干预Aβ代谢及其毒性治疗AD的研究现状及展望

阿尔茨海默病（AD）是老年痴呆最常见的原因,发病机制尚不清楚。近代研究提示,β淀粉样蛋白（Aβ）异常聚集及其神经毒性是AD的主要发病机制之一,因此如何减少Aβ在脑内聚集以及降低其毒心已成为治疗AD的主要措施之一,本文针对干预Aβ代谢及其神经毒性治疗AD的研究作一综述。     

α-分泌酶与阿尔茨海默病的治疗

淀粉样前体蛋白(APP)在脑内经β和γ分泌酶的作用生成β淀粉样蛋白(Aβ),也可在α和γ分泌酶的作用下从Aβ序列内部进行降解,生成sAPPα而避免Aβ的生成,sAPPα可对神经细胞产生神经营养和神经保护作用。Aβ在脑内沉积从而对细胞造成毒性作用即Aβ毒性学说被认为是阿尔茨海默病(AD)发病机制之一。目前AD的治疗策略主要集中于抑制β分泌酶和γ分泌酶的研究。新近的研究显示,一类属于解聚素和金属蛋白酶(主要指ADAM10、ADAM17和ADAM9)分子具有α分泌酶的功能,提高α分泌酶的表达可以降低Aβ,有可能在AD的治疗中具有潜在作用。     

阿尔茨海默病中线粒体自噬与Aβ42蛋白相互影响的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimei's disease,AD)是一种以进行性记忆丧失、认知障碍和人格改变为特征的神经退行性疾病,一直以来,β淀粉样蛋白(β amyloid protein,A β)沉积及其神经毒性被普遍认为是AD发病的中心机制[1].近年研究证实,Aβ蛋白沉积与线粒体功能障碍密切相关[2].     

自噬在阿尔茨海默病发病中的作用及研究进展

<正>自噬是清除有功能障碍细胞器和潜在毒性蛋白质的一种主要降解途径。其分子机制及信号传导通路的调控非常复杂。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是以β淀粉样蛋白(Aβ)细胞外沉积和tau蛋白的细胞内聚集为主要病理特征的神经系统退行性疾病,其发病机制尚不完全清楚。近年来,越来越多的研究显示自噬在β淀粉样蛋白产生和降解过程中起着重要作用,自噬功能异常可能是AD的发病机制之一。本文就自噬在AD发病中作用机制及研究进展综述如下。     

阿尔茨海默病中β淀粉样蛋白与内质网应激的相关研究

在阿尔茨海默病发病机理中,β淀粉样蛋白(Aβ)神经毒性作用是AD形成和发展的关键因素。内质网作为重要的细胞器,其功能改变对细胞产生深刻影响,内质网的应激反应会产生蛋白质构象功能障碍,导致过多的Aβ形成,从而引发一系列的病理改变。因此内质网应激对阿尔茨海默病的发病起着重要影响。     

脑血管储备与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是以进行性记忆和认知功能减退为特点的老年期痴呆。从神经病理学角度看,AD以β淀粉样蛋白(Aβ)在大脑实质和血管壁上聚集,形成淀粉样斑块和淀粉样血管病,并在大脑神经元中形成神经纤维缠结为特征。Aβ由APP(一种跨膜糖蛋白)经一些蛋白水解酶切割而产生[1]。脑血管储备     

阿尔茨海默病的主动免疫治疗策略与疫苗研发

阿尔茨海默病( Alzheimer's disease,AD)是引起痴呆的最常见疾病,以进行性记忆力和认知功能下降为主要临床表现。随着人口老龄化进程,该病引起越来越多的医学界及全社会的关注。众所周知,AD核心神经病理学改变包括细胞外β淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的老年斑以及细胞内由异常磷酸化tau蛋白聚合而成的神经原纤维缠结。有关AD发病机制的淀粉样蛋白级联假说认为Aβ沉积是继发tau蛋白过度磷酸化和聚集,并最终导致神经元死亡的起点及关键[1-2]。研究人员由此入手开发了众多抑制Aβ产生和增加及Aβ清除的新途径,其中包括针对Aβ的主动免疫和被动免疫策略[3]。     

β淀粉样蛋白在多种途径中的激活机制

<正>β淀粉样蛋白(Beta amyloid peptide,Aβ)作为阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者脑中最重要的致病物质,由39⁴3个氨基酸组成,由淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein,APP)在分泌酶连续式蛋白水解下产生。在AD中,关键的病理改变就是Aβ由无毒性的可溶性低聚体向神经毒性的纤维性斑块与沉积的转变[1],因为不同的Aβ形式     

以β淀粉样蛋白为靶点治疗阿尔茨海默病的临床药物试验研究进展

β淀粉样蛋白(Aβ)所形成的斑块沉积是阿尔茨海默病(AD)的重要病理特征之一。Aβ的聚集对神经细胞具有毒性作用,可导致海马及皮质神经元的变性和死亡,最终造成机体学习记忆及认知功能障碍。以Aβ为治疗靶点,减少Aβ斑块的生成和促进其清除,是目前治疗AD,改善认知功能障碍的主要策略之一,并已有多种靶向药物进入临床药物试验。本文将近年的相关临床药物试验研究进展作了综述。     

活性氮在神经退行性疾病自噬病理环节中的作用

正蛋白质的异常折叠与聚集是神经退行性疾病中常见的共同特征之一,目前,对公认的神经退行性疾病,诸如阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的脑病理学研究发现,神经元淀粉样斑块沉积由错误折叠的β淀粉样肽(amyloid-beta peptide,Aβ)聚集物和含有微管相关蛋白Tau(microtubuleassociated protein Tau,Tau)的神经纤维缠结(neurofibrillary     

脂质筏在阿尔茨海默病发病机制中的作用

β淀粉样蛋白(Aβ)是阿尔茨海默病(AD)的特征病理改变之一,Aβ的产生和聚集是AD发生和进展的重要因素之一.脂质筏为膜脂双层内含有特殊脂质和蛋白质的微区,具有低流动性,呈现有序液相,富含胆固醇,鞘脂和神经节苷酯GM1.细胞膜的脂质筏参与Aβ的产生及Aβ聚集形成低聚体,脂质筏及其组成成份的异常影响Aβ的产生及Ap聚集形成低聚体.以脂质筏为靶点可能为AD患者的治疗提供一种新的途径,选择性干预APP在脂质筏内的加工过程以调节Aβ的生成可能为一种有效的治疗方法.     

神经内分泌轴与阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是常见的进行性大脑神经退行性疾病,同时也是导致痴呆的主要原因,而且AD患病率持续增长.AD的病理特点是脑内β淀粉样蛋白(Aβ)聚集和tau蛋白过度磷酸化,致记忆减退和认知损害,最终导致神经退行性变.激素是大脑发育的主要生理调节因子之一,内分泌系统功能障碍可能导致AD发生,研究表明部分神经内分泌轴参与...     

γ分泌酶研究新进展:γ分泌酶激活蛋白

β淀粉样蛋白(Aβ)聚集是阿尔茨海默病(AD)的重要病理特征之一,γ分泌酶对Aβ形成起关键作用,但γ分泌酶存在多种底物蛋白,目前多种在研究的γ分泌酶抑制剂临床试验均因同时抑制其他底物蛋白而产生严重不良反应被终止。γ分泌酶激活蛋白(GSAP)可激活γ分泌酶特异性裂解产生Aβ,因此通过抑制GSAP,可选择性减少Aβ,而不影响其他蛋白裂解,有望成为AD的治疗靶点。文中就γ分泌酶激活蛋白生物特性、作用机制及调控因子等进行综述。     

反应性星形胶质细胞在AD进展及治疗中的分子机制研究现状

近年来研究发现反应性星形胶质细胞(RAS)可通过促进β-淀粉样蛋白(Aβ)的产生沉积、加剧Aβ的神经毒性及神经递质释放障碍等多种机制影响阿尔茨海默病(AD)病理过程。另外, 目前以靶向清除Aβ为主要机制的药物治疗疗效仍不确切, 而新近研究表明大多数AD相关基因在RAS中呈显著表达, 因此, 通过药物干预调节RAS的形态及功能, 或许能为AD的治疗提供新的思路。笔者现进一步就近年来RAS在AD进展及治疗中的具体分子机制的研究现状进行综述, 以期为RAS作为靶点预防及治疗AD提供更多的参考依据。     

Aβ蛋白在阿尔兹海默病中的损伤机制以及研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年人中最常见的神经退行性疾病之一,目前对于AD发病机制的各种学说中β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)学说最受关注,本文对Aβ在发病过程中的损伤机制进行论述。     

β-淀粉样蛋白对脑血管病变的相关性与治疗

<正>β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)是跨膜糖蛋白β淀粉样前体蛋白的剪切产物,在大脑中的过量生成和聚集,沉积后可引一系列神经毒性作用。而在脑血管病患者的血清中Aβ水平亦发生了异常变化,其可能参与脑血管病的相关病理改变。一、Aβ的来源与清除     

阿尔茨海默病新型免疫治疗方法

阿尔茨海默病为世界范围内的痴呆常见类型,是目前全球关注的健康热点问题。针对β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和过度磷酸化tau蛋白聚集的内在生物化学机制已有深入研究,来源于正常可溶性Aβ肽的Aβ寡聚体被认为最具毒性。然而,纤维状Aβ聚集形成淀粉样斑块和淀粉样脑血管病是阿尔茨海默病的主要病理改变;而异常磷酸化tau蛋白沉积并形成可溶性毒性寡聚体,进而聚集成为神经原纤维缠结,则是其另一重要病理特征。目前,已有许多措施用于抑制、清除或减缓阿尔茨海默病淀粉样斑块的病理进程,而免疫治疗是这一领域中的新的突破。针对Aβ沉积阿尔茨海默病动物模型进行的主动和被动免疫治疗,已取得重大研究成果。然而,临床试验仅有极少数据显示出明确的疗效,究其原因在于免疫治疗引起的并发症。主动免疫实验引起的脑炎,以及被动免疫治疗在少数人群中诱发的血管源性水肿或淀粉样蛋白相关显像异常已有相关报道。迄今为止,单纯针对tau蛋白聚集的治疗仍然仅局限于小鼠模型,鲜有研究同时针对Aβ沉积和tau蛋白聚集两种病理特征。到目前为止,大部分免疫治疗均以自身蛋白为靶向,尽管其构造异常,在取得疗效的同时,需防止引起过度毒性炎症反应的可能。为取得更好的疗效,未来的免疫治疗应集中在毒性寡聚体,并以阿尔茨海默病的所有病理特征为靶向。     

β-分泌酶2在散发性阿尔茨海默病发病机制中的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种病因不明的、以认知功能障碍为主要特征的神经系统变性病,通常认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果.AD作为老年期痴呆中最常见的类型,其发病机制并未完全阐明,有遗传易感性、淀粉样β蛋白(β-amyloid,Aβ)毒性、氧化应激、炎症反应等多种学说.但是学者们普遍认为老年斑是AD特征性病理改变之一,它的主要成分是β淀粉样蛋白(Amyloid β protein,Aβ).     

侧脑室持续灌注和海马急性注射Aβ对食蟹猴的神经毒性作用

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的病因复杂,尚未明确,关于AD的发病机制已经提出多种假说[1-2].其中,淀粉样蛋白毒性学说因β-淀粉样蛋白(β-Amyloid,Aβ)是构成AD典型病理改变老年斑的核心成份而得到广泛的实验支持.     

内质网应激与Alzheimer病

Alzheimer病(Alzheimer’s disease,AD)是老年人常见的神经系统变性病,其临床特点是隐匿起病,病情进行性加重,出现认知障碍和行为异常。病理特点为脑神经细胞外出现β淀粉样肽(Aβ)聚集形成的神经斑或称老年斑、脑神经细胞内tau蛋白异常聚集形成神经原纤维缠结(NFT)、脑皮质神经细胞减少及皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性。AD的病因学和发病机制尚不清楚,但已有许多假说,如Aβ产物过多、tau蛋白的异常磷酸化、过氧化作用、炎症因素、金属与细胞内钙紊乱、遗传因素等[1]。近年来因蛋白质折叠障碍造成的异常蛋白质的聚集在神经变性疾病…