SOCS3调控JAK/STAT3通路对PD-1/PD-L1抑制剂所致小鼠心脏毒性的影响

目的 探讨细胞因子信号转导抑制因子3（SOCS3）通过调控酪氨酸激酶/转录激活因子3（JAK/STAT3）通路影响巨噬细胞M1型极化的作用机制,及其对程序性死亡受体1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂所致小鼠心脏毒性的影响。方法 将RAW 264.7细胞分为对照组、LPS组、pc-NC组、pc-SOCS3组、si-NC组、si-SOCS3组及抑制剂组,细胞转染相应质粒并使用100 ng/mL LPS干预;50只SPF级6周龄BALB/c小鼠分为正常组、模型组、NC组、SOCS3组及抑制剂组,每组10只,除正常组外,其余各组小鼠通过腹腔注射PD-1/PD-L1抑制剂BMS-1 10 mg/kg建立PD-1/PD-L1抑制剂诱导的小鼠心脏毒性模型,并通过尾静脉注射相应质粒或腹腔注射相应药物。HE染色观察小鼠心脏组织病理;ELISA法检测细胞上清和小鼠血清IL-10、TNF-α和IL-1β水平;Western blot检测细胞SOCS3、CD86、CD80以及JAK/STAT3信号通路相关蛋白表达。结果 细胞过表达SOCS3会促进巨噬细胞细胞炎症因子水平和M1型极化,并抑制JAK/STAT3通路相关蛋白表达;细胞SOCS3低表达后,细胞炎症因子水平降低,并抑制巨噬细胞M1型极化,激活JAK/STAT3通路（P＜0.05）;BMS-1干预后小鼠心脏组织损伤严重,心脏指数、血清炎症水平及CD86、CD80蛋白表达明显升高,JAK/STAT3通路相关蛋白表达明显降低（P＜0.05）;过表达SOCS3组小鼠心脏损伤减轻,心脏指数、血清炎症因子及心脏CD86、CD80蛋白表达明显降低,JAK/STAT3通路相关蛋白表达明显升高（P＜0.05）;JAK/STAT3通路抑制剂AG490逆转了低表达SOCS3对PD-1/PD-L1抑制剂诱导小鼠心脏损伤减轻作用和M1型巨噬细胞极化作用。结论 低表达SOCS3可通过激活JAK/STAT3通路抑制巨噬细胞M1型极化并减轻PD-1/PD-L1抑制剂所致小鼠心脏毒性     

右美托咪定对脓毒症时巨噬细胞极化干预的研究进展

脓毒症定义为感染引起宿主反应失调,导致危及生命的器官功能障碍。巨噬细胞作为脓毒症时参与免疫应答的重要细胞之一,受多种信号通路诱导分化(即M1/M2型)来改善炎症反应。近年来,右美托咪定(DEX)被发现与脓毒症免疫方面有着密切关系。因此,本文作者从DEX对脓毒症巨噬细胞的干预机制现状出发,对DEX干预诱导巨噬细胞极化相关信号通路的研究进展作一综述,以为临床提供治疗靶点。     

JAK/STAT信号通路在乳腺癌中的研究进展

恶性肿瘤已成为威胁全人类生命健康的重大公共卫生问题,其中乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤。现阶段针对乳腺癌的常规治疗方法（如手术、放疗、化疗等）的副作用较大,患者预后仍不理想,因此迫切需要更有效的治疗手段。在乳腺癌中,Janus激酶（JAK）/信号转导子及转录激活因子（STAT）信号通路与细胞凋亡、侵袭转移、耐药性、肿瘤免疫等方面相关。JAK/STAT信号通路的异常会促进乳腺癌的发生与发展。本文从细胞凋亡、侵袭转移、耐药性、肿瘤免疫等角度对JAK/STAT信号通路介导乳腺癌发生与发展的作用机制,以及该信号通路在乳腺癌治疗中的应用进行综述,以期为乳腺癌防治的深入研究提供参考。     

JAK/STAT信号通路在风湿免疫性疾病中作用的研究进展

Janus激酶/信号转导和转录激活子（JAK/STAT）信号通路是一种普遍表达的细胞内信号转导通路,参与细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节等生物学过程。目前的研究证实该信号通路的持续激活与许多风湿免疫性疾病的发病及相关临床表现的发生密切相关。本文阐述了JAK/STAT信号通路的作用机制及其在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、痛风等风湿免疫性疾病发生、发展中的作用,提示JAK/STAT信号通路可作为风湿免疫性疾病的治疗靶点,为临床治疗提供新的思路与方向。     

JAK2突变与骨髓增生异常综合征的关系

Janus激酶（JAKs）是一类可溶性的胞质蛋白酪氨酸激酶,以JAK2与血液疾病关系最为密切。JAK2突变异常激活JAK2/STAT信号通路,影响细胞内增殖、分化、抗凋亡等信号,导致恶性血液疾病的发生。目前已知JAK2突变与骨髓增殖性疾病关系密切,且近年研究发现JAK2基因在骨髓增生异常综合征（MDS）的恶性发病机制中也起到重要作用,伴有JAK2突变的MDS患者具有独特的临床特征,并且预后差。本文就JAK2、JAK2/STAT信号通路及JAK2突变与MDS的关系作一综述。     

类胰蛋白酶通过PAR2激活JAK-STAT通路促进小鼠骨髓来源的巨噬细胞向M1表型转换

 目的  研究类胰蛋白酶促进小鼠巨噬细胞表型转换的作用及其机制。方法 体外分离培养小鼠巨噬细胞(对照组),并诱导为M1和M2亚型,经类胰蛋白酶和PAR2激动剂分别作用后,通过real-time PCR和Western blot检测巨噬细胞亚型标志物以及JAK STAT信号通路的变化。结果  成功分离培养小鼠骨髓来源的巨噬细胞,并诱导其分化为M1和M2亚型。PAR2激动剂（2-Furoyl-LIGRLO-amide）和类胰蛋白酶分别与M1型巨噬细胞分别作用后,M1型标记物iNOS和IL-12高于对照组,而M2型标记物arg1和mrc1与对照相比无明显变化,提示类胰蛋白酶和PAR2激动剂可以促进巨噬细胞向M1型转化,而不会促进M1型向M2型转化。PAR2激动剂和类胰蛋白酶分别与M2型巨噬细胞作用后,M2型标记物arg1和mrc1明显下降,而M1型标记物iNOS和 iL-12有所增加,提示类胰蛋白酶和PAR 2激动剂均可促进M2型向M1型转化。类胰蛋白酶作用于M1型巨噬细胞后,JAK2磷酸化水平、STAT和p STAT的表达水平均无明显变化。类胰蛋白酶作用于M2型巨噬细胞后,JAK2的磷酸化随着时间延长明显升高,STAT的磷酸化水平同时升高,提示类胰蛋白酶可以通过和PAR2结合而激活JAK2-STAT信号通路,进而引起M2型向M1型转化。结论  类胰蛋白酶可能通过与其受体PAR2相互作用后激活JAK-STAT通路,促进小鼠骨髓来源的巨噬细胞向M1亚型转化,起到促进炎症发展的作用,从而进一步加重动脉粥样硬化的发展。     

JAK抑制剂治疗系统性红斑狼疮的研究进展

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病,可引起致病性自身抗体和免疫复合物形成并介导器官组织损伤。常规治疗包括糖皮质激素和免疫抑制剂等,副作用较大。研究表明, JAK/STAT通路与SLE的发生息息相关,靶向JAK/STAT信号通路的JAK抑制剂治疗SLE目前虽仍处于临床试验中,但其靶向性及安全性高,是治疗SLE具有吸引力的选择。本文将就JAK抑制剂对系统性红斑狼疮的治疗进展情况进行阐述。     

细胞因子信号转导抑制分子3与肿瘤关系的研究进展

细胞因子与相应的受体结合可导致信号传导通路的活化,而将细胞因子的信号由胞膜传到胞浆并最终传至胞核,并引起目的基因的表达.已经发现的10余条细胞因子信号传导通路[1-3],其中Janus激酶/信号转导和转录激活子(JAK/STAT)系统涉及细胞因子的范围较为广泛.过去研究细胞因子信号的传人较多,较少观察这些信号是如何中止或衰减.细胞因子信号转导抑制分子(suppressor of cytokine signaling,SOCS)系统由3个实验室用不同方法同时发现[4-6],正好解释了JAK/STAT信号系统的负调节机制.现已明确,JAK/STAT信号转导通路的激活与多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关,SOCS分子主要通过对该通路的负性调节而抑制信号转导,其激活及表达具有潜在抑瘤作用.     

电针刺激通过JAK1/STAT3通路减轻脓毒症大鼠的急性肺损伤

目的 探讨电针对脓毒症大鼠急性肺损伤的影响及作用机制。方法 采用SPF级SD大鼠60 只,用随机数字表法分组。假手术组（SHAM）15 只：只开腹而不结扎盲肠;脓毒组共45 只,采用盲肠结扎穿孔制术（CLP）脓毒症肺损伤模型制备,制备成功后随机分为脓毒症急性肺损伤组（ALI）15 只：不做进一步处理;脓毒症急性肺损伤+电针非穴位组（ALI+SEA）15 只、脓毒症急性肺损伤+电针穴位组（ALI+EA）15 只：针刺双侧内关穴及足三里,电刺激的频率、强度与时间与ALI+SEA组保持一致。于CLP后12 h后处死大鼠,称量大鼠肺组织,测定大鼠肺组织湿/干重比值（W/D）,HE 染色检测肺组织病理变化,Tunel染色计算肺组织凋亡细胞比例,酶联免疫吸附试验（ELISA）检测大鼠肺组织中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）的浓度,蛋白质免疫印迹试验（Western blot）检测凋亡相关蛋白Bax、Caspase-3表达以及核转录因子JAK1/STAT3信号通路中重要蛋白JAK1、STAT3的表达。结果 ALI与SHAM相比呈现出明显的肺损伤病理表型,表现为肺湿/干重比值增加（P<0.01）,血清中TNF-α和IL-6水平显著上升（P<0.01）,组织内JAK1、STAT3、Caspase-3、Bax表达水平显著上调（P<0.01）;ALI+SEA与ALI相比以上指标无显著性变化（P>0.05）;ALI+EA与ALI+SEA组比,能显著的减轻脓毒症诱发的肺部病理变化,表现为肺湿/干重比值升高受到抑制（P<0.01）,血清中TNF-α和IL-6上升得到缓解（P<0.01）,组织中JAK1、STAT3、Caspase-3、Bax的表达升高显著下调（P<0.01）。结论 电针可关联JAK1/STAT3通路的机制,抑制脓毒症大鼠炎性介质的释放及细胞凋亡,减轻脓毒症大鼠的肺损伤。     

多索茶碱对慢性阻塞性肺疾病 急性加重期的疗效分析

目的 通过分析多索茶碱对慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期的疗效及对JAK/STAT 通路蛋白表达的影响,为临床治疗提供参考。方法 选取2015 年1 月—2017 年7 月琼海市中医院收治 的COPD 急性加重期患者,分析患者多索茶碱的疗效及治疗前后血清中JAK/STAT 通路蛋白的表达变化。 结果 COPD 急性加重期患者JAK1、JAK2、STAT1 和STAT2 蛋白相对表达量较对照组高（P <0.05）; COPD 急性加重期组治疗后FEV1、FVC、FEV1/FVC 及PaO2 较治疗前升高（P <0.05）,PaCO2 较治疗前降低 （P <0.05）;COPD 急性加重期患者治疗前JAK1、JAK2、STAT1 和STAT2 蛋白相对表达量高于治疗后（P <0.05）。 结论 多索茶碱对COPD 急性加重期患者肺功能有明显的改善作用,且对JAK/STAT 通路蛋白表达有明显的 下调作用。     

细胞信号转导抑制因子与肺部疾病

细胞因子通过活化细胞表面受体复合物而发挥其在调控细胞生物学功能中的重要作用,信号转导被一些负性蛋白严格控制,其中以细胞信号转导抑制因子(SOCS)最为重要,SOCS主要通过抑制JAK/STAT信号通路对细胞因子的作用强度及持续时间进行调控。近几年研究显示,SOCS不仅与全身免疫疾病有关,而且在哮喘、肺癌、急性肺损伤等肺部疾病中起重要作用。     

IL-17及其受体调控JAK/STAT3信号通路促进喉癌血管生成的作用

目的 探讨白细胞介素17(IL-17)及其受体调控酪氨酸激酶(JAK)/转录激活因子-3(STAT3)信号通路促进喉癌血管生成的作用. 方法 收集喉癌手术切除标本70 例,癌组织通过不同病理分级,采取70 例喉癌患者的外周血. 采用ELISA 法检测外周血中 IL-17、血管内皮生长因子 A ( VEGF-A)的浓度,分析其与临床病理特征的关系. Western blot 法检测喉癌组织中IL-17、IL-17受体( IL-17R)、JAK1/2、p-JAK1/2、STAT3、p-STAT3、VEGF-A、环氧合酶-2 ( COX-2 )、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)等信号分子水平的变化. 结果喉癌患者血清中IL-17、VEGF-A的含量与喉癌的分化程度、淋巴结有无转移和TNM分期有关( P<0. 05 ) , Western blot结果显示在喉癌发展的不同时期,随着喉癌的恶化, IL-17、IL-17R的表达逐渐增强,相关信号通路分子JAK1/2、p-JAK1/2、STAT3、p-STAT3、VEGF-A、COX-2、MMP-9 表达也显著增加. 结论 IL-17可能调控JAK/STAT3信号通路,在喉癌的血管生成中起到重要的作用.     

JAK/STAT信号转导通路在大鼠急性脊髓损伤中的异常激活及意义

目的研究JAK（Janus激酶）/STAT（信号转导和转录激活子）信号转导通路相关基因JAK2、STAT3在大鼠急性脊髓损伤中激活后的表达变化,并探讨其被异常激活的意义。方法采用健康雄性SD大鼠60只,分为假手术组和脊髓损伤组,随机分到4、12、24、72h和168h各个亚组（n=6）。脊髓损伤组应用Allen’s重物坠落法并加改良制作大鼠急性脊髓损伤模型,假手术组只切除椎板不损伤脊髓。术后在相应时间处死取脊髓,HE染色观察脊髓组织形态结构,免疫组织化学检测脊髓组织中P-JAK2（磷酸化JAK2）、P-STAT3（磷酸化STAT3）表达的动态变化。结果免疫组织化学检测显示假手术组大鼠脊髓组织中P-JAK2、P-STAT3阳性细胞较少,在脊髓损伤组各个时间点P-JAK2、P-STAT3的表达量明显高于假手术组（P〈0.01）。损伤后4h迅速上升,12h达峰值（P〈0.01）,而后逐渐下降,168h仍有表达。结论大鼠急性脊髓损伤可异常激活JAK/STAT信号转导通路,它可能在继发性脊髓损伤中起着重要作用。     

脐血CD34+细胞分化为树突状细胞过程中JAK2、STAT5蛋白的表达及活化

目的检测脐血CD34 造血干/祖细胞分化为树突状细胞过程中JAK2、STAT5蛋白的表达及活化,从而了解JAK-STAT信号途径在CD34 造血干/祖细胞向DC分化中的作用.方法体外诱导脐血CD34 细胞向DC分化,用免疫印迹方法检测CD34 细胞、分化第7天细胞和分化第14天的细胞中与GM-CSF密切相关的JAK2和STAT5蛋白的表达及其在GM-CSF作用下蛋白酪氨酸磷酸化水平.结果分离的CD34 细胞和诱导分化第7天、第14天的细胞在正常静止状态下,均表达一定量的JAK2,而且在所有的时间点JAK2蛋白的表达量类似,随着细胞向DC分化酪氨酸磷酸化JAK2水平明显增加;STAT5在CD34 细胞分化前即有明显表达,随着向DC分化,其表达量增加.随着DC的分化成熟,STAT5的酪氨酸磷酸化水平提高.STAT5的活化高峰较JAK2的酪氨酸磷酸化滞后.结论 JAK-STAT途径可能参与了GM-CSF刺激作用下CD34 细胞诱导向DC分化的调控机制.     

放射性肺损伤中巨噬细胞作用机制的研究进展

放射性肺损伤（RILI）是肺癌、食管癌等恶性肿瘤患者进行放射治疗时产生的不良反应,包括急性放射性肺炎和慢性放射性肺纤维化。肺巨噬细胞是维持肺部稳态的一种天然免疫细胞,在RILI整个病理过程中均发挥关键作用。在RILI早期,肺巨噬细胞发生M1型活化,分泌炎性细胞因子,诱导炎症反应,同时通过促进活性氧诱导的活性氧级联反应产生大量活性氧,进一步损伤肺组织。在RILI中晚期,肺巨噬细胞向M2型转化,分泌促纤维细胞因子,促进放射性肺纤维化的发展。本文总结了肺巨噬细胞在RILI发病机制中的作用以及潜在的临床应用前景。     

白血病抑制因子通过JAK1/STAT3信号通路调控非小细胞肺癌细胞活性

目的：探讨白血病抑制因子（LIF）对非小细胞肺癌（NSCLC）的潜在作用及其机制。方法：采用免疫组织化学法、荧光定量PCR法、Western blot法检测LIF在NSCLC患者癌旁组织和肿瘤组织中的表达情况;采用CCK-8法和Transwell小室法检测LIF对肿瘤细胞A549细胞的增殖和侵袭作用的影响;Western blot检测JAK1/STAT3信号通路蛋白表达情况。结果：LIF在NSCLC的癌组织中的表达显著高于癌旁组织（P ＜0.01）,经LIF共孵育后,肿瘤细胞的增殖和侵袭能力均明显增强（P ＜0.05）;Western blot显示肿瘤细胞中JAK1、STAT3 磷酸化水平明显提高（P ＜0.05）。结论：LIF在NSCLC中表达增加,可能通过JAK1/STAT3信号通路介导LIF的增加,并增强肿瘤细胞的增殖和侵袭能力。