敏感性。     

三氧化二砷诱导胶质母细胞瘤细胞凋亡作用的研究

目的探讨三氧化二砷(As2O3)及其联合地塞米松(DEX)诱导胶质母细胞瘤细胞凋亡的作用。方法实验分为空白对照组、As2O3组、DEX组、As2O3 DEX组,经倒置显微镜观察、吖啶橙荧光染色、流式细胞计数、细胞DNA片段断裂率来检测As2O3及其联合DEX诱导胶质母细胞瘤细胞凋亡的作用。结果As2O3以浓度依赖形式诱导BT-325细胞凋亡;DEX具有明显的协同效应。结论As2O3与DEX联合用药可能成为治疗胶质母细胞瘤的一条新途径。