肝细胞生长因子及其基因在肾脏损伤中的作用

本文通过对近年来国外有关文献的回顾,希望能够进一步探讨HGF及其基因在肾脏损伤,特别是缺血再灌注损伤中的作用.     

肝细胞生长因子及其基因在肾脏损伤中的作用

本文通过对近年来国外有关文献的回顾,希望能够进一步探讨HGF及其基因在肾脏损伤,特别是缺血再灌注损伤中的作用.     

肝细胞生长因子在肾脏生理和病理过程中的作用

HGF虽然是因为刺激肝细胞有丝分裂而被发现,但是随着研究的深入,其在肾脏疾病的发生发展中,乃至正常肾脏的发育形成中起的重要的作用受到人们的重视。在目前的研究中,许多作者都已从多方面阐述了HGF在肾脏疾病中的保护作用,这可能为肾脏疾病的治疗提供新手段。     

肝细胞生长因子在肾移植中的应用

肝细胞生长因子是一种多效性因子,对多种器官的不同类型细胞均有生物学作用。本文对其近年来在肾移植中的广泛应用及意义作一综述。     

肝细胞生长因子与肾脏疾病

本文对肝细胞生长因子的生物学功能，在多种细胞的表达及活性调控，以及其受体ｃ－ｍｅｔ信号转导的研究进展进行了综述，并对它在肾脏疾病中的作用进行了探讨。     

肝细胞生长因子与糖尿病肾病

随着人们生活水平的提高及人口老龄化,糖尿病的发病率在全球范围内逐年增多,据统计全球约有1.2亿糖尿病患者,我国约有2 000万糖尿病患者,而糖尿病肾病(dia-betic nephropathies,DN)也在不断增加,DN是糖尿病的严重并发症,其病理变化呈慢性进行性进展,最终导致终末期肾衰竭,是糖尿病死亡的重要原因.     

肝细胞生长因子对肾保护作用的研究进展

在各种急、慢性肾损伤的疾病中肾间质纤维化是共同的病理改变，其中转化生长因子作为促纤维化细胞生长因子对疾病的发生、发展起重要作用，而肝细胞生长因子可以对抗转化生长因子的促纤维化作用。本文将对肝细胞生长因子在肾脏病中的保护作用进行综述。     

肝细胞生长因子负性调控细胞转分化在肾间质纤维化中的作用

目的 研究肝细胞生长因子(HGF)对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾间质纤维化的保护作用及其可能机制｡方法 大鼠随机分为UUO组､HGF治疗组和假手术组｡用实时荧光定量RT-PCR､Western杂交和免疫组化检测术后大鼠肾组织结缔组织生长因子(CTGF)和骨形成蛋白7(BMP7)表达量｡免疫组化检测大鼠肾组织TGF-β1､FN及α-SMA表达｡结果 与假手术组相比,UUO组及HGF治疗组CTGF mRNA､TGF-β1､α-SMA､FN､CTGF蛋白表达均增高,且UUO组明显高于治疗组;UUO组及HGF治疗组BMP7 mRNA和蛋白表达均减少,且UUO组显著低于治疗组｡结论 HGF能减轻肾间质纤维化,负性调控肾小管上皮细胞-肌成纤维细胞转分化,调节CTGF及BMP7表达可能是其作用途径｡     

重组肝细胞生长因子促进大鼠移植肝细胞的再生

目的探讨术后应用重组肝细胞生长因子(r HGF)对大鼠移植肝细胞再生的促进作用。方法采用改良“二袖套法”建立SD大鼠原位部分肝移植模型,受鼠分为实验组和对照组,术后经尾静脉分别给予r HGF和相同体积的生理盐水,2次/d。两个组分别在术后第1、2、4、7d时随机挑取5只大鼠处死,称取移植物湿重,采血检测血清丙氨酸转氨酶及白蛋白,流式细胞仪检测移植肝的增殖活性,免疫组织化学法检测移植肝Ki-67的表达情况。结果术后第1、2d,实验组移植物湿重较对照组同时间段明显增加;术后第4、7d,实验组血清丙氨酸转氨酶水平较对照组同时间段明显降低,而白蛋白水平较对照组同时间段明显增高;术后第2、4d,实验组的移植肝增殖指数和Ki-67表达较对照组高(P<0.05)。结论大鼠部分肝移植后使用r HGF能够明显促进移植肝细胞的再生。     

自体微小颗粒骨复合肝细胞生长因子（HGF)修复骨缺损的实验研究

目的探讨自体微小颗粒骨复合肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)修复骨缺损的效果,以找到一种新的促进骨愈合的方法。方法将30只新西兰大耳白兔双侧桡骨中段制成骨缺损模型,分别植入自体微小颗粒骨、HGF和自体微小颗粒骨与HGF的复合物,同时设空白对照组,分别手术后第4、8周进行大体观察、X线检查及组织学检查,术后第8周进行压缩试验,比较修复骨缺损的疗效。结果经大体观察、组织学及X线检查发现,术后第8周自体微小颗粒骨复合HGF能更有效地修复节段性骨缺损,对照组无骨愈合迹象。结论自体微小颗粒骨复合HGF具有优良的修复骨缺损(包括因骨质疏松所致的骨皮质空洞)的能力,为骨缺损修复提供了一种新方法。     

肝细胞生长因子在左肾动脉狭窄大鼠心血管中的表达及干预研究

目的　观察左肾动脉狭窄肾性高血压大鼠模型心肌和血管中肝细胞生长因子 (HGF)的表达 ,并观察缬沙坦和螺内酯对其表达的影响。方法　选用 6周龄SD大鼠 2 4只 ,制备左肾动脉狭窄肾性高血压模型 ,分为 4组 ,分别为手术组、假手术组、缬沙坦组、螺内酯组。治疗组分别用缬沙坦 3 0mg/kg·d-1、螺内酯 2 0mg/kg·d-1溶于饮水灌胃 ,1次 /d ,连续治疗 17周。用逆转录 聚合酶链反应 (RT PCR)法检测大鼠心肌和血管HGFmRNA水平。结果　 17周后 ,缬沙坦组和螺内酯组的心肌HGFmRNA/ β actinmRNA(1.17± 0 .0 8/ 0 .85± 0 .0 8)高于手术组 (0 .5 7± 0 .0 7) (P <0 .0 1) ,但低于假手术组 (1.3 5± 0 .0 9) (P均 <0 .0 1)。两治疗组肠系膜动脉HGFmRNA水平高于手术组 (P <0 .0 1) ,但低于假手术组 (P均 <0 .0 1)。结论　缬沙坦和螺内酯均能使左肾动脉狭窄肾性高血压大鼠心肌和血管中的HGF升高 ,同时伴有心肌和血管重塑的改善 ,说明HGF在左肾动脉狭窄肾性高血压大鼠的靶器官保护中起着重要作用     

乌司他丁预先给药对肝切除术大鼠氧化应激反应和肝细胞生长因子的影响

目的 探讨乌司他丁预先给药对肝切除术大鼠氧化应激反应和肝细胞生长因子(HGF)的影响.方法 健康清洁级雄性SD大鼠112只,体重230 ～ 280 g,3月龄,采用随机数字表法,将大鼠随机分为2组(n=56):肝切除术组(H组)和乌司他丁预先给药组(U组).2组切除肝左叶和中叶并阻断肝右叶和尾叶的血流进行缺血,30 min时恢复灌注,U组于缺血前5 min静脉注射乌司他丁50000U/kg.每组分别于缺血前、再灌注1、6、12、24和48 h时取8只大鼠,采集下腔静脉血样,测定血清ALT、AST和HGF水平,然后取肝右叶组织,测定肝细胞凋亡指数(AI)、SOD和髓过氧化物酶(MPO)活性、MDA含量、增殖细胞核抗原表达,计算肝再生度.每组取8只大鼠,记录术后7d内生存情况.结果 与H组比较,U组各时点ALT及AST活性、AI、髓过氧化物酶活性和MDA含量降低,HGF浓度、SOD活性、增殖细胞核抗原表达和肝再生度升高(P＜0.05),术后7d内生存率差异无统计学意义(P＞0.05).结论 乌司他丁预先给药可增强肝切除术大鼠肝再生功能,其机制与抑制氧化应激反应和促进HGF生成有关.     

自体脾内移植的肝细胞凋亡及与其功能的关系

目的探讨肝细胞脾内移植后发生非免疫排斥性细胞凋亡及其对总体功能发挥的影响。方法应用TUNEL法原位观察80例大鼠肝细胞脾内移植后移植肝细胞的凋亡;分析移植肝细胞凋亡指数与肝化脾ALT含量及同位素99mTC-HIDA摄取量的相关性。结果应用了肝细胞生长因子的大鼠肝细胞脾内移植后移植肝细胞的凋亡指数为（2．76±1．08）,而未应用者则为（5．26±2．14）,两者差异有显著性（P＜0.01）。两组中移植肝细胞凋亡指数与肝化脾ALT含量和99mTc-HIDA摄取量均呈负相关。结论肝细胞脾内移植后较易发生非免疫排斥性细胞凋亡,其凋亡指数与肝细胞生存量及总体功能呈负相关,肝细胞生长因子可抑制移植肝细胞凋亡,从而提高其长期存活量。     

腺病毒携带肝细胞生长因子基因不同途径转染对大鼠急性缺血心肌的影响

目的探讨腺病毒携带肝细胞生长因子基因（Ad-HGF）不同途径转染对大鼠缺血心肌的影响。方法将75只大鼠随机分为心肌内注射Ad，HGF组、注射携带绿色荧光蛋白（Ad-GFP）组、注射生理盐水空白对照组，心室腔注射Ad-HGF组、注射Ad-GFP组，各组分别于第3、7、14、21、28天各处死3只检查腺病毒的分布情况及进行血管计数。结果心肌内和心室腔注射Ad-HGF组第14、21、28天可见新生血管生成数量显著增加，与对照组相比差异有统计学意义（P〈0．05）。心肌内注射Ad-GFP组术后3d心脏绿色荧光最强，14d消失，心腔内注射Ad-GFP组术后3d心脏可见到范围较小的微弱绿色荧光，7d消失。结论Ad-HGF可明显促进大鼠缺血心肌微小血管生成，心肌内直接注射途径仍优于心腔内给药。     

肝细胞生长因子对正常皮肤和增生性瘢痕成纤维细胞的影响

目的:采用携带肝细胞生长因子(HGF)腺病毒转染正常皮肤成纤维细胞(NFB)和增生性瘢痕成纤维细胞(HFB)后,观察HGF对这两种细胞作用的差异,为HGF基因治疗病理性瘢痕提供理论基础。方法:分离培养HFB和NFB,以不同感染复数(multiplicity of infection,MOI)携带绿色荧光蛋白基因的腺病毒(Ad-GFP)转染细胞,用流式细胞仪检测转染效率;以MOI为100携带HGF基因的腺病毒(Ad-HGF)转染HFB和NFB48h后,酶联免疫吸附法检测细胞上清中HGF、基质金属蛋白酶-1(MMP-1)和转化生长因子-β1(TGF-β1)的表达;应用免疫组织化学方法检测正常皮肤和增生性瘢痕组织中MMP-1和TGF-β1的分布。结果:NFB和HFB在腺病毒转染效率和HGF表达方面差异无显著性,但HGF能明显促进HFB分泌MMP-1,抑制HFB表达TGF-β1。结论:促进HFB分泌MMP-1和抑制HFB表达TGF-β1可能是HGF治疗病理性瘢痕的细胞和分子生物学基础。     

Effect of hepatocyte growth factor on tacrolimus-induced nephrotoxicity in spontaneously hypertensive rats

Renal toxicity is a serious side effect of therapy with tacrolimus (FK506), an immunosuppressive agent administered to renal transplant recipients. We investigated the effect of hepatocyte growth factor (HGF) on tacrolimus-induced nephrotoxicity in spontaneously hypertensive rats (SHR). After a right nephrectomy, rats received a continuous perfusion of either HGF in a dose of 5 μg/kg daily (tacrolimus + HGF group) or normal saline (tacrolimus group) into the left renal artery at a rate of 1 μl/h for 7 days after surgery. Tacrolimus was injected intramuscularly in a dose of 4 mg/kg daily for 10 days after surgery. HGF significantly inhibited the tacrolimus-induced increase in the serum creatinine (SCr) level (P < 0.05). HGF also prevented the tacrolimus-induced loss in body weight. The bromodeoxyuridine (BrdU) index was significantly higher in kidney specimens from the tacrolimus + HGF group. These findings suggest that HGF induces the regeneration of renal tubular cells and suppresses tacrolimus-induced renal toxicity in SHR. Received: 26 February 1998 Received after revision: 25 August 1998 Accepted: 23 September 1998     

载肝细胞生长因子的纳米粒子治疗急性肝衰竭大鼠

目的 观察载肝细胞生长因子(HGF)的聚乳酸-O-羧甲基壳聚糖(PLA-O-CMC)纳米粒子培养的大鼠肝细胞腹腔内移植对急性肝衰竭(ALF)大鼠的治疗效果.方法 分别将5 ml培养24 h的大鼠肝细胞(5.0×107个)(Ⅰ组)、PLA-O-CMC纳米粒子培养的大鼠肝细胞(Ⅱ组)、载HGF的PLA-O-CMC纳米粒子培养的大鼠肝细胞(Ⅲ组)移植到ALF大鼠腹腔内,以PLA-O-CMC纳米粒子培养的大鼠肝细胞腹腔移植加每天静脉注射HGF 10 μg/kg×7 d(Ⅳ组)和5 ml RPMI 1640培养基腹腔内注射(Ⅴ组)作为对照.观察受体大鼠存活率、肝功能、肝组织光镜和电镜变化.结果 移植后14d大鼠的存活率Ⅰ～Ⅴ组分别为50.00％、68.75％、81.25％、75.00％和18.75％,各移植组高于对照组,Ⅲ组最高.移植后24 h,Ⅱ～Ⅳ组各项肝功能指标开始好转,至移植后7d,各组间除谷丙转氨酶(ALT)外,差异无统计学意义(P＞0.05).Ⅲ组的肝功能和肝脏病理损害恢复最快,其次为Ⅳ、Ⅱ、Ⅰ组,Ⅴ组恢复最慢、最差.结论 应用载HGF的PLA-O-CMC纳米粒子培养的大鼠肝细胞腹腔内移植治疗ALF大鼠能逆转肝功能,提高生存率,较静脉途径给予HGF的治疗效果更好.     

肝细胞生长因子在环孢素A肾病大鼠肾组织中的表达意义

目的　探讨肝细胞生长因子 (HGF)在环孢素A(CsA)肾病大鼠肾组织中的表达及意义。　方法　 2 8只SD大鼠低盐饮食饲养 7d后 ,随机分为对照组、CsA组、CsA加维拉帕米组、CsA加依那普利组。每组 7只。除对照组外 ,其余 3组大鼠皮下注射CsA 15mg·kg-1·d-1,采用放射免疫法检测各组动物血管紧张素Ⅱ (AngⅡ )水平 ;Northernblot、原位杂交检测肾组织HGFmRNA的表达。对各组动物肾小管损伤进行半定量计分。　结果　CsA处理组肾组织AngⅡ水平均明显高于对照组 :(2 9.8± 6.0 )vs (8.7± 1.7)ng/g肾组织 ,P <0 .0 0 1,HGFmRNA表达也明显减少。依那普利组肾组织AngⅡ水平明显降低 ,HGFmRNA表达增加 ,P <0 .0 5。依那普利能明显减轻CsA引起的肾小管损伤 ,异博定对肾小管损伤无显著改善。肾组织HGFmRNA表达与肾小管损伤呈负相关 ,P <0 .0 5。　结论　肾素血管紧张素系统 (RAS)的激活使HGFmRNA表达下调 ,阻断RAS可以使HGFmRNA表达增加 ,减轻CsA引起的肾小管损伤     

Plasma hepatocyte growth factor levels are increased in systemic inflammatory response syndrome

Interleukin-1 (IL-1), a cytokine released from macrophages by endotoxin stimulation, has been shown to upregulate the genetic expression of the hepatocyte growth factor (HGF). The present study was conducted to determine whether plasma HGF is increased in patients with systemic inflammatory response syndrome (SIRS). The plasma levels of HGF, endotoxin, and beta-glucan were measured in 41 surgical patients without hepatic diseases, 18 of whom had been diagnosed with sepsis, and 33, with nonseptic SIRS. The plasma HGF was found to be significantly increased in the 18 patients with sepsis, at 0.69±0.47 ng/ml (mean ± SD), and in the 23 patients with nonseptic SIRS, at 0.49±0.37 ng/ml, compared to values in 40 normal controls, at 0.10±0.03 ng/ml (P<0.001). No significant correlations were observed between the plasma levels of HGF and endotoxin (r=0.02) or beta-glucan (r=–0.05) in any of the patients; however, plasma HGF was significantly correlated with the WBC count (r=0.34, P<0.05) and with total bilirubin (r=0.45, P<0.01). Plasma HGF was also strongly correlated with alanine transaminase (ALT) in 8 patients with ALT levels higher than 50 U/I (r=0.70), but there was no such correlation in 33 patients with ALT levels of 50 U/I or less (r=0.30). Thus, although the clinicopathologic significance of HGF is not well understood, the present findings indicate that plasma HGF increases in response to infection or inflammation.