糖代谢重编程在子宫内膜异位症中的研究进展

子宫内膜异位症是以疼痛和不孕为主要临床表现的慢性炎症性疾病,严重影响育龄期妇女的身心健康,需要长期管理。迄今为止,尚无有效治愈该疾病的方法。目前,已有多项研究证实子宫内膜异位症中存在糖代谢重编程现象,葡萄糖的大量摄入为能量代谢提供原料,糖酵解相关酶表达水平升高实现了细胞代谢从有氧氧化到糖酵解的转变,导致乳酸堆积,从而促进子宫内膜异位症的进展。糖代谢重编程的调控尚不完全清楚,多与缺氧微环境相关。这种代谢模式的转变是细胞存活和疾病进展的关键。可见,靶向葡萄糖、乳酸转运体、糖代谢相关酶及调控因子可能为子宫内膜异位症患者提供有益支持。     

人乳头瘤病毒E5的研究进展

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤之一,宫颈疾病与人乳头瘤病毒相关。人乳头瘤病毒E5、E6、E7是重要的致癌蛋白,E5多在疾病早期表达,深入探讨人乳头瘤病毒E5的致病机制将为治疗相关宫颈疾病提供契机,并为开发治疗性宫颈癌疫苗提供新思路。     

长链非编码RNA HOTAIR在宫颈癌中的研究进展

宫颈癌是我国最常见的女性生殖系统肿瘤之一,严重威胁女性的生命健康。 HOX 转录反义RNA（HOTAIR）是一种典型的反义长链非编码RNA,在宫颈癌细胞中的表达显著升高,与宫颈癌的发生发展密切相关。近年HOTAIR在宫颈癌发生发展中发挥作用的机制研究发现其抑制大量抑癌基因的表达,广泛参与宫颈癌细胞的增殖、凋亡、侵袭和迁移等各个环节,通过调节放疗耐受、抗逆转录和免疫靶向助力晚期宫颈癌治疗,在宫颈癌的遗传易感性中起着重要的作用,且与肿瘤进展及不良预后有显著相关性。未来根据HOTAIR的分子机制设计治疗靶点,通过大样本、多中心、前瞻性的临床试验证实其有效性和实用性,将为宫颈癌患者的早期诊断和个性化治疗提供新的思路。     

妊娠期糖尿病母体胎盘激素和能量代谢改变的研究进展

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠最常见的并发症之一,其主要机制是胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。胎盘激素在正常妊娠的胰岛素抵抗及β细胞增殖、胰岛素分泌过程中发挥了重要作用,而GDM的胎盘激素及能量代谢均发生了改变,与GDM的发生发展过程和不良妊娠结局有着紧密联系。本文对GDM母体的胎盘激素及能量代谢相关改变的最新进展进行综述,进一步明确胎盘在GDM进程中发挥的作用。本研究发现与正常妊娠孕妇相比,GDM患者胰岛素及胰岛素样生长因子相关受体过度激活,催乳素、雌孕激素、瘦素及胎盘素水平升高,血浆蛋白A、人绒毛膜促性腺激素及脂联素水平有所下降,葡萄糖和氨基酸转运蛋白表达增加,这进一步导致了胎儿的高胰岛素血症及巨大儿的发生。     

Rsf-1/HBXAP基因在宫颈癌中的表达及临床病理意义

目的:探讨宫颈癌中染色体空间重组因子(Rsf-1/HBXAP)的表达及临床意义,为宫颈癌的发生发展机制和靶向治疗提供实验依据。方法:选取2008年12月31日至2014年1月1日在山东省肿瘤医院妇瘤科治疗的患者宫颈组织标本共234例,采用免疫组化SP法检测Rsf-1/HBXAP蛋白在17例正常宫颈组织、35例宫颈上皮内瘤变(CIN)组织和182例宫颈癌组织中的表达,并采用Kaplan-Meier生存分析揭示其与宫颈癌临床病理以及患者预后的关系。应用Real-time PCR技术及Western blot技术检测Rsf-1/HBXAP基因在不同宫颈细胞系中的表达,分析不同细胞系中Rsf-1/HBXAP表达水平差异。结果:正常宫颈组织、CIN组织及宫颈癌组织中Rsf-1/HBXAP蛋白的阳性表达率分别为5.88%(1/17)、37.14%(13/35)及79.12%(144/182),差异有统计学意义(P0.05)。宫颈癌组织中,Rsf-1/HBXAP蛋白表达与肿瘤分化程度、肿瘤分期及淋巴结转移有关(P0.05),但与患者年龄、肿瘤大小无关(P0.05)。He La及Siha细胞系中Rsf-1/HBXAP mRNA、蛋白表达显著高于293T细胞系。Kaplan-Meier生存分析表明,宫颈癌患者中Rsf-1/HBXAP蛋白高表达组其总体生存率显著低于低表达组(P0.05)。结论:Rsf-1/HBXAP在宫颈癌组织及其细胞系中高度表达,预示其可能参与了宫颈癌的发生和进展,为其作为诊断及判断预后的新的肿瘤标志物以及作为宫颈癌个体化治疗的新靶点提供了依据。     

EGFR、蛋白激酶B在宫颈癌中表达及EGFR胞外区基因突变的研究

目的:探讨宫颈癌中表皮生长因子受体(EGFR)、蛋白激酶B(PKB/Akt)的表达及EGFR胞外区基因突变的规律和临床意义,为宫颈癌的发生发展机制和靶向个性化治疗提供实验依据。方法:采用免疫组化SP法检测EGFR、Akt蛋白在16例正常宫颈组织、40例宫颈上皮内瘤变(CIN)组织和60例宫颈癌组织中的表达,并分析其与宫颈癌临床病理的关系。采用酚氯仿法抽提60例宫颈癌组织中DNA,PCR+DNA双向测序法检测EGFR胞外IV亚区基因突变。结果:正常宫颈组、CIN组及宫颈癌组中EGFR蛋白的阳性表达率分别为13.33%、43.33%及76.67%,Akt蛋白的阳性表达率分别为6.25%、35.00%及68.33%,差异有统计学意义(P0.05)。宫颈癌组织中,EGFR表达水平与病理类型、细胞分化程度和临床分期有关(P0.05),但与患者年龄和淋巴结转移无关(P0.05);Akt表达水平与细胞分化程度和临床分期有关(P0.05),但与患者年龄、病理类型和淋巴结转移无关(P0.05)。60例宫颈癌中EGFR基因外显子15突变率为3.33%(2/60),突变类型G→A,未发现外显子14突变。宫颈癌组织中EGFR、Akt表达呈正相关性(r=0.556,P0.05)。结论:EGFR、Akt可作为检测宫颈癌及癌前病变的重要参考指标,也为宫颈癌的多靶点联合治疗提供新思路;宫颈癌中EGFR胞外区可有基因突变,但突变率很低,关于其突变的规律和意义有待进一步研究。     

HPV16/18E6蛋白和PKR/p-PKR在宫颈病变的表达及意义

目的:探讨宫颈病变组织HPV16/18感染对蛋白激酶R(PKR)激活的影响及两者在宫颈癌形成、演进过程中的作用和对宫颈癌患者预后的影响。方法:用免疫组化SP法检测HPV16/18型E6蛋白(E6)、PKR、磷酸化型PKR(p-PKR)在63例宫颈癌、114例宫颈上皮内瘤样病变(CINⅠ~Ⅲ)、15例正常宫颈组织的表达。结果:E6蛋白与PKR在各组的阳性表达率与宫颈病变级别呈正相关(P<0.05,P<0.05),E6蛋白与PKR在各组的阳性表达率呈正相关(P<0.05);宫颈癌组PKR阳性表达率明显高于p-PKR(P<0.01);E6、PKR阳性表达率与肿瘤大小有关(P<0.05,P<0.05);宫颈癌患者病情进展与临床分期显著相关(P<0.01),病情进展与E6、p-PKR阳性表达率相关(P<0.05,P<0.05)。结论:HPV16/18感染可阻碍PKR激活,突破机体防御HPV16/18感染的机制,在宫颈癌的发生及演进过程中可能起了重要作用,对宫颈癌患者预后不利;p-PKR能抑制宫颈癌患者病情进展,可能改善其预后。     

长链非编码RNA在宫颈癌中的研究进展

长链非编码RNA(long non-coding RNA,lnc RNA)是一类长度超过200个核苷酸,无蛋白质编码功能的RNA分子,可在转录、转录后及表观遗传学等多个水平参与基因的表达调控,影响细胞的生长、发育、增殖、分化、代谢和凋亡等重要生理过程。越来越多的证据表明lnc RNA与宫颈癌的发生发展密切相关,在肿瘤细胞凋亡调控、肿瘤浸润与转移等过程中发挥着促癌或抑癌作用,有望成为宫颈癌诊断及治疗中的新型分子标记物和治疗靶点。结合国内外最新报道,近年发现的与宫颈癌促癌作用相关的lnc RNAs主要有HOX转录反义RNA(HOTAIR)、肺腺癌转移相关转录子1(MALAT1)、H19、EBIC、Linc-p21和脑细胞质200(BC200),与宫颈癌抑癌作用有关的lnc RNAs主要有母系印迹基因3(MEG3)和XLOC_010588,改变其表达水平对宫颈癌细胞系的增殖、侵袭等生物学行为有明显影响,与宫颈癌临床病理因素密切相关,影响疾病预后。     

铁死亡相关机制与子宫内膜癌

子宫内膜癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一,严重危害女性健康。近年研究发现,铁死亡在子宫内膜癌的发生、发展中起到重要作用。作为一种细胞程序性死亡方式,铁死亡与铁代谢、脂质代谢和氧化应激等生物过程密切相关。研究发现通过调控子宫内膜癌细胞铁代谢及氧化应激,可以促进癌细胞铁死亡,抑制肿瘤细胞增殖,且调控铁死亡的相关通路可以影响子宫内膜癌患者化疗敏感性,分析铁死亡相关基因表达可以预测子宫内膜癌患者预后。因此,铁死亡通路相关蛋白有望成为子宫内膜癌治疗新靶点。综述铁死亡的发生机制及其在子宫内膜癌的发生、治疗中的作用,并分析铁死亡相关分子作为一种新型的分子分型预测子宫内膜癌预后的潜在应用价值,为铁死亡在子宫内膜癌治疗领域中的应用提供新思路。     

miR-375在宫颈癌中的研究进展

宫颈癌是全球第四大最常见的女性恶性肿瘤,且呈年轻化趋势发展,因此早期诊断治疗非常重要。微小RNA(microRNA,miRNA)是由19~23个核苷酸组成的保守的单链非编码小分子RNA。miRNA被证实在许多人类恶性肿瘤中都异常表达,其在恶性肿瘤的发生、发展和转移中起着重要作用。miR-375作为一种高度保守的miRNA,存在于人类的2号染色体,被证实在宫颈癌患者中表达下调,其通过调控下游靶基因的表达,从而参与宫颈癌变的进展过程。血清miR-375的敏感度和特异度均优于传统肿瘤标志物CA125,敏感度优于薄层液基细胞学检测(TCT),miR-375有望成为宫颈癌早期诊断的新的标志物。miR-375可以调控宫颈癌放化疗的敏感性,可作为潜在的有效药物靶点。miR-375的表达缺失促进宫颈癌的发生,亦是促进患者临床分期进展或者复发风险上升的重要因素,miR-375可作为预测宫颈癌预后的生物学标志物。综述miR-375参与宫颈癌进展的机制及其在临床诊断治疗和预后方面的研究进展。     

HPV相关宫颈癌DNA甲基化的研究进展

宫颈癌是最常见的妇科肿瘤之一，高危型人乳头瘤病毒(hrHPV)持续感染是宫颈恶性肿瘤的重要因素。表观遗传学是指非基因序列改变导致患者基因表达水平改变的一种可遗传现象，其改变形式包括DNA甲基化、染色体失活、基因组印迹、非编码RNA调控等。研究表明，表观遗传修饰影响细胞的生长、分化、凋亡、转化等与肿瘤发生发展相关的生物进程。其中，DNA甲基化是目前研究最清楚、最重要的表观遗传修饰形式。本文重点关注HPV相关宫颈癌中DNA甲基化的改变，对其致癌机制、临床应用的研究进展作一综述，以更好地了解HPV相关宫颈癌的发生发展过程，有助于预防与治疗宫颈癌。     

子痫前期胎盘中代谢相关基因的异常表达

目的:探讨细胞代谢相关基因在子痫前期胎盘组织中的表达谱及其影响机制.方法:使用含12000个与代谢、凋亡、细胞黏附、信号传导、转录因子等有关基因的cDNA表达谱芯片,检测4例妊娠期高血压疾病子痫前期及正常的胎盘组织的基因表达谱差异.并对部分差异表达基因进行了Northern验证.结果:4例子痫前期胎盘中共有44条基因表达发生了变化,其中糖原磷酸化酶(GP-M)基因、瘦素(1eptin)基因、脂蛋白酯酶(LPL)基因及糖代谢相关基因(glucose transporter)表达增强,核苷酸代谢基因(CD73)与能量代谢调节基因(creatine kinase B)表达下降.结论:多种基因表达异常与子痫前期的病理发生有关,细胞代谢相关基因表达异常可能是血管内皮细胞损伤的原因之一.     

肿瘤抑制基因DNA甲基化与宫颈癌研究进展

子宫颈癌居女性恶性肿瘤发病率第二位,严重威胁着女性的生命和健康。实验发现,表观遗传学改变与人类多种肿瘤有着密切的关系,而肿瘤抑制基因DNA甲基化则是宫颈癌中常见的表观遗传学现象,与宫颈癌发生发展有着密不可分的联系。肿瘤抑制基因DNA甲基化研究将为宫颈癌发生机制研究,宫颈癌筛查及治疗提供新思路。     

子宫颈癌患者血清及其癌组织中血小板源性内皮生长因子和p185蛋白的表达及其意义

宫颈癌是一种严重危害女性生殖健康的疾病，全世界每年新发的46．6万例宫颈癌患者中80％发生在发展中国家。中国每年约有5．3万女性死于宫颈癌，居女性恶性肿瘤死亡的第2位。因此，临床上迫切需要更新、更可靠的宫颈癌肿瘤标记物，作为评价预后及指导治疗的指标，以期早期发现，选择适当的治疗方案，提高治愈率，改善生活质量。本研究联合检测了宫颈癌患者血清及其癌组织中血小板源性内皮生长因子（PD-ECGF）及p185蛋白的表达，并探讨其临床意义。     

CD24在早期宫颈癌中的作用机制及临床价值探索

目的:探究分化抗原簇蛋白24(CD24)在早期宫颈癌发生、发展中的作用及临床价值。方法:通过TCGA门户网站进行差异基因分析、基因筛选以及临床预后分析;通过免疫组织化学验证筛选基因在宫颈病变及早期宫颈癌患者间的表达差异;通过string数据库进行蛋白互作关系分析,通过cytoscape实现蛋白互作网络以及核心基因的筛选,并通过R语言实现GO富集分析以及KEGG富集分析。结果:根据TCGA差异分析发现CD24与早期宫颈癌发生、发展相关,其在早期宫颈癌组的表达水平显著高于正常组(P<0.05),而在早期宫颈癌组与阴道宫旁浸润组、早期宫颈癌组与远处转移组间差异无统计学意义(均P>0.05),该基因的表达水平可影响宫颈癌患者的总生存期(P<0.05)。CD24在早期宫颈癌患者的表达呈强阳性,而在高级别宫颈上皮内病变与正常宫颈组织分别为弱阳性及阴性表达。该基因表达与20个基因间存在蛋白互作网络关系,这些基因的功能主要富集于信号通路正调控及增殖相关功能,富集的通路与癌症通路以及磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B(PI3K-Akt)密切相关(均P<0.05)。结论:CD24对宫颈早期癌变过程具有重要作用,通过作用于表皮生长因子信号调控相关通路对早期宫颈癌细胞的增殖过程起到正向调控,其可能作为宫颈癌变的重要临床预测因子。     

宫颈癌组织中MACC1基因和c-Met蛋白表达与淋巴结转移的关系研究

目的 探讨宫颈癌组织中结肠癌转移相关基因1(MACC1)和肝细胞生长因子受体（c-Met）蛋白表达与淋巴结转移的关系。方法 选取自2018年1月至2021年1月就诊于浙江省丽水市人民医院妇产科的61例宫颈癌患者为观察组,32例同期于本院行全子宫切除术的正常宫颈患者为对照组。采用免疫组化法检测两组患者宫颈组织的MACC1、c-Met蛋白的表达情况,分析其与淋巴结转移的关系。结果 观察组的MACC1、c-Met蛋白阳性率均明显高于对照组（P <0.05）;经Spearman相关性检验结果,MACC1和c-Met蛋白在宫颈癌患者中表达呈正相关（r=0.683, P <0.05）;多因素Logistic回归分析结果显示MACC1蛋白表达和肌层浸润深度是影响宫颈癌患者淋巴结转移的独立危险因素（P <0.05）。结论 MACC1和c-Met可能参与了宫颈癌的发生发展,其中MACCI是宫颈癌淋巴结转移的独立危险因素。     

长链非编码RNA、自噬与宫颈癌的关系

宫颈癌是全球女性恶性肿瘤相关死亡的第四大原因,具有很高的发病率和死亡率。近年来,已证明长链非编码RNA(long non-coding RNAs,lncRNAs)与肿瘤进展、侵袭和治疗耐药等多种致病过程有关,并成为宫颈癌新的诊断和预后生物标志物。自噬有助于维持足够的癌症微环境,以便在饥饿和缺氧等不利条件下提供营养补充。近年来,自噬失调已被证明是宫颈癌发生发展过程中的一种重要机制。然而,lncRNAs在肿瘤自噬和宫颈癌中的具体分子学机制还没有得到充分的研究。综述lncRNAs、自噬与宫颈癌的关系,着重介绍几种通过调控自噬来促进宫颈癌进展的lncRNAs,为研究宫颈癌的发生机制提供一种新的思路,为宫颈癌筛选有价值的诊断生物标志物。     

TGF-β1通过诱导代谢重组促进子宫内膜异位症内膜间质细胞的迁移和侵袭

目的:探讨转化生长因子β1(TGF-β1)是否具有诱导子宫内膜间质细胞发生代谢重组的效应,及该效应对内膜间质细胞生物学行为的影响及其可能作用机制。方法:收集子宫内膜异位症(EMs)患者的异位病灶及在位内膜。免疫组化法分析标本组织内无氧糖酵解标志分子单羧酸转运蛋白1和4(MCT1、MCT4)等表达。体外分离和培养获得原代内膜间质细胞。原代培养的内膜间质细胞用TGF-β1(2ng/ml)干预12h,检测培养液中乳酸浓度。siRNA沉默MCT4基因表达。qRT-PCR和Western blot法检测无氧糖酵解相关基因和蛋白的表达水平,Transwell小室检测细胞迁移和侵袭能力。结果:内异症异位病灶组织内无氧糖酵解标志分子MCT1、MCT4表达显著增加。相较无干预细胞组,外源性TGF-β1作用后内膜间质细胞无氧糖酵解标志分子MCT1、MCT4和乳酸脱氢酶A(LDHA)表达均显著上调(P均0.05);同时TGF-β1干预促进内膜间质细胞的乳酸分泌及迁移和侵袭(P均0.05),但MCT4基因沉默可显著逆转上述效应。结论:TGF-β1通过诱导内膜间质细胞无氧糖酵解、乳酸分泌促进了细胞的迁移和侵袭,且MCT4在其中发挥了关键性作用。     

人白细胞抗原与宫颈癌及癌前病变相关研究

目前大量的研究表明,高危型人类乳头瘤病毒(high-risk human papillomavirus,HPVhr)的感染与宫颈癌的发生密切相关,同时也发现了单纯的HPV感染不足以引起宫颈癌的发生,还需要其他分子事件的共同参与;宫颈癌的发生也是一个伴有细胞基因遗传改变的多步骤、多因素的过程,而且细胞内遗传因素的改变可能具有非常重要的意义。现在对于人白细胞抗原(HLA)基因多态性与宫颈癌及癌前病变的相关性研究成为热点之一。针对HLA的功能、在宫颈癌细胞上表达异常的机制、测定和分型的方法及与宫颈癌的治疗等几方面探讨HLA与宫颈癌及癌前病变的相关性进展。     

肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体及其受体与宫颈癌的关系

宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一,其发生率呈明显上升且年轻化的趋势。目前,除传统手术及放化疗方式治疗恶性肿瘤外,肿瘤生物学治疗方法的地位逐渐提高。肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体(TRAIL)是近年新发现的肿瘤坏死因子超家族成员之一,与细胞膜表面的特异性受体结合,通过活化天冬氨酸蛋白水解酶或线粒体依赖途径选择性地诱导肿瘤细胞凋亡而正常细胞可凋亡逃逸,这种性质使其被认为是肿瘤治疗中极有潜力的靶向治疗因子,具有十分重要的临床价值。研究发现,TRAIL及其受体在宫颈癌组织中存在异常表达,并成为近年研究的热点。综述TRAIL及其受体的结构、生物学功能,在宫颈癌上皮细胞中的表达情况及其在宫颈癌中的研究进展。