EARS2基因变异致新生儿丘脑脑干受累性脑白质病伴高乳酸血症1例报告并文献复习

目的 探讨丘脑脑干受累性脑白质病伴高乳酸血症的临床表型及基因型.方法 回顾分析1例新生儿丘脑脑干受累性脑白质病伴高乳酸血症患儿的临床资料并复习相关文献.结果 女性患儿,出生26小时,临床表现为反应差、抽搐及顽固性高乳酸血症.患儿于妊娠期时头颅MRI示胼胝体缺如.全外显子测序发现患儿EARS 2核基因第7号外显子c.12...     

一个伴脊髓与脑干受累以及脑白质乳酸升高的脑白质病家系临床及DARS2基因突变分析

目的 探讨一个伴脊髓、脑干受累,脑白质乳酸升高的脑白质病(LBSL)家系的临床和影像学特点,并检测其致病基因DARS2的突变情况.方法 收集并分析先证者的临床资料,应用PCR方法对DARS2基因的所有17个外显子及其外显子内含子连接区域进行扩增,采用DNA直接测序与DNA限制性内切酶酶切、100条正常染色体对照验证的方法进行DARS2基因突变检测.结果 (1)临床特点:先证者发病年龄为14岁,以运动倒退、走路姿势异常起病,下肢运动障碍重于上肢,智力基本正常,头颅核磁及磁共振波谱(MRS)符合LBSL特点.(2)基因突变分析:先证者DARS2基因发现第8外显子c.665 G＞A(p.Gly222Asp)与第2内含子c.228-16 C＞G,首次证实了我国LBSL患者中存在DARS2基因突变.家系突变分离研究结果表明,c.665 G＞A(p.Gly222Asp)来自其父亲,c.228-16 C＞G突变则来源于其母亲,其兄携带c.228-16 C＞G,父母及其兄均为表型正常的携带者,符合常染色体隐性遗传规律.结论 在国内诊断第1例LBSL病,明确了该家系中的致病基因突变及相关个体基因状况,为该家庭进行准确的遗传咨询提供了可能.     

早发型球形细胞脑白质营养不良的临床及基因分析1例报告

目的探讨球形细胞脑白质营养不良的临床及基因诊断。方法回顾性分析1例罕见的早发婴儿型球形细胞脑白质营养不良的临床及基因分析资料。结果患儿,男,于生后2个月进行性精神运动倒退;4个月就诊,锥体束征阳性;头颅MRI示双侧脑室体部略大,额颞顶叶脑沟裂宽深;头颅CT示双基底节区、丘脑、小脑半球稍高信号;外周血白细胞β-半乳糖苷酶活性降低为3.9 nmol/(g protein·h);基因分析证实,GALC外显子8存在纯合的c.868CT突变,为一新的错义突变,导致氨基酸改变p.R290C。结论早发型球形细胞脑白质营养不良是一种致死性常染色体隐性遗传性溶酶体贮积症,是由于GALC基因缺陷导致的β-半乳糖苷酶缺乏症;临床诊断困难,确诊需依靠酶学及基因分析。     

早发型发作性睡病患儿的非典型症状临床研究

早发型发作性睡病是一种病因不明的儿童慢性神经系统疾病,患儿可能以非典型临床症状为主要表现,是近年来国内重点关注的小儿神经科疾病之一.该文就早发型发作性睡病患儿的非典型临床症状、发病机制、诊断及治疗的研究进展作一综述.     

EARS2基因突变致丘脑脑干受累性脑白质病伴高乳酸血症1例并文献复习

目的 探讨EARS2基因突变致丘脑脑干受累性脑白质病伴高乳酸血症（LTBL）的临床特征、实验室检查特点及基因型,提高对该病的认识和管理水平。方法 总结和分析1例以肝功能衰竭为首发表现的LTBL病例的临床特点、实验室检查、基因检测结果及随访,并行文献复习。结果 男,45 d,因“皮肤黄染43 d”就诊。患儿生后2 d发现皮肤、巩膜黄染,42 d后发现肝功能衰竭（严重胆汁淤积、低血糖、凝血功能异常）、四肢肌张力减低,高乳酸性酸中毒;颅脑MR提示多发脑损伤;外显子捕获与高通量测序检测线粒体基因未见异常,检测核基因发现16号染色体上EARS2基因存在2个致病性复合杂合突变［c.1355T>G(p.L452R),c.813C>A(p.F271L)］,确诊为LTBL。随访中黄疸逐渐消退,15月龄时肝功能检查恢复正常,血乳酸水平降至正常;精神运动发育明显落后,颅脑MR提示严重脑积水,予以行脑室-腹腔引流术,术后半年脑积水好转,精神运动发育较前改善。结论 肝功能衰竭可以是EARS2基因突变所致的LTBL早期主要发现之一,随着年龄增长,肝功能可逐渐好转,精神运动发育落后及脑积水逐渐成为本病较为显著的临床特点,LTBL表型和基因型的关系还需要进一步研究。     

极早发型炎性肠病的诊断及治疗策略

极早发型炎性肠病（very early-onset inflammatory bowel disease,VEO-IBD）患儿发病早、环境暴露时间有限、具有较强家族史，且多由于单基因缺陷所导致。该病与儿童及青少年IBD发病机制、疾病自然病程不同，VEO-IBD患儿临床症状重，以炎性反应为主，多表现为广泛性结肠病变，伴发严重全身表现，具有较高的病死率。针对VEOIBD，需要尽早开展精准诊断及治疗策略，以改善患儿治疗结局及预后。     

表现为肌无力伴肝衰竭的迟发型戊二酸血症Ⅱ型1例

回顾分析深圳市儿童医院儿童重症医学科(PICU)收治的1例迟发型戊二酸血症Ⅱ型患儿的临床资料和治疗经过。患儿,女,以进行性近端肌无力加重为主要表现,伴呕吐、腹痛、肝大,血清转氨酶、胆红素和肌酸激酶增高,高血氨,低血糖,代谢性酸中毒。血液氨基酸及酰基肉碱谱分析见多种酰基肉碱升高,肌肉活检为脂质沉积性肌病,全外显子组测序显...     

儿童线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征2例报告

目的：探讨线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(MELAS)的诊断与治疗。方法回顾性分析2例MELAS患儿的临床特征及诊疗过程。结果2例患儿主要临床表现为卒中样发作、抽搐、视物模糊、高乳酸血症；发作期头颅磁共振成像结果符合典型的MELAS综合征影像学表现；基因测序存在mtDNA的A3243G点突变；改善供能及皮质激素治疗后症状明显改善。结论 MELAS临床症状复杂多样，血乳酸及头颅磁共振成像检查有助临床诊断，确诊需要肌肉活检或基因检测，皮质激素治疗有效。     

线粒体细胞病1例临床和基因突变分析

目的分析线粒体细胞病的临床表现、遗传学特点及其基因突变特点,从基因水平了解线粒体细胞病致病因素,并达到基因诊断和遗传咨询的目的。方法对1例线粒体细胞病患儿临床表现及实验室检查结果进行分析。提取患儿外周血基因组DNA,运用聚合酶链式反应先扩增患儿外周血线粒体基因3243、8344、8993三个热点突变所在片段,对扩增片段进行正反向序列测定,以检测突变。然后扩增已知的62个常见突变位点所在片段,对扩增片段同样进行正反向序列测定以检测突变。随机选择55例无血缘关系的健康成年人作为健康对照。结果男性患儿,出生2 d出现持续高乳酸血症、反复严重代谢性酸中毒、黄疸、肝功能异常、抽搐,头颅CT平扫示双侧大脑实质弥散性对称性低密度灶,2个月龄时死亡。线粒体3243、8344、8993三个位点均未发现突变,但细胞色素B基因存在15765 G→A突变,导致氨基酸序列340位由甘氨酸(G)转变为谷氨酸(E)。患儿母亲身体健康,外周血中亦同样存在该突变,患儿父亲及55例健康对照者皆无此突变。结论线粒体细胞病可表现为高乳酸血症、代谢性酸中毒、肝功能异常、神经系统疾病等多脏器功能损伤。线粒体细胞色素B基因15765 G→A突变可能是线粒体细胞病的一个致病突变。     

线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作综合征的临床特征及遗传学研究

目的探讨线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作（MELAS）综合征临床与分子遗传学特征，寻找MELAS线粒体DNA（mtDNA）A3243G点突变比例与临床特征的关联性。方法对2001年1月至2008年1月在首都医科大学附属北京儿童医院神经内科住院和门诊临床疑似线粒体脑肌病的患儿，行外周血白细胞mtDNA A3243G点突变筛查、血乳酸检测和神经影像学等检查。A3243G点突变阳性病例中选取符合MELAS临床疑似诊断标准的患儿（突变阳性组），对其家系进行调查，采集家族成员血进行mtDNA A3243G点突变筛查；A3243G点突变阴性病例中选取符合MELAS临床疑似诊断标准的患儿行肌肉病理活检和肌肉A3243G点突变筛查（突变阴性组）。分析比较两组的临床资料及MELAS遗传学特征。结果 研究期间共有272例疑似线粒体脑肌病的患儿进行了外周血白细胞A3243G点突变的筛查。A3243G点突变的20例阳性标本中，突变均为异胞质性（heteroplasmy），18例符合MELAS的临床疑似诊断标准。血细胞中突变型mtDNA的比例为9.0%～50.0%，其中4例同时在肌肉组织检测到相同突变，突变比例为42.4%～64.8%。临床症状以惊厥、乏力、智力进行性倒退、发热、呕吐、视力障碍和失语为主，身材矮小和体毛增多为主要体征，13例合并癫，血乳酸均升高，头颅CT/MRI显示双侧对称性苍白球钙化和脑梗死信号。A3243G点突变筛查阴性标本中有4例临床符合MELAS临床疑似诊断标准，肌肉病理可见破碎红边纤维，肌肉A3243G点突变筛查阴性。14个家庭中的37名家庭成员采集了外周血进行mtDNA A3243G点突变筛查，突变阳性组中患儿母亲5名检测到A3243G点突变，突变比例分别为3.0％，5.0%，11.8%，21.3% 和26.9%，同胞兄弟4名检测到A3243G突变，突变比例分别为19.3％、33.3%，37.5％和41.5%，均无临床症状，其他成员未检测到突变。本研究A3243G点突变比例与发病年龄和就诊年龄呈负相关趋势，与病程未见相关性。结论MELAS综合征的临床表现复杂多样，线粒体A3243G点突变是我国儿童MELAS最常见的突变，母系遗传为主。突变比例与年龄有相关趋势，与病程未见相关，血A3243G突变检查不能代替肌肉病理诊断。     

早发型极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症3例临床及遗传学分析

目的 探索早发型极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)的临床与遗传特征，提高对该疾病的认识。方法 回顾性分析2017年9月至2020年4月在上海交通大学医学院附属新华医院新生儿监护室诊治的3例早发型VLCADD患儿的基因型、临床表型及其预后情况。结果 3例经分子诊断的早发型VLCADD患儿中男2例，女1例，均无阳性家族史。3例患儿均在新生儿期以代谢危象或消化道症状起病。新生儿筛查2例C14:1增高，1例未行筛查。3例患儿均存在ACADVL基因变异，都为复合杂合子，变异来自父母，其中c. 1615 C> T、c. 231-232 insAATG未见报道。1例患儿生后母乳喂养，2日龄呼吸心跳骤停；另2例患儿因新生儿筛查异常，诊断后立即开始富含中链三酰甘油的特殊奶粉喂养，分别于3月龄、4月龄发生猝死。结论 早发型VLCADD为新生儿期、婴儿期潜在猝死性疾病之一，尽管积极开展早期诊断与治疗，但总体预后仍不佳，因此对先证者家系进行产前诊断、避免患儿出生至关重要。     

IGHMBP2变异致脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型1例并文献复习

脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型（SMARDI）临床多累及神经系统、呼吸系统、骨骼和自主神经系统,常在生后3月龄内发病,以远端肢体进行性肌无力和早期出现膈肌麻痹导致的呼吸衰竭为主要特征,较早出现踝关节、手/足指（趾）关节挛缩,易合并自主神经受累。文章总结IGHMBP2变异致SMARD1患儿的临床表现以及基因变异特点并文献复习,提示最常见的临床表现是膈肌麻痹导致的呼吸衰竭,远端肢体进行性肌无力、肌萎缩、关节畸形和自主神经受累症状。血清肌酸激酶水平正常或轻中度升高,胸部X线可见特征性膈肌膨出,肌电图和肌肉病理显示神经源性损害。已报道的IGHMBP2致病性变异以微小变异为主,最常见的变异类型是错义变异和无义变异。发现IGHMBP2致病性变异有助于临床明确诊断及产前诊断。     

Tay-Sachs病1例临床及HEXA基因突变分析

目的探讨Tay-Sachs病的临床表现及HEXA基因突变特点。方法回顾分析1例经基因检测诊断的TaySachs病患儿的临床资料,并复习相关文献。结果男性患儿,1岁7个月,主要临床表现为精神运动发育倒退、明显惊跳、抽搐。眼底检查示黄斑部樱桃红斑,己糖胺酶A活力仅为0.1 nmol/(mg·h)。目标序列捕获和二代测序检测发现患儿HEXA基因外显子区域存在两处杂合突变c.1445AT和c.1052TC,分别引起氨基酸变化p. E482V和p.L351P。Sanger测序验证显示2个突变分别来源于父亲和母亲,为复合杂合突变。结论 Tay-Sachs病是一种罕见的神经变性病,酶活性及基因检测有助明确诊断。     

脐血干细胞移植治疗白介素10受体A基因突变导致的极早发型炎症性肠病1例病例报告并文献复习

目的通过IL-10RA基因突变导致的炎症性肠病 (IBD)病例,进一步深化认识极早发型IBD (VEO-IBD)的特点。方法 报告1例VEO-IBD临床诊断（症状、体征和肠镜）,全外显子组测序（WES）明确病因,脐血干细胞移植精准治疗的过程。结果患儿,女,44 d,足月,生后8 d始腹泻呈进行性加重（多至每天10~20次）,持续间断发热,重度营养不良。患儿姐姐1月龄反复发热、腹泻和鹅口疮,5月龄时疑尿道瘘不治死亡。入复旦大学附属儿科医院4 d外阴皮肤红肿,渐形成肛瘘,体重2.6 kg。肠镜示直肠黏膜增生性病变,乙状结肠、降结肠可见纵行溃疡和鹅卵石样增生。予抗感染、沙利度胺6 mg·d-1和美沙拉秦150 mg·d-1控制肠道炎症反应,肠道内外营养支持等对症治疗。行WES明确为IL-10RA基因缺陷,获得同性别无关供者HLA基因位点8/10的脐血行干细胞移植。移植后12周嵌合体率95.7%,Sanger测序及蛋白功能验证IL-10RA基因突变点被修复,IL-10信号通路轴功能恢复正常。患儿大便逐渐成型,体重5.2 kg,结肠镜显示肠黏膜愈合,仅见少量增生和疤痕,移植后10个月大便钙卫蛋白72 μg·g-1。结论脐血干细胞移植作为治疗IL-10RA基因突变导致的VEO-IBD方法,值得积累更多的病例。     

以癫痫持续状态起病的线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作患儿临床特点

目的探讨线粒体脑肌病合并乳酸血症与卒中样发作(MELAS)出现癫痫持续状态患儿的临床特点及治疗。方法回顾性分析4例以癫痫持续状态起病并最终确诊为MEILAS患儿的临床、脑电图、影像学及治疗。结果 4例患儿均以癫痫持续状态起病,血清乳酸、血氨、心肌酶升高,血钠降低,伴代谢性酸中毒;发作期及发作间期脑电图均有相应表现;头颅影像学发现基底节钙化、脑萎缩,急性期可见皮层水肿;基因检测提示mtDNA3243位点突变。结论 MELAS的癫痫发作较难控制,应尽早诊断,选择合适的抗癫痫药物及相关对症治疗,以减轻脑损伤。     

白细胞介素10信号通路缺陷引起极早发型炎症性肠病发病机制及治疗的研究进展

儿童极早发型炎症性肠病(VEO-IBD)是指发病年龄<6岁, 以反复结肠炎、肛周病变及营养吸收障碍为主要临床表现的炎症性肠病(IBD)。不同于成人, 单一基因突变在VEO-IBD发病中起重要作用。迄今为止, 已发现约70种单基因缺陷参与VEO-IBD的发病机制, 包括上皮屏障、中性粒细胞和吞噬细胞的功能、免疫细胞的选择和激活、免疫抑制机制或凋亡。白细胞介素10(IL-10)是一种抗炎细胞因子, 参与调节先天性和适应性免疫, 影响促炎分子的表达和多种免疫细胞的功能, 在IBD的发生与发展进程中发挥重要作用, 大多数IL-10信号通路缺陷(IL-10或IL-10受体缺陷)的患者会在儿童时期就表现出威胁生命的结肠炎。现就IL-10信号通路缺陷引起VEO-IBD的发病机制和治疗方式的研究进展进行综述。     

糖原累积病Ⅰa型1例及其家系的临床和分子遗传分析

目的：研究1例糖原累积病Ⅰa型患者及其家系的基因突变情况。方法：应用聚合酶链反应扩增葡萄糖-6-磷酸酶基因（G6PC基因）全部5个外显子,通过DNA直接测序的方法,对糖原累积病Ⅰa型患者及其家系中父、母、姐姐的G6PC基因进行突变检测。结果：在患者G6PC基因的第5外显子上的第743碱基发生杂和突变,由G转变为A,导致G6Pase蛋白第222位氨基酸由甘氨酸变为精氨酸（G222R）,家系中父亲、姐姐均未发现该突变,而母亲携带与患者相同突变。结论：首次在国内报道G6PC基因的G222R突变,丰富了糖原累积病Ⅰa型在中国人群的突变谱。     

3 例Menkes病患儿的临床与ATP7A基因分析及1例产前诊断研究

Menkes 病是一种罕见的X 连锁隐性遗传病,由于ATP7A 基因突变导致铜吸收障碍,铜相关酶功能缺陷,引起多系统功能障碍。该文拟通过对3 例Menkes 病患儿的临床经过和ATP7A 基因突变分析对该症进行研究,并对1 例再孕母亲进行产前诊断研究。3 例男婴于8~9 个月时来院就诊,均为婴儿期起病,主要表现为抽搐和智力运动落后,抗癫癎治疗无效,面色苍白,毛发稀疏、卷曲,小头,MRI 扫描显示脑萎缩、白质异常、基底节损害和脑血管形态改变,血浆铜蓝蛋白均显著降低,分别为70.2、73.5、81.0 mg/L（参考值210~530 mg/L）,符合经典型Menkes 病临床表型。例1 和2 的ATP7A 基因存在c.3914A>G（p. D1305G）突变,例3 为c.3265G>T（p.G1089X）突变,均为新生突变。c.3914A>G（p. D1305G）为已知突变,c.3265G>T（p.G1089X）为新突变,均为我国首次报道。例1 患儿的母亲再孕,于妊娠20 周时抽取羊水细胞,通过胎儿ATP7A 基因突变分析,进行产前诊断。羊水细胞ATP7A 基因未见c.3914A>G,提示胎儿未患与先证者相同的疾病。胎儿出生后发育正常。     

川崎病患儿血浆抗β2糖蛋白1抗体对人脐静脉血管内皮细胞和膜联蛋白Ⅴ结合的影响及意义

目的通过研究川崎病(KD)患儿血浆抗β2糖蛋白1(β2GP1)抗体水平及其对人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)与膜联蛋白Ⅴ结合率的影响,探讨抗β2GP1抗体在KD血管损害中的作用及意义。方法选择37例KD患儿作为观察组,均在用激素、阿司匹林和(或)静脉注射丙种球蛋白(IVIG)前采血;采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测患儿血浆抗β2GP1抗体水平,流式细胞术分析KD患儿血浆对annexinⅤ与HUVEC结合水平的影响;20例同期住院年龄相仿的感染性疾病患儿为对照组,均除外心、肝、肾、血液及风湿性疾病。组间比较采用SPSS11.5软件进行分析。结果37例KD患儿中并冠状动脉病变者17例。观察组和对照组血浆抗β2GP1抗体水平分别为(8059.5±1917.7)U/L和(5210.0±1125.9)U/L,二者比较有显著性差异(t=15.41P<0.05);冠状动脉损伤患儿与冠状动脉正常患儿血浆抗β2GP1抗体水平分别为(9311.8±2148.2)U/L和(6995.0±697.0)U/L,二者比较有显著性差异(t=10.49P<0.05)。未加血浆时annexinⅤ与HUVEC结合率为(26.1±5.76)%,加对照组患儿血浆后annexinⅤ与HUVEC结合率为(21.22±5.54)%,二者比较无显著性差异(t=0.708P>0.05);加KD患儿血浆后annexinⅤ与HUVEC结合率为(10.55±3.18)%,与不加血浆时比较显著降低(t=8.06P<0.001);也显著低于加对照组血浆后结合率(t=4.72P<0.001)。结论抗β2GP1抗体阻止annexinⅤ与血管内皮细胞结合,是KD冠状血管炎的机制之一,抗β2GP1抗体是KD冠状动脉损伤的一种重要危险因子。