Toll样受体4与代谢综合征

Toll样受体(TLR)4属于模式识别受体,是联系天然免疫和获得性免疫的桥梁.代谢综合征患者体内存在多种代谢紊乱.游离脂肪酸(FFA)、高血糖等可激活人体内的TLR4信号通路,使炎性细胞因子分泌增多,诱发胰岛素抵抗和胰岛β细胞凋亡、血管腔狭窄、血管功能紊乱,促进2型糖尿病、高血压和动脉粥样硬化等代谢综合征相关疾病的发生、发展.对TLR4信号通路进行调控有可能起到防治代谢综合征及其相关疾病的作用.     

轻度氧化修饰低密度脂蛋白/Toll样受体4通路与动脉粥样硬化

轻度氧化修饰低密度脂蛋白(mm LDL)激活巨噬细胞上Toll样受体4(TLR4)、信号转接分子脾酪氨酸激酶(Syk)及其下游信号通路,导致细胞骨架重构、液相摄取增强、活性氧簇产生、炎症因子分泌等,对动脉粥样硬化的发生发展起到了重要的促进作用。故而,该通路中涉及的信号分子或将成为治疗动脉粥样硬化的新靶点。     

Toll样受体7在动脉粥样硬化中的研究进展

Toll样受体7（toll-like　receptor-7,TLR7）是表达于哺乳动物细胞内的Ⅰ型跨膜蛋白受体，具有与其他TLR家族成员共同的结构特征及相似功能。TLR7除了可通过MyD88信号依赖型通路调节病毒诱导的相关免疫反应外，也可调节巨噬细胞的自噬从而介导动脉粥样硬化的进展；各种配体及内源性分子，不仅可通过诱导Ⅰ型干扰素表达，也可作为自身抗原，激活T细胞、B细胞所介导的细胞、体液免疫反应，从而参与调控动脉粥样硬化的发生发展。因此，对于TLR7在动脉粥样硬化的作用及机制研究必将是动脉粥样硬化防治一个重要的新起点。     

肝X受体抗动脉粥样硬化作用研究进展

肝X受体属于核受体家族成员,通过与视黄醇类X受体结合形成异二聚体,刺激靶基因的表达。其内生性配体为氧化甾醇和胆固醇生物合成途径的中间产物。肝X受体作为胆固醇和脂肪酸代谢的调节者,在脂质代谢中起关键的调控作用。研究发现,肝X受体信号通路在动脉粥样硬化发展中起重要作用。在小鼠模型中,合成的肝X受体激动剂可抑制动脉粥样硬化的发展,其效应可能是源于对相关代谢和炎症基因表达的调控。这使肝X受体成为研究治疗动脉粥样硬化理想的靶基因。     

Toll样受体与炎症性肠病

Toll样受体(TLRs)是天然免疫系统中的细胞跨膜受体,可识别病原相关分子模式(PAMP).不同的PAMP激活不同的TLR,TLR在髓样分化蛋白(MD2)、CD14辅助下,通过MyD88依赖型信号通路或非MyD88依赖型信号通路激活核因子-κB(NF-κB)、干扰素调节因子3/7(IRF3/7)及活化蛋白-1(AP-1),最终诱导下游目的基因表达.TLR对肠黏膜天然免疫反应调节发挥关键作用;而病原微生物在IBD的发生中起重要作用.生理情况下,肠上皮细胞持续表达TLR3和TLR5,而TLR2和TLR4几乎无法检测到;但在IBD患者的肠上皮细胞表面,却可检测到TLR2和TLR4的表达.随着对TLR信号通路研究和认识的不断深入,以TLR为靶点的药物研究也正成为一个热点.     

电针对氯苯丙氨酸致失眠大鼠Toll样受体/核因子-κB信号通路的影响

目的观察电针对氯苯丙氨酸(PCPA)致失眠大鼠脾脏Toll样受体(TLR)/核因子(NF)-κB信号通路关键基因mRNA表达的影响。方法取健康SPF级Wistar雄性大鼠16只,随机分成对照组、模型组、安定组和电针组,每组4只。模型组以腹腔注射PCPA建立大鼠失眠模型,安定组给予腹腔注射安定,电针组给予电针百会、神庭穴位,连续治疗5 d后用实时荧光定量PCR(RT-PCR)测定大鼠脾脏TLR3、TLR4、髓样分化蛋白(My D)88、TAB2及NF-κB mRNA表达。结果与对照组比较,模型组大鼠脾脏TLR3、TLR4、My D88、TAB2及NF-κB mRNA表达水平显著增高(P0.05);与模型组比较,安定组和电针组大鼠脾脏TLR3、TLR4、My D88、TAB2及NF-κB mRNA表达水平显著下降(P0.05),但电针组与安定组比较差异无统计学意义(P0.05)。结论失眠可以上调TLR/NF-κB信号通路相关基因mRNA表达,TLR/NF-κB信号通路可能参与免疫与睡眠的调节;电针可通过调节TLR/NF-κB信号转导通路调控相关免疫物质的释放而改善睡眠质量。     

动脉粥样硬化易损斑块与TLR4/NF-κB信号通路关系的研究进展

Toll受体4（TLR4）能识别多种病原相关分子模式,并能促进白细胞浸润、脂质核心的形成、纤维帽变薄、血管新生等病理过程,在动脉粥样硬化易损斑块的发生发展中的作用极其重要。TLR4能激活核转录因子（NF-κB）和促炎性蛋白,进一步促进炎症反应的发生和动脉粥样斑块的不稳定性增加。本文总结近年有关动脉粥样硬化易损斑块与TLR4/NF-κB信号通路关系的研究进展。     

TLR2/TLR4-NF-κB信号通路在痛风中的研究进展

［摘要］　痛风是由于血尿酸浓度升高，尿酸钠晶体在关节、肌腱和周围组织中沉积，从而导致炎症性关节炎间歇性发作。Toll样受体是先天免疫系统中模式识别受体的一种。痛风性关节炎是由于过饱和的尿酸钠晶体在血液中析出，并与巨噬细胞产生作用，导致中性粒细胞的趋化、聚集，从而激活TLR2/TLR4-NF-κB信号通路，释放IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性因子和蛋白酶，导致痛风性关节炎的发生、发展。该文以痛风及TLR2/TLR4-NF-κB信号通路为主线，综述了TLR2/TLR4-NF-κB信号通路与痛风的相关性以及以该信号通路为靶点的治疗方法。     

TLR9信号通路的功能与调控研究进展

免疫细胞和许多肿瘤细胞固有表达TLR9信号通路,TLR9介导激活固有免疫并增强获得性免疫反应,TLR9也参与调控肿瘤细胞恶性生物学行为,TLR9配体内化、受体蛋白裂解与突变、昼夜节律钟等调节TLR9信号级联.     

TLR4,N F-кB与急性胰腺炎

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是一种常见的急重症,经研究证实多种细胞因子的活化与AP的发生进展关系密切.而Toll样受体4(Toll- like receptor 4,TLR4)、核因子-κB(nuclear factorkappa B,NF-κB)与这些细胞因子的活化密切相关.他们在AP发生发展中作为介导炎症反应的枢纽起着重要作用.以往认为TLR4触发细胞内信号传导通路,从而激活NF-κB,调控大量细胞因子释放,介导炎性反应.目前对TLR4/NF-κB信号通路具体的传导路径及参与因子又有了新的认识,本文概述了TLR4/ NF-κB信号通路,且概述了TLR4/NF-κB信号通路相关下调因子、增强因子,及能激活NF-κB的其他因子.     

普伐他汀改变小鼠巨噬细胞极性发挥抗炎的机制

目的　通过研究普伐他汀改变小鼠巨噬细胞极性而发挥抗炎作用,探讨他汀类药物防治动脉粥样硬化的机制。方法　用L929细胞上清诱导小鼠骨髓细胞形成M0巨噬细胞及在此基础上以LPS＋IFN-γ刺激,使其形成M1型巨噬细胞,然后给予50　μmol/L普伐他汀钠、TLR4特异性受体抑制剂（抑制12　h后）＋50　μmol/L普伐他汀钠进行药物干预;ELISA测定细胞上清白细胞介素10（IL-10）、白细胞介素12（IL-12）的分泌水平;流式细胞术测定细胞膜表面抗原CD16/32、CD206的表达;荧光定量PCR检测TLR4、MyD88及IRF5　mRNA的表达。结果　M1型巨噬细胞IL-12、CD16/32的含量和TLR4、MyD88、IRF5　mRNA的表达均升高,普伐他汀钠作用后巨噬细胞IL-10、CD206的含量升高,TLR4、MyD88、IRF5　mRNA的表达降低（P＜0.05）;TLR4特异性受体抑制剂＋50　μmol/L普伐他汀钠干预与单纯性50　μmol/L普伐他汀钠干预巨噬细胞相比,影响不明显（P＞0.05）。结论　普伐他汀可改变巨噬细胞极性发挥抗炎的作用,可能通过影响TLR4-MyD88-IRF5细胞信号传导通路具有抗动脉粥样硬化的作用。     

Toll样受体4与2型糖尿病及其并发症

介导先天免疫和炎性反应的Toll样受体(TLR)4参与了炎性反应性疾病的发病.炎性反应在2型糖尿病(T2DM)及其并发症的发生、发展中具有重要作用.TLR4信号通路的激活与胰岛素抵抗(IR)有关,而IR是T2DM及其大血管病变的重要病理生理基础,TLR4信号通路激活后炎性反应因子释放增加,与糖尿病微血管病变及神经病变密切相关.抑制TLR4信号通路的激活可能会防治T2DM及其并发症的发生、发展.     

昼夜节律变化对动脉粥样硬化形成的影响及其相关通路的研究进展

地球上几乎所有的生命都存在昼夜节律,控制昼夜节律的生物钟具有重要的生理功能,同时也是疾病的重要调节器。昼夜节律与动脉粥样硬化关系密切。研究表明受损的生物钟会影响造血过程和糖脂代谢,并改变局部斑块病变中的细胞功能。在分子水平上,昼夜节律可以通过Toll样受体(TLR)通路调节动脉粥样硬化炎症状态和血管重塑,通过蛋白激酶B(Akt)通路改善内皮功能和胰岛素信号传导,并通过CCL2-CCR2信号轴影响单核细胞的招募与淋巴细胞的活化。本篇综述讨论了动脉粥样硬化中昼夜节律的作用及分子机制,以及动脉粥样硬化与生物钟系统的联系。     

吡格列酮对载脂蛋白E~(-/-)小鼠动脉粥样硬化中Toll样受体4/丝裂原活化蛋白激酶信号通路的影响

目的探讨吡格列酮对载脂蛋白E(Apo E)-/-小鼠主动脉粥样硬化病变中Toll样受体4/丝裂原活化蛋白激酶(TLR4/MAPKs)信号通路的影响。方法取8只10周龄雄性C3H小鼠作为对照组,用普通饲料喂养;另取24只同周龄雄性Apo E-/-小鼠用高脂饲料喂养,复制动脉粥样硬化模型成功后按随机数表法分成3组:模型组、吡格列酮低剂量(5 mg·kg-1·d-1)组和高剂量(10 mg·kg-1·d-1)组各8只。干预4周后,HE染色观察主动脉粥样硬化病变情况。应用Western Blot技术检测对照组和干预组动脉粥样硬化中丝裂原活化蛋白激酶ERK1/2、JNK1/2及p38MAPK磷酸化水平。结果与对照组比较,各组Apo E-/-小鼠动脉粥样硬化斑块中TLR4表达增强,其中ERK1/2与JNK磷酸化水平明显升高(均为P<0.05),但p38MAPK水平变化不明显(均为P>0.05);与模型组比较,吡咯列酮低剂量组和高剂量组小鼠动脉粥样硬化斑块中ERK1/2与JNK磷酸化水平均降低(ERK1/2:吡咯列酮低剂量组比模型组:0.5037±0.0438比0.8800±0.0436,吡咯列酮高剂量组比模型组:0.3843±0.0236比0.8800±0.0436;JNK:吡咯列酮低剂量组比模型组:0.5037±0.0437比0.7900±0.0308,吡咯列酮高剂量组比模型组:0.3843±0.0237比0.7900±0.0308,均为P<0.05)。结论吡格列酮可能通过影响TLR4/MAPKs/ERK1/2与TLR4/MAPKs/JNK信号通路,延缓动脉粥样硬化的发生与发展。     

受体相互作用蛋白2与心血管疾病

受体相互作用蛋白2是1种激酶,可通过激活核因子κB及丝裂原活化蛋白激酶等信号通路参与动脉粥样硬化斑块的形成,影响心肌梗死后心功能,调控心肌重构进程。该文介绍受体相互作用蛋白2的结构、功能及其在心血管相关疾病中的作用。     

Toll样受体4与脓毒症性急性肾损伤

脓毒症性急性肾损伤(AKI)发病机制复杂且缺乏有效的药物治疗.Toll样受体4(TLR4)是固有免疫系统中的病原模式识别受体之一,通过识别并结合革兰阴性杆菌细胞壁成分脂多糖,激活信号转导通路.TLR4信号通路激活后释放多种炎症介质如肿瘤坏死因子α、白细胞介素(IL-1)、IL-6介导脓毒症性AKI发生.因此,TLR4信号通路可成为脓毒症性AKI治疗的新靶点;目前TLR4信号通路阻断剂已问世并进入Ⅲ期临床研究阶段,以期为脓毒症性急性肾损伤患者的救治提供全新的思路.     

Toll样受体4和慢性炎症相关的代谢性疾病

Toll样受体(TLRs)家族是固有免疫中特异的Ⅰ型跨膜受体及病原模式识别受体(PRRs),通过与病原体相关分子模式(PAMPs)及内源性配体结合,激活信号转导通路,进而激发免疫反应.Toll样受体4(TLR4)是最早被发现的哺乳动物TLRs,近几年的研究表明,TLR4和慢性炎症及相关疾病关系密切.以下就TLR4与肥胖、2型糖尿病及动脉粥样硬化的关系做一综述.     

核因子-κB信号通路与动脉粥样硬化

目前研究认为动脉粥样硬化是慢性炎症性疾病，NF-κB／IκB信号通路在调控炎症反应起着重要作用，研究发现NF—κB／IκB信号通路的异常激活与动脉粥样硬化疾病的发生、发展有密切关系。抑制NF—κB／IκB信号通路的活化，可望为动脉粥样硬化的防治开辟一条新的途径。本文就近年来NF—κB／IκB信号通路与动脉粥样硬化研究进展做一复习。     

TLR4与NLRP3的交叉调控信号在高尿酸血症炎症反应中的作用

目的研究Toll样受体(TLR) 4和NOD样受体蛋白(NLRP) 3调控的信号通路在原发性高尿酸血症(HUA)炎症反应中的作用。方法 HUA患者75例为HUA组,健康对照45例为HC组,提取两组外周血单个核细胞,利用Western印迹检测两组TLR4、NLRP3、核因子(NF)-κB、白细胞介素(IL)-1β的蛋白表达情况,酶联免疫吸附(ELISA)实验检测两组血浆IL-1β、IL-6、TNF-α水平。结果 HUA组TLR4、NLRP3、NF-κB、IL-1β蛋白表达水平明显高于HC组,血浆IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性细胞因子表达显著高于HC组(均P<0. 05)。结论原发性HUA患者外周血单个核细胞中TLR4、NLRP3调控的关键信号蛋白表达上调,血浆炎性细胞因子明显增多,TLR4、NLRP3可能通过调节炎症反应参与原发性HUA疾病进程。     

Toll样受体4在实验性急性坏死型胰腺炎形成中的介导作用

目的应用抗内毒素受体-Toll样受体4(TLR4)抗体体内注射,观察其对小鼠实验性急性坏死型胰腺炎(ANP)的影响,探讨内毒素信号通路,尤其是Toll样受体4在ANP发生中的介导作用.