CYP3A5基因多态性对肾移植术后患者他克莫司代谢的影响

目的：探讨不同CYP3A5基因型对肾移植术后患者血他克莫司浓度的影响,为肾移植术后患者他克莫司个体化治疗提供依据。方法：回顾性分析115例肾移植术后患者的临床资料,根据CYP3A5基因型分为野生纯合子组（CYP3A5*1/*1型,11例）、突变杂合子组（CYP3A5*1/*3型,46例）和突变纯合子组（CYP3A5*3/*3型,58例）,记录3组患者术后不同时间点（7d、1个月、3个月、6个月、1年和2年）有效的血他克莫司浓度/剂量（C₀/D）值。结果：3组患者体质量指数（BMI）、年龄构成比和性别构成比比较差异均无统计学意义（P>0.05）。与突变杂合子组比较,野生纯合子组患者术后7d、3个月、1年和2年他克莫司C₀/D值明显降低（P=0.011,P<0.01,P=0.022,P=0.024）;与突变纯合子组比较,野生纯合子组和突变杂合子组患者术后各个时段他克莫司C₀/D值均明显降低（P<0.01）。野生纯合子组术后7d患者他克莫司C₀/D值明显低于术后6个月、1年和2年（P=0.004,P=0.049,P=0.036）;突变杂合子组术后7d患者他克莫司C₀/D值明显低于术后1个月、3个月、6个月、1年和2年（P=0.006,P<0.01,P<0.01,P<0.01,P<0.01）,术后1个月患者他克莫司C₀/D值明显低于术后6个月（P=0.013）;突变纯合子组术后7d患者他克莫司C₀/D值明显低于术后1个月、3个月、6个月、1年和2年（P=0.002,P<0.01,P<0.01,P<0.01,P<0.01）。结论：CYP3A5基因多态性对肾移植术后患者血他克莫司浓度有明显影响,且这种影响可持续至术后2年。     

IL-10和CYP3A5基因多态性对中国肾移植病人术后稳定期他克莫司血药浓度/剂量比的影响

目的:探讨白细胞介素10(IL-10)和CYP3A5基因多态性对中国汉族肾移植病人术后稳定期他克莫司血药浓度/剂量比(C0/D)的影响.方法:以随访的149例稳定期肾移植病人作为研究对象,采用竞争性等位基因特异性PCR检测IL-10-819 C/T、-592 C/A、-1082 G/A和CYP3A56986 A/G基因...     

湖南省汉族肾移植受者CYP3A5基因及MDR-1基因的分布

目的: 了解湖南省汉族肾移植人群中细胞色素P450 3A5基因(cytochrome P450 3A5,CYP3A5)与多药耐药基因1(multidrug resistance gene 1,MDR-1)的多态性分布情况,并分析与中国其他11省份汉族肾移植受者是否存在差异。方法: 收集在中南大学湘雅三医院行肾移植手术及复诊的598例来自湖南省的汉族肾移植受者的血液样本进行基因检测,并经测序验证,然后与中国其他11省份汉族肾移植受者基因多态性的分布进行两独立样本的检验。结果: 湖南省汉族肾移植受者CYP3A5^*1/^*1型为58例(9.7%),CYP3A5^*1/^*3型为251例(42.0%),CYP3A5^*3/^*3型为289例(48.3%);MDR-1 3435CC型为238例(39.8%),MDR-1 3435CT型为263例(44.0%),MDR-1 3435TT型为97例(16.2%)。湖南省汉族肾移植受者CYP3A5^*1/^*1和^*1/^*3频率较全国其他11省份高,且突变基因^*3频率较全国其他11省份低;MDR-1 3435CC和3435CT较全国其他11省份高,且突变基因T频率较全国其他11省份低。结论: 湖南地区的汉族肾移植受者CYP3A5及MDR-1基因多态性分布及基因变异频率与中国其他11省份汉族肾移植受者有明显的差异,这对肾移植术后初期的钙调磷酸酶抑制剂类药物的应用具有一定指导意义。     

CYP3A5*3多态性指导肾移植受体他克莫司个体化治疗

[摘要]目的 研究CYP3A5*3基因多态性在指导肾移植术后他克莫司（FK506）个体化用药的临床应用价值。方法 在术前1～2周内采用焦磷酸测序法测定肾移植受体CYP3A5基因型。随机将83例患者分为实验组和对照组,实验组根据CYP3A5基因型的不同调整肾移植术后FK506的初始剂量[表达型为0.15 mg/ ( kg·d),不表达型为0.075 mg/ ( kg·d)],对照组按照传统的给药剂量[0.10 mg/ ( kg·d)]。 比较两组肾移植术后7 d 内达到目标血药浓度范围[（6～10）ng/mL]的百分比、需调整药物剂量的百分比以及3个月内急性排斥反应和药物不良反应（神经毒性、高血脂、高血糖等）发生率之间的差异。 结果 肾移植术后7 d内实验组达到目标血药浓度浓度范围百分比显著高于对照组(62.5%vs32.6%,P＜0.05),而实验组需要调整剂量的百分比显著低于对照组（35%vs65.1%,P＜0.05）。实验组和对照组肾移植术后3个月内急性排斥反应发生率分别为20.0%和25.6%,不良反应发生率分别为12.5%和18.6%,实验组较对照组低,但两者比较尚无明显统计学差异（P＞0.05）。结论 根据CYP3A5*1/*3基因型调整FK506初始用量,优于传统的标准体重剂量给药方案,能有效的使各基因型患者在肾移植术后早期迅速达到有效血药浓度范围。     

CYP3A4 genetic polymorphisms predict cyclosporine-related clinical events in Chinese renal transplant recipients

Background  Cyclosporin A (CsA) is a substrate of both cytochrome P450 3A (CYP3A) and P-glycoprotein (P-gp), some of the single nucleotide polymorphisms (SNPs) in these genes are associated with interindividual variations in CsA pharmacokinetics. We studied the influence of these SNPs on the incidence of rejection and CsA nephrotoxicity, as well as pneumonia within one year after renal transplant and post-transplantation diabetes mellitus (PTDM), in order to find whether genetic evaluation may help to identify patients at risk and to modulate CsA therapy to optimize graft and patient outcomes.

Methods  A total of 208 renal transplant recipients receiving CsA were genotyped for ABCB1 (C1236T, G2677T/A, and C3435T), CYP3A4*1G, and CYP3A5*3 by direct sequencing method. Retrospective case control study was utilized to identify the association between CYP3A4*1G, CYP3A5*3, ABCB1 genetic polymorphisms and CsA-related outcomes.

Results  The patients with a CYP3A4*1G/*1G genotype were found to have a higher incidence of acute rejection compared with those with CYP3A4*1/*1.

Conclusion  CYP3A4*1G/*1G genotype predict increased risk of acute rejection, so genetic evaluation may partly help to identify patients at risk and to modulate CsA therapy to optimize graft and patient outcomes.

     

他克莫司与环孢素A在肾移植术后应用的综合评价

目的通过比较他克莫司（FK506）与环孢素A（CsA）在肾移植术后应用的有效性和安全性,指导临床免疫抑制剂的使用。方法选择山西省第二人民医院2008年3月至2010年3月所行150例同种异体肾移植手术患者,回顾性分析FK506与CsA免疫抑制的有效性及安全性。结果①FK506组与CsA组有效性比较：1年人/肾存活率差异无统计学意义（P〉0.05）,FK506急性排斥发生率明显降低（P〈0.05）,急性排斥转归率差异无统计学意义（P〉0.05）。②FK506组与CsA组安全性比较：肺炎发病率差异无统计学意义（P〉0.05）,药物性中毒肝损害发生率、药物性中毒肾损害发生率、高脂血症发病率及高血压发病率降低（P〈0.05）,但是移植后糖尿病发病率升高（P〈0.05）。结论与CsA相比,FK506是一种更高效、更安全的免疫抑制剂。     

CYP3A和MDR1基因多态性对环孢素A药代动力学的影响

环孢素A（CsA）属环状多肽化合物,作为基础免疫抑制剂广泛用于实体器官移植后的抗排斥反应,其主要经P-糖蛋白（P-gp）转运,细胞色素P450（CYP）3A酶代谢,CYP3A及多药耐药基因1（MDR1）的多态性可能影响CYP3A酶和P-gp的表达水平和生物活性,进而可能对CsA的药代动力学过程产生影响。本文就CYP3A和MDR1基因多态性对CsA药代动力学的影响进行综述,以期指导临床制定合理的个体化用药方案。     

乙型肝炎病毒携带者肾移植术后应用他克莫司和环孢霉素A的临床研究

目的 比较他克莫司和环孢霉素A在乙型肝炎病毒携带者肾移植术后的疗效和安全性.方法 符合入选标准的109例肾移植患者,随机分成他克莫司(FK506)治疗组(52例)和环孢霉素A(CsA)治疗组(57例),随访2年,比较两组的人肾存活率、急性排斥反应(AR)发生率、肝功能异常发生率和药物转换率等.结果 CsA和FK506组的2年人肾存活率分别为86.0%/73.7%和94.2%/90.3%(P＜0.05).AR发生率分别为10.5%和9.6%(P＞0.05).CsA组和FK506组的肝功能异常发生率分别为26.3%和15.4%(P＜0.05).CsA组有21.1%的患者接受静脉护肝药物治疗,而FK506组为9.6%(P＜0.05).CsA组有14.4%的患者转换为FK506,而FK506组没有病人转成CsA(P＜0.05).转换后,谷丙转氨酶/谷草氨酶在10～50 d内由[(255.13±31.38/201.88±21.25)U/L)]降至[(31.25±11.50/25.13±9.68)U/L](P＜0.01).结论 对乙型肝炎病毒携带者肾移植患者,FK506比CsA有更好的疗效和更高的安全性,可作为首选的基础免疫抑制剂.     

不同剂量雷公藤多苷治疗肾移植后蛋白尿临床研究

目的 观察不同剂量雷公藤多苷治疗肾移植术后蛋白尿的临床效果.方法 选择肾移植术后出现蛋白尿患者45例,按随机数字法分为3组,足量雷公藤多苷组(常规组)、半量雷公藤多苷组(半量组)、对照组各15例.常规组在应用免疫抑制剂基础上用雷公藤多苷1 mg/(kg·d)治疗.半量组在应用免疫制剂基础上用雷公藤多苷0.5 mg/(kg·d)治疗,对照组应用免疫抑制剂.观察三组患者治疗后24h尿蛋白定量、尿素氮、肌酐、环孢素用量及副作用.结果 常规组、半量组均能明显减少蛋白尿,24h蛋白定量均低于对照组(P<0.05).常规组、半量组患者环孢素用量低于对照组(P<0.05).半量组副作用低于常规组.结论 雷公藤多苷能明显减少肾移植术后出现蛋白尿患者的蛋白尿.达到保护移植肾肾功能及减少环孢素用量.长期应用半量雷公藤多苷能达到常规雷公藤多苷相同治疗效果,副作用轻.     

普乐可复在肾移植患者体内的药代动力学

目的　了解肾移植患者体内普乐可复 (FK5 0 6 )药代动力学特征 ,为临床制定个体化用药方案提供依据 .方法　采用微粒子酶免分析仪测定用药前后不同时间全血中 FK5 0 6浓度 ,以 3P97药动学程序拟合求算 FK5 0 6药动学参数 .结果　在患者 po FK5 0 6 (9m g/ 12 h)达稳定态后 FK5 0 6在体内处置为一室开放模型 ,药动力学参数 Tmax,ρmax,T1 /2 ke,AUC分别为 1.2 h,75 .3mg· L- 1 ,3.9h和 5 2 6 .6 mg· h· L- 1 ,全血浓度波动差值为 6 3.4mg· L- 1 .结论　为降低 FK5 0 6全血浓度波动范围 ,采用 8h一次 po FK5 0 6更为适宜 ,同时应加强 FK5 0 6血药浓度监测 ,确保用药安全和有效     

五酯胶囊和/或金水宝胶囊对CYP3A5基因不表达型特发性膜性肾病患者他克莫司药代动力学的影响

目的 探讨五酯胶囊(WZC)/金水宝胶囊(JSB)对CYP3A5基因不表达型特发性膜性肾病患者他克莫司(TAC)血药浓度、日剂量、血药浓度/日剂量的影响,为优化TAC联合用药方案提供依据。方法 收集CYP3A5基因不表达型特发性膜性肾病患者48例,根据用药方案不同分为TAC组(n=6)、TAC+WZC组(n=19)、TAC+JSB组(n=9)、TAC+WZC+JSB组(n=14)。在第8、16、24周后分别比较4组患者TAC血药浓度、日剂量、血药浓度/日剂量。结果 治疗第8周时,与TAC组比较,TAC+JSB组患者的TAC血药浓度降低,P<0.05;治疗第16周时,与TAC组比较,TAC+JSB组和TAC+WZC+JSB组患者的TAC血药浓度均降低,P<0.05;治疗第24周时,与TAC组比较,TAC+JSB组和TAC+WZC+JSB组患者的TAC血药浓度均降低,P<0.05。治疗第8周时,与TAC组比较,TAC+JSB组患者的TAC日剂量升高,P<0.05;治疗第16周时,与TAC组比较,TAC+JSB组的TAC日剂量升高,P<0.05,而TAC+WZC...     

延续护理在肾移植受者自我管理能力中的应用效果

目的探讨延续护理在肾移植受者自我管理能力中的应用效果。方法选择2015年1月～2017年12月在我院行肾移植的患者60例为研究对象,随机分为观察组与对照组,各30例。对照组给予常规护理与术后随访,观察组在常规护理基础上实施延续护理。比较两组干预前后自我效能、自我管理能力、生活质量评分。结果干预后,观察组自我效能、自我管理各维度得分及总分均显著高于干预前(P0.05),且观察组自我效能、自我管理各维度得分及总分均显著高于对照组,差异有统计学意义(P0.05);对照组患者干预前后自我效能、自我管理各维度得分及总分比较,差异无统计学意义(P0.05)。干预后,观察组生活质量总分以及各维度得分显著高于干预前(P0.05),且观察组生活治疗总分及各维度得分显著高于对照组,差异有统计学意义(P0.05);干预后,对照组生活质量总分及各维度得分显著高于干预前,差异有统计学意义(P0.05)。结论对肾移植受者实施延续护理能够显著改善患者自我管理效能与自我管理能力,提高患者生活质量。     

22例肝移植患者他克莫司的群体药代动力学

目的:观察口服他克莫司(TAC)在肝移植患者中的群体药代动力学(PPK)特征,为调整用药方案和个体化给药提供科学依据. 方法:用非线性混合效应模型(NONMEM)程序分析前瞻性收集的22例肝移植患者254份TAC的稳态全血药物浓度样本.确定一级吸收二房室开放模型为PPK模型,估算清除率(CL/F)、中央室分布容积(V2)、室间清除率(Q)、外周室分布容积(V3)、吸收速率常数(Kα)及滞后时间(ALAG)的个体间变异用加法模型,个体自身变异(残差误差)用指数模型.定量评价剂量(DD)、年龄(AGE)、术后时间(POD)、血清肌酐(CR)、血清总胆红素(TBIL)和合并用药等固定效应(协变量)对TAC药代动力学参数的影响. 结果:CL/F、V2、Q、V3、Kα和ALAG的群体标准值分别为9.96L/h、85.9L、36.7L/h、351 L、2.53 h-1和0.242h.CL/F、V2和Q群体典型值的最终回归方程为(C)L/F=9.96×(DD/2)0.887×(AGE/32)-0.654×(POD/15)0.216、(V)2=85.9×(CR/40)0.674和(Q)=36.7×(TBIL/8)0.627.浓度实测值和个体预测值的平均绝对权重残差为(5.98±5.79)%. 结论:固定效应中剂量、年龄、术后时间对TAC的CL/F是有显著意义的协变量,而血清肌酐和血清总胆红素分别对V2和Q有显著影响.     

雷帕霉素治疗肾移植术后慢性移植物肾病疗效的初步观察

目的探讨雷帕霉素对肾移植术后慢性移植物肾病（CAN）的疗效和安全性。方法回顾性分析2002年3月起在本中心随访的31例CAN患者的临床资料,比较从钙神经蛋白抑制剂（CNI）为主的方案转换成SRL为主的方案前后的血清肌酐值（Cr）变化,统计用药相关的不良反应。结果15名患者达到主要终点即恢复规律透析,8人肾功能改善,8人肾功能维持。其中高Cro组（Cr0≥3mg／dl,n=12）有9人恢复透析,两人肾功能改善;低Cro组（Cro〈3mg／dl,n=19）中5人恢复透析,8人肾功能维持,6人肾功能改善;两亚组间有显著差异（脚．003）。14人到达次要终点即停用SRL,其中5人因感染停用SRL,最终4人恢复透析,1人死于感染;9人因不良反应停用SRL改用其他免疫抑制剂,后4人恢复透析,2人肾功能维持,3人肾功能改善。高脂血症（51．6％）、白细胞减少（41．9％）、口腔溃疡（29．0％）和肝功能损害（16．1％）是本研究中SRL常见的不良反应。严重不良事件共13人次,包括脑出血死亡2例、感染死亡3例和需要住院治疗的肺部和泌尿道感染共8人次。结论CNI转换为SRL对部分CAN患者有效,在基线肌酐水平低于3mg／L的患者尤其明显;但SRL的应用必需注意高脂血症和白细胞减少等不良反应及其相关的脑血管意外和感染。     

肾移植术后患者他克莫司血药浓度与血清胱抑素C的相关性及其对糖脂代谢的影响

目的 探讨肾移植术后患者服用他克莫司(FK506)后的血药浓度与血清胱抑素C(Cys C)的相关性及他克莫司对患者糖脂代谢的影响.方法 收集2014年8月~2015年9月我院肾移植术后监测FK506血药浓度的325例随访患者,根据术后时间分为4组(术后1月组、术后1~3月组、术后4~6月组、术后7~12月组),记录术后定期复查时的FK506谷浓度,并同时记录当天肌酐、Cys C、空腹血糖以及血脂水平.结果 FK506血药浓度随着年龄的增长呈降低的趋势,且FK506血药浓度与Cys C呈显著正相关(r=0.985,P=0.015),与肌酐无相关性(r=0.259,P=0.741),而FK506对肾移植术后1~6月患者的血糖(5.53~5.59 mmol/L)、血脂(甘油三酯1.47~1.55 mmol/L、总胆固醇5.04~5.17 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇3.00~3.07 mmol/L、极低密度脂蛋白0.73~0.76 mmol/L)无影响.结论 FK506不影响肾移植术后患者糖脂代谢水平,FK506在得到更加准确合理的应用,有助于提高其在肾移植患者中治疗的有效性和安全性.     

温州地区急性白血病儿童CYP3A5基因多态性研究#br#

目的：探讨温州地区汉族人群细胞色素P450-3A5（CYP3A5）基因多态性与儿童急性白血病（AL）易感性的关系。方法：采用限制性片段长度多态性聚合酶链反应（PCR-RFLP）技术和PCR产物测序方法,检测119例AL患儿（病例组）和106例对照儿童（对照组）的CYP3A5-6986位点基因型分布及等位基因频率,并结合既往发表的文献进行温州与苏州不同地区间的比较。结果：①对照组与急性淋巴细胞白血病（ALL）组、急性髓细胞白血病（AML）组的基因型分布差异存在统计学意义（P＜0.05）。②病例组G位点的基因频率高于对照组（P＜0.05）。③按性别因素分层分析,儿童白血病的遗传易感性存在性别差异。④温州、苏州两个地区AL患儿的基因型分布差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：CYP3A5基因6986位点AG多态性可能与中国南方汉族人群男性白血病患儿的遗传易感性相关联     

焦磷酸测序技术快速测定肾移植受体人群CYP3A5*3基因多态性方法的建立

目的 建立基于焦磷酸测序技术(Pyrosequencing)肾移植受体CYP3A5*3基因多态性的简单、快速、准确、高通量的检测方法.方法 提取221例肾移植受体和200例健康人外周血基因组DNA,应用PyroMark ID焦磷酸测序仪进行焦磷酸测序,采用Sanger法DNA测序作为标准对照,观察分析焦磷酸测序法的可靠性,并分析肾移植受体人群CYP3A5*3多态性的分布.结果 建立了基于焦磷酸测序技术的CYP3AS*3基因多态性检测新方法,实现了DNA标本的快速、可靠、高通量检测,经重复性检测和Sanger标准法DNA测序可靠性检测,用焦磷酸测序技术检测CYP3A5*3多态性的突变检出率及重复率均达100%.221例肾移植受体CYP3AS*3基因型分布:*1/*1型为23例(10.4%),*1/*3型为89例(40.3%),*3/*3型为109例(49.3%),与正常人群比较等位基因分布符合Hardy-Weinberg平衡.结论 与传统的测序方法相比,焦磷酸测序法能够简单、快速、准确地测定肾移植受体CYP3A5*3基因型,适合临床推广应用.