DNA双链断裂与同源重组修复的研究进展

DNA双链断裂（DSB）是细胞受到电离辐射后最严重的DNA损伤,导致细胞凋亡、细胞周期阻滞以及DNA损伤修复。DNA损伤发生后,激活细胞内DNA损伤应答,启动DSB修复通路同源重组（HR）和非同源重组末端连接（NHEJ）。HR修复分为联会前期、联会期和联会后期,以姐妹染色单体为模板,进行无错误修复,是保护基因组完整性的主要机制。对IR导致的DSB HR和NHEJ具有互补关系,G2和S期HR是主要修复方式。HR是肿瘤发病风险、预后指标和治疗靶点,合成致死是HR用于肿瘤靶向治疗的重要机制。本文主要对DSB修复过程中所涉及HR修复通路中的分子机制、合成致死概念及其与NHEJ修复的关系作一综述,并探讨其成为转化医学研究和潜在临床应用的可能性。     

PARP-1及其抑制剂在卵巢癌治疗中的研究进展

卵巢癌早期症状隐匿,临床发现时多属于疾病晚期,其死亡率在妇科恶性肿瘤中最高。聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1(PARP-1)在卵巢癌中高表达,它与卵巢癌的发展、侵袭和预后有密切联系。PARP-1抑制剂可与存在同源重组修复缺陷的肿瘤细胞发生协同致死作用,但不会杀伤正常细胞,若抑制PARP-1介导的单链DNA修复将导致DNA开始半保留复制,随后造成双链DNA损伤,从而导致细胞死亡。因此,PARP-1成为目前卵巢癌靶向治疗的热点。未来,应进一步研究PARP-1及其抑制剂的作用机制和它们的代表药物在卵巢癌中的靶向治疗。     

Rad51 BRCA2在卵巢癌中的研究进展

卵巢癌的发生率逐年上升且呈年轻化趋势,成为目前人们关注的热点。DNA损伤修复机制在肿瘤的发生发展中起到了重要作用,同源重组（homologous recombination,HR）是体内参与DNA损伤修复的重要机制,而DNA修复蛋白Rad51和乳腺癌易感蛋白（breast cancer susceptibility gene 2,BRCA2）是体内参与同源重组性DNA修复的重要因子,并且与肿瘤对放疗和化疗药物的耐受性有关,因此,本文就这俩因子的研究进展作一综述。     

DNA损伤与肿瘤抗免疫抑制治疗研究进展

DNA损伤修复缺陷一方面会导致肿瘤好发,另一方面也增加了肿瘤细胞基因组的不稳定,导致肿瘤异质性和多态性,从而有可能激活抗肿瘤的免疫反应。DNA损伤引起的细胞组织反应也会导致抗肿瘤免疫,因此,可以通过对免疫反应机制的研究,结合DNA损伤修复机制和肿瘤免疫抑制机制,探索提高疗效和预后的策略应用于肿瘤治疗。本研究综述DNA损伤修复反应与肿瘤免疫治疗的关系。     

细胞对DNA损伤反应的研究进展

DNA在细胞内外各种因素的作用下可不断出现损伤（damage）。DNA分子中任何非生理性的改变都可看作是DNA的损伤。DNA的损伤有自发发生的,如：DNA复制错误,修复合成时发生的错配,险基自发脱氨基、脱瞟吟或脱呼徒作用等造成的DNA损伤;有环境因素造成的,如：致癌物、电离辐射、紫外线、癌病毒等对DNA造成的损伤”’。细胞对DNA损伤的反应有两种：修复（re－pair）或调亡（apoptosls）。1细胞对DNA损伤的修复：DNA损伤有望修复时,细胞启动修复系统修复损伤DNA。首先细胞经一系列调节机制抑制细胞周期（cellcycle）,抑制DNA…     

Iniparib联合化疗在转移性三阴性乳腺癌中的应用

三阴性乳腺癌存在DNA修复缺陷,这让DNA修复酶多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂可能成为一种潜在的靶向治疗药物。最近在《新英     

ERCC1基因变异与铂类耐药的研究进展

DNA损伤修复对于肿瘤形成和化疗耐药都起着非常重要的作用,核苷酸切除修复（nucleotide excision repair,NER）是DNA损伤修复机制中的一条重要途径。在人类细胞中,化学药物以及紫外线造成DNA损伤形成的DNA加合物,主要通过NEB途径来修复,从而维护基因组的完整性。而切除修复交叉互补基因1（excision repair cross complementation group 1,ERCC1）是DNA修复系统中的一个关键基因,在NER途径中起着重要作用^[1]。     

长链非编码RNA对化疗耐药作用的研究进展

肿瘤细胞对化疗药物产生的耐药性常影响疗效,导致肿瘤治疗失败;药物外排增加、药物靶点突变和DNA损伤修复增强等是导致肿瘤耐药的主要机制。长链非编码RNA （lncRNA）在表观遗传修饰、转录以及转录后水平广泛的调控基因的表达,对肿瘤耐药的发生和发展发挥重要作用。本文将综合肿瘤耐药及lncRNA对耐药调控机制做一综述。     

DNA-PKcs抑制剂在肿瘤治疗中的研究现状

细胞修复DNA损伤的能力与肿瘤的发生发展及治疗效果密切相关。肿瘤治疗中广泛使用的DNA损伤药物和放射治疗都会造成DNA双链断裂这种致命性的损伤,肿瘤细胞主要通过 DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）参与的一种非同源末端连接（NHEJ）方式来进行修复。DNA-PK全酶由催化亚单位DNA-PKcs和Ku70/Ku80异二聚体两部分组成,对它们活性的抑制能显著降低肿瘤细胞修复DNA双链断裂的能力,进而增强放化疗的敏感性。目前研究主要关注DNA-PKcs抑制剂,其中一些已进入临床研究阶段。本文对多种DNA-PKcs抑制剂在肿瘤治疗中的相关研究进行概括。     

PARP抑制剂奥拉帕尼用于前列腺癌精准治疗的研究进展

探讨PARP抑制剂奥拉帕尼的作用机制及治疗前列腺癌（PC）的应用进展。查阅近年来关于奥拉帕尼与前列腺癌靶向治疗的文献资料,予归纳综述。奥拉帕尼在有DNA修复缺陷的PC治疗有较好疗效,除BRCA1/2、ATM外,其他参与DNA修复的基因突变也有效,也可能作为疗效预测指标。另外奥拉帕尼与放疗、化疗及其他治疗方法联合应用具潜在的优势,需进一步临床验证。cfDNA液体活检可能成为新的预测标志物。奥拉帕尼的耐药及长期应用的血液学毒性需要注意。奥拉帕尼治疗中晚期PC有效,尤其是含有DNA修复缺陷的PC患者。这为PC的治疗提供了新选择。     

DNA错配修复基因与肿瘤

肿瘤是由基因突变引起 ,基因突变可由致癌剂引起 ,也可由DNA代谢过程中的碱基错配引起 ,为保证遗传物质的完整性和稳定性 ,细胞有许多防止基因突变的系统。这些系统包括①切除修复②损伤碱基的直接修复③错配修复④重组修复⑤跨损伤DNA合成。错配修复基因能纠正由于DNA重组和复制产生的碱基错配 ,在细菌中 ,MMR的缺陷将导致发生异常病变。人类MMR失活也可导致基因变异 ,从而引起遗传性非息肉性结直肠癌和其它癌症。最近的研究发现MMR系统不仅通过纠正由于DNA重组和复制产生的碱基错配而保持基因组的稳定和真实 ,而且通过诱导DNA受…     

DNA损伤修复通路基因多态性与铂类药物治疗非小细胞肺癌敏感性及预后关系的研究进展

铂类药物是肺癌治疗中应用最广泛的首选化疗药物之一,其通过损伤DNA而诱导肿瘤细胞凋亡。DNA损伤修复功能的变化是引发肿瘤患者对铂类药物耐药的重要分子学基础,DNA损伤修复通路相关基因的单核苷酸多态性（SNPs）与DNA修复能力的改变有关联,核苷酸切除修复通路（NER通路）及碱基切除修复通路（BER通路）相关基因的SNPs对修复铂类药物引起的DNA损伤起重要作用。本文作者对近几年关于NER通路及BER通路相关基因的多态性与晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者应用铂类药物为基础的化疗方案治疗的敏感性及预后之间关系进行综述。     

马里苷靶向p38α增强卵巢癌细胞对DNA损伤药物敏感度的研究

目的 探究马里苷抑制同源重组修复,联合使用DNA损伤药物的疗效以及其机制。方法 CCK-8法、克隆集落形成实验、类器官药敏实验检验细胞和类器官在联合用药后的增敏情况;Western blot法、彗星实验以及同源重组修复报告基因检测细胞联合用药后的DNA损伤情况及其抑制同源重组修复的机制;细胞热转移实验和药物亲和反应的靶点稳定性技术验证马里苷与p38α的结合情况。结果 马里苷与p38α结合增加了癌细胞和类器官对DNA损伤药物的敏感度;马里苷抑制p-p38α,增加癌细胞的DNA损伤,抑制癌细胞同源重组修复。结论 马里苷抑制同源重组修复,增强了癌细胞对DNA损伤药物的敏感度,从而为卵巢癌的临床用药提供了新策略。     

聚ADP核糖聚合酶抑制剂用于卵巢癌治疗的研究进展

卵巢癌是导致女性死亡的主要癌症之一,死亡率在妇科癌症中居高不下.聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂可靶向杀灭同源重组修复缺陷的肿瘤细胞,包括乳腺癌易感基因(BRCA)突变的癌细胞,这种机制被称为协同致死效应.目前已有3个PARP抑制剂被FDA批准用于治疗晚期BRCA突变的卵巢癌.本文旨在阐述PARP抑制剂治疗卵巢癌的作用机制,并对已进入临床试验阶段的PARP抑制剂进行综述,以期为开发新的卵巢癌治疗药物提供参考.     

DNA修复基因XPC研究进展

体内存在多种修复DNA损伤的机制,核苷酸切除修复（NER）是最重要的DNA损伤修复系统,着色性干皮病基因组C（XPC）是NER系统的重要成分,它与HHR23B形成复合物,参与DNA损伤识别和NER的启动,其基因突变可引起整个核苷酸切除通路的缺陷和着色性干皮病表型。因此对XPC的生物学特性及功能与NER、肿瘤之间关系的研究具有重要的意义。     

KRAS基因突变及靶向药物的研究进展

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS）突变是多种肿瘤中最常见的致癌因素之一,会导致KRAS的持续活化,进而促使细胞增殖癌变。多年来针对KRAS基因突变的靶向药物一直是研究的热点,但至今仍未能研发出有效针对KRAS基因突变的临床药物。目前靶向KRAS的研究主要通过直接抑制突变的KRAS基因、改变膜定位、靶向KRAS效应信号通路及抑制KRAS突变协同致死基因等机制。本文即对KRAS基因突变肿瘤靶向治疗药物的研究进展进行简要综述。     

DNA损伤修复基因甲基化与肿瘤关系的研究进展

机体细胞内DNA会受到多种因素的影响,导致其化学结构或编码特性的改变,如电离辐射、化学物质、异常代谢产物等都会导致DNA损伤,这种损伤若不能及时得到修复,就会影响机体正常活动,进而诱发一系列遗传疾病的产生。正常机体具有完善的DNA损伤修复机制,修复由各种原因导致的DNA损伤,其主要机制有两种：一种是损伤恢复（ reversal of damage）,即损伤直接被移除,使碱基恢复为原来状态;另一种是切除修复（ excision re-pair）,是指切除损伤 DNA 后,再合成一段新的DNA来替代损伤DNA,切除修复包括核苷酸切除修复（ nucleotide excision repair,NER）、碱基切除修复（ base excision repair,BER）、同源重组修复（ ho-mo logous recombination,HR）和错配修复（ mismatch repair,MMR）等多条途径,它们共同构成维持遗传信息稳定的保护机制,以保证遗传物质的稳定性［1］。     

心脏淋巴系统与心肌梗死后心肌修复的研究进展

心脏淋巴系统在心肌损伤后修复过程中发挥重要作用,其可能通过维持体液稳态和控制炎症反应来调控正常组织稳态和自然再生。心脏淋巴系统在心肌损伤后激活并参与心脏疤痕形成进程。近年来关于心脏淋巴系统和心肌修复的研究逐渐增多,通过多种动物模型在淋巴管生成和淋巴管内皮细胞分泌机制阐述了心肌修复再生。深入了解心脏淋巴系统的结构、分子和功能特征有助于开发针对心脏淋巴系统的靶向治疗方案。心肌修复机制和心脏淋巴管系统相关的靶点研究有助于为心肌梗死后心肌修复治疗提供潜在的新靶点、新策略。     

化学合成类靶向抗肿瘤药物的研究进展

非细胞毒性靶向抗肿瘤药物的药物的应用使肿瘤患者的生存质量显著提高,甚至长期带瘤生存也成为可能。随着肿瘤发生机制的逐步揭示,细胞与分子靶向治疗在肿瘤治疗中的作用越来越受到重视,这为肿瘤治疗开辟了新的途径。在这些靶向抗肿瘤药物中,化学合成类药物占多数。对化学合成类靶向抗肿瘤药物的研究进展进行综述。     

重组人血管内皮抑制素的作用机制及其在肿瘤治疗中的研究进展

重组人血管内皮抑制素为泛靶点类抗血管生成靶向药物,它的作用机制不仅包括在微观分子水平对内皮细胞表面蛋白表达及胞内信号通路的调控,还包括宏观上对肿瘤微环境的重塑,继而改善肿瘤的综合治疗疗效。研究表明抗血管生成治疗（如重组人血管内皮抑制素）与化疗、放疗、免疫治疗及其他靶向治疗等联合应用可发挥协同抗肿瘤作用。文章将对重组人血管内皮抑制素的作用机制、应用现状及其在不同肿瘤中的研究进展进行概括综述。