Nrf2/HO-1信号通路在肝脏相关疾病中的研究进展

氧化应激(OS)参与多种肝脏疾病的发生发展，而核因子相关因子2/血红素加氧酶-1(Nrf2/HO-1)信号通路又是调控氧化应激的重要信号通路，在细胞抗OS的作用机制中扮演重要角色。Nrf2/HO-1信号通路与各类肝脏疾病的关系密切，有望为肝脏疾病的防治提供新靶点。文章总结了该信号通路参与肝脏疾病发病机制的最新研究进展，为今后相关研究提供参考。     

Prdx1过表达通过Nrf2/HO-1信号通路抑制氧化应激减轻自发性高血压大鼠心肌肥厚和纤维化

目的 探讨过氧化物还原酶1(Prdx1)对自发性高血压大鼠心肌肥厚和纤维化的影响，并分析其作用机制。方法 45只SHR大鼠随机分为模型组(SHR组)、AAV9-NC组和AAV9-Prdx1组，每组15只。另取15只Wistar Kyoto大鼠设为对照组(Control组)。各组大鼠连续给药8周，超声心动图检测大鼠心功能指标；测定大鼠平均血压以及心肌肥厚指标；HE染色和Masson染色分别观察大鼠心肌组织形态学和纤维化情况；ELISA法检测大鼠血清中氧化应激指标；qRT-PCR法检测大鼠心肌组织中Prdx1 mRNA表达水平；Western blot法检测大鼠心肌组织中Prdx1蛋白和核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素氧合酶-1(HO-1)信号通路相关蛋白表达。结果 与Control组比较，SHR组大鼠心肌组织中Prdx1 mRNA和蛋白表达量、左心室射血分数(EF)、左心室缩短率(FS)降低(P<0.05),大鼠平均血压、心脏质量指数(HMI)、左心室质量指数(LVMI)升高(P<0.05),心肌组织存在明显的病理损伤和胶原纤维沉积；大鼠血清中超氧化物歧化酶(SOD)...     

异甘草酸镁治疗酒精性肝病疗效观察

目的观察异甘草酸铗治疗酒精性肝炎的疗效。方法将175例酒精性肝病患者随机分为两组。对照组82例应用肌苷注射液、维生素C、还原型谷胱甘肽静脉滴注,1次／d,疗程为21d。治疗组93例在此基础上应用异甘草酸镁注射液150mg静脉滴注。观察症状、体征、肝功能变化及不良反应。结果治疗组有效率高于对照组（P〈0．05）,治疗组肝功能改善情况优于对照组（P〈0．05）,两组均未发现明显不良反应。结论异甘草酸镁可以显著改善酒精性肝炎患者的症状和肝功能,,临床应用安全有效。     

基于Nrf2/HO-1信号通路探讨迷迭香酸对急性胰腺炎大鼠氧化损伤的影响

目的：基于核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶1(HO-1)信号通路探究迷迭香酸（RA）对急性胰腺炎（AP）大鼠氧化损伤的影响。方法：将40只大鼠随机分为Sham组、AP组、RA组、RA+ML385(Nrf2抑制剂)组。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测各组大鼠血清淀粉酶（AMY）、脂肪酶（LIP）、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）指标。HE染色检测胰腺组织病理学变化；TUNEL检测胰腺组织细胞凋亡；Western blotting和实时荧光定量PCR(RT-qPCR)法检测胰腺组织中Nrf2、HO-1蛋白和mRNA表达。结果：与Sham组相比，AP组血清中AMY、LIP、IL-1β、IL-6、TNF-α、MDA含量、胰腺指数、胰腺组织病理学评分和细胞凋亡率显著升高，血清中SOD活性、GSH-Px含量、胰腺组织中Nrf2、HO-1 mRNA及蛋白表达量降低（均P<0.05）；与AP组相比，RA组血清中AMY、LIP、IL-1β、...     

艾司氯胺酮调节Nrf2/HO-1信号通路对骨关节炎大鼠镇痛作用的研究

目的:探讨艾司氯胺酮(S-KET)对骨关节炎(OA)大鼠镇痛作用。方法:随机选择10只大鼠记为假手术组(SH组);将40只OA造模成功的大鼠随机均分为模型组(Mod组)、L-S-KET组[10 mg·(kg·d)^-1]、M-S-KET组[20 mg·(kg·d)^-1]、H-S-KET组[40 mg·(kg·d)^-1]、H-S-KET+ML385组[40 mg·(kg·d)^-1S-KET+30 mg·(kg·d)^-1Nrf2抑制剂ML385],每天1次相应腹腔注射,持续7 d。通过机械痛阈实验和热痛阈实验测量机械痛阈值(PWT)和热痛阈值(PWL);ELISA检测炎症因子和致痛因子水平;HE染色检测软骨组织病理变化情况;Western blotting检测基质金属蛋白酶(MMP)-3、MMP-13以及核因子EZ相关因子2(Nrf2)/血红蛋白氧合酶-1(HO-1)通路蛋白表达。结果:SH组大鼠软骨表面光滑,无任何异常现象,而Mod组大鼠软骨出现糜烂、破坏等现象,软骨细胞数量减少。...     

蒿鳖养阴软坚方对刀豆球蛋白A诱导的肝纤维化Nrf2/HO-1信号通路影响

目的:探讨蒿鳖养阴软坚方对刀豆球蛋白A（ConA）诱导的肝纤维化Nrf2/HO-1信号通路的影响。方法:Balb/c小鼠随机分为正常、模型、秋水仙碱和蒿鳖养阴软坚方低、中、高剂量(1.16 g/kg、3.36 g/kg、11.58 g/kg)组。除正常组外,剩余各组均尾静脉注射1.5 mg/mL ConA,每周1次,持续10周。取小鼠肝脏作病理切片,观察肝脏的病理变化,检测肝组织羟脯氨酸浓度,免疫组化法检测肝组织Nrf2、HO-1蛋白的表达情况。结果:与模型组比较,蒿鳖养阴软坚方各剂量组能不同程度地减轻肝组织的炎症反应和降低肝组织羟脯氨酸的浓度,显著减轻肝纤维化程度（P＜0.05）;随着蒿鳖养阴软坚方浓度增加,Nrf2和HO-1的阳性表达逐渐增强。结论:蒿鳖养阴软坚方对Nrf2/HO-1信号通路具有激活作用,且该作用可能为其抗肝纤维化机制之一。     

金雀异黄酮对幼龄哮喘大鼠TGF-β/Nrf2/HO-1 信号通路及气道重塑的影响

目的 探究金雀异黄酮对幼龄哮喘大鼠气道重塑及转化生长因子-β(TGF-β)/核因子E2(NF-E2)相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶-1(HO-1)信号通路的影响.方法 将72只SD幼龄大鼠随机分成六组:模型组、对照组、金雀异黄酮低剂量组、金雀异黄酮中剂量组、金雀异黄酮高剂量组和地塞米松组,每组12只.除对照组外,...     

淫羊藿苷介导Nrf2/HO-1信号通路减轻大鼠肾缺血再灌注损伤和氧化应激

目的 探究淫羊藿苷对肾缺血再灌注大鼠病理损伤和氧化应激的影响.方法 建立肾缺血再灌注大鼠模型,将大鼠随机分为5组:Control组、RIRI组、RIRI+ icariin 25 mg/kg组、RIRI+ icariin 50 mg/kg组和RIRI+ icariin 100 mg/kg组进行后续实验.试剂盒检测蛋白尿、...     

异甘草酸镁治疗酒精性肝纤维化疗效观察

随着社会发展、人们生活水平及社交活动的增多，酒精性肝纤维化呈逐年上升趋势…。我校采用异甘草酸镁治疗酒精性肝纤维化取得较好疗效，现将结果报告如下：1临床资料与方法     

Exendin-4通过激活Nrf2/HO-1通路减轻糖尿病小鼠的肝脏氧化应激及纤维化

目的探讨Exendin-4对链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠肝脏脂质代谢、氧化应激以及纤维化的作用以及其潜在的机 制。方法将C57BL/6J小鼠随机分为对照组和糖尿病组（DM）。糖尿病组小鼠给予高脂饮食4周联合STZ造模,对照组小鼠普 通饮食。DM小鼠造模成功后,再随机分为糖尿病对照组（DM-con）和糖尿病干预组（DM+E4）。DM+E4组小鼠给予Exendin-4 每天1 nmol/kg体重,腹腔注射1次,共8周。监测体重、随机血糖,分析各组小鼠血脂水平,RT-PCR检测肝脏脂质代谢、纤维化 和氧化应激指标,HE、天狼猩红以及油红O染色观察肝脏结构变化,Western blot检测肝脏TGF-β1、Nrf2以及HO-1的表达。结 果DM组小鼠的血糖和体重较对照组明显升高（P<0.001）,肝脏脂质沉积、纤维化以及氧化应激较对照组也显著增加,给予 Exendin-4干预未显著改善肝脏的脂质沉积,但是Exendin-4治疗后糖尿病组小鼠血糖及TG明显降低（P<0.05）,肝脏纤维化指 标TGF-β、α-SMA及Col-I显著降低（P<0.05）,抗氧化指标Nrf2、HO-1及GPX4显著升高（P<0.01）同时Nrf2和HO-1的蛋白表达 水平也显著升高（P<0.01）。结论Exendin-4在肝脏脂质沉积未明显减轻的情况下通过激活Nrf2/HO-1信号通路显著改善糖尿 病小鼠的肝脏纤维化及氧化应激。     

金雀异黄酮对糖尿病大鼠心肌Nrf2/HO-1通路的影响

目的：观察金雀异黄酮(genistein,Gen)对糖尿病大鼠心肌组织核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)/血红素氧化酶1(heme oxygenase-1,HO-1)通路的影响。 方法：将32只雄性SD大鼠随机分为 4组：正常对照(NC)组、糖尿病对照(DM)组、低剂量Gen治疗(L-Gen)组和高剂量Gen治疗(H-Gen)组(n=8)。采用腹 腔注射55 mg/kg链脲佐菌素建立糖尿病大鼠模型。造模成功后,L-Gen组和H-Gen组大鼠分别灌胃给予Gen溶液10 和50 mg/kg。8周后,测定各组大鼠左心室动力学指标和空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)水平;测定心肌组织丙 二醛(malondialdehyde,MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和过氧化氢酶(catalase,CAT)水平;采用透射电镜观察心肌超微结构变化;RT-PCR检测心肌组织 HO-1 mRNA表达,蛋白质印迹法检测Nrf2和HO-1蛋白表达。结果：与NC组比较,DM组左心室收缩压(left ventricular systolic pressure,LVSP),左心室内压最大上升/下降速率(maximal rise/fall rate of left ventricular pressure,±dp/dtmax), GSH-Px,SOD和CAT水平明显降低(均P<0.01);左心室舒张末期压(left ventricular end-diastolic pressure,LVEDP), FBG和MDA水平明显增高(均P<0.01);心肌超微结构损伤明显,心肌组织Nrf2和HO-1表达明显降低(均P<0.01)。与 DM组比较,L-Gen组FBG无显著差异,±dp/dtmax和LVSP明显升高(均P<0.05),LVEDP和MDA水平明显下降(P<0.05或 P<0.01),GSH-Px,SOD和CAT活性明显增高(P<0.05或P<0.01),心肌超微结构损伤减轻,Nrf2和HO-1表达升高(均 P<0.01);H-Gen组上述指标改善更明显(P<0.05或P<0.01)。 结论：金雀异黄酮可减轻糖尿病大鼠心肌氧化应激损伤, 其机制与调节心肌Nrf2/HO-1通路,提高抗氧化酶活性相关。     

Nrf2/HO-1信号通路在男性不育症中的研究进展

男性不育症在临床工作中较为常见,活性氧(R O S)在其发生发展中起着关键作用,一旦机体氧化还原防御系统发生紊乱,ROS生成过多或积聚,组织器官将受到ROS的攻击而出现功能障碍.近年来研究发现,核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1(Nrf2/HO-1)信号通路通过抗炎、抗氧化、维持线粒体的稳定性、调控细胞凋亡与自噬等...     

蒿鳖养阴软坚方通过Nrf2/γ-GCS信号转导通路抑制酒精性肝纤维化作用及其机制

目的:研究不同提取方案的蒿鳖养阴软坚方对肝纤维化大鼠肝组织中Nrf2/γ-GCS信号转导通路的影响,探讨不同提取方案的蒿鳖养阴软坚方对大鼠肝纤维化的治疗作用。方法:健康Wistar 大鼠随机分为8组:正常组、模型对照组、先水后醇60%提取方案组(0.09 mg.kg^-1.d^-1)、先水后醇95%提取方案中、高剂量组(2.59 g.kg^-1.d^-1、8.2 g.kg^-1.d^-1)、水提醇沉中、高剂量组(2.59 g.kg^-1.d^-1、8.2 g.kg^-1.d^-1)及复方鳖甲软肝片组(0.09 mg.kg^-1.d^-1),每组10只大鼠。酒精性肝纤维化大鼠模型制备成功后,各组按相应药物剂量分别开始治疗,正常组和模型组给予同体积蒸馏水,每日1 次,造模10周后处死大鼠,留取标本。酸水解法测定肝组织中胶原蛋白含量; Western blotting 检测肝组织Nrf2蛋白与γ-GCS蛋白的表达;光镜观察肝组织免疫组化染色结果。结果:(1) 肝组织中羟脯氨酸含量:与正常组比较,模型组大鼠肝组织胶原蛋白含量增高 (P<0.01);与模型组比较,先水后醇60%提取方案组、先水后醇中、高剂量组以及复方鳖甲软肝片组大鼠肝组织胶原含量均降低 (P<0.05)。(2) 肝组织Nrf2蛋白与γ-GCS蛋白的表达:与正常组比较,模型组大鼠肝组织Nrf2蛋白与γ-GCS蛋白表达增高 (P<0.01);与模型组比较,各治疗组大鼠肝组织Nrf2蛋白与γ-GCS蛋白表达增高 (P<0.01)。(3) 肝组织免疫组化染色结果: 模型组的Nrf2和γ-GCS蛋白主要在细胞浆中表达,各用药组Nrf2和γ-GCS蛋白均多数在细胞浆和细胞核中表达,汇管区附近也有所表达,但表达量不及胞浆和胞核。结论:提取工艺优化后的蒿鳖养阴软坚方可能通过上调肝组织Nrf2/γ-GCS信号转导通路,增加Nrf2蛋白和γ-GCS蛋白的表达,降低大鼠肝组织肝纤维化程度从而发挥抗肝纤维化的作用。     

基于Nrf2/HO-1信号通路探讨艾灸对卵巢储备功能减退大鼠的炎性调控机制

目的 探索艾灸对卵巢储备功能减退(DOR)大鼠模型卵巢的保护作用是否与核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶1(HO-1)信号通路介导的炎性调节有关.方法 将50只雌性大鼠随机分为空白组、雷公藤多苷(GTW)组、艾灸组、全反式维甲酸(ATRA)组和二甲基亚砜(DMSO)组,每组10只.GTW组、艾灸组、ATRA...     

蒿汤对酒精性肝纤维化大鼠肝功能和pERK/eIF2a信号通路的影响

目的:探究蒿汤对酒精性肝纤维化大鼠肝功能的改善及磷酸化细胞外调节蛋白激酶/真核翻译起始因子2α(pERK/eIF2a)信号通路的影响。方法:将40只健康的雄性SD大鼠随机分成4组:正常组、假手术组、模型组及蒿汤组,每组10只。采用"酒精-玉米油-吡唑"灌胃联合12周的高脂饮食构建酒精性肝纤维化模型,造模成功后,正常组不做处理,假手术组给予生理盐水灌胃,模型组和蒿汤组于相同时间给予等量蒿汤灌胃治疗。连续治疗12周后检测各组血清羟脯胺酸(HYP)、透明质酸酶(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(CⅣ)、Ⅲ型前胶原(PⅢNP)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-TG)、总胆汁酸(TBA)、总胆红素(TB)、白蛋白(ALB)、总胆固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平,苏木精-伊红染色法(HE)观察大鼠肝脏纤维化程度,酶联免疫吸附试验(ELISA)检测肝脏组织中pERK/eIF2a信号通路的表达水平。结果:与正常组对比,假手术组血清HYP、HA、LN、CIV、PⅢNP、AST、ALT、γ-GT、ALP、TBL、TB水平无明显改变(P>0.05),模型组显著升高(P<0.01);给予蒿汤干预治疗后,与模型组相比,大鼠血清HYP、HA、LN、CIV、PⅢNP、AST、ALT、γ-GT、ALP、TBL、TB水平显著降低(P<0.01)。血清白蛋白、脂代谢及氧化损伤指标显示,与正常组对比,假手术组血清ALB、CHOL、TG、GSH、SOD、MDA水平无明显改变(P>0.01),模型组血清ALB、GSH、SOD水平显著降低(P<0.01),CHOL、TG、MDA水平显著升高(P<0.01);给予蒿汤干预治疗后,与模型组相比,大鼠血清ALB、GSH、SOD水平显著升高(P<0.01),CHOL、TG、MDA水平显著降低(P<0.01)。HE染色结果显示,与对照组比较显示假手术组肝脏切片形态学正常,而模型组肝脏切片可见明显空泡状改变,给予蒿汤干预治疗组肝脏切片明显好转。ELISA结果显示,与正常组对比,假手术组肝脏组织中pERK和eIF2a水平无明显改变(P>0.05),模型组肝脏组织中pERK和eIF2a水平显著升高(P<0.01);给予蒿汤干预治疗后,与模型组相比,大鼠肝脏组织中pERK和eIF2a水平显著降低(P<0.01)。结论:蒿汤可以有效阻碍酒精性肝纤维化大鼠的肝脏纤维化程度,降低肝纤维化指标,改善肝胆功能。发挥这一作用可能与抑制pERK/eIF2a信号通路有关。     

IL-10与HO-1在大鼠酒精性脂肪肝模型中的表达

目的 探讨IL-10和HO-1在酒精性脂肪肝模型中的作用和意义.方法 建立大鼠酒精性脂肪肝动物模型,检测大鼠血清IL-10以及TNF-α,肝匀浆中MDA、GSH以及SOD相关指标的变化;此外采用RT-PCR方法检测IL-10和HO-1 mRNA的表达.结果 随着肝脏损伤程度的加深,TNF-α的水平明显增加而IL-10却逐渐降低;肝匀浆中GSH和SOD的活性明显下降,但MDA却呈上升趋势;IL-10和HO-1mRNA表达也随着肝脏损伤程度的加深而减弱.结论 IL-10与HO-1的表达随着肝损伤程度的加重而逐渐降低,且构成一个新的抗炎途径参与了酒精性肝病的过程,从而为今后的酒精性肝病的临床治疗和药物研发提供新的思路.