环氧合酶-2抑制剂与心血管事件

近年来数项大规模前瞻性研究都显示，至少部分环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制剂增高心血管事件的风险性。罗非昔布（refecoxib，万络）是用于治疗骨关节炎，缓解疼痛的一种COX-2抑制剂。2004年美国FDA报道，有8．8～14．0万患者发生严重心血管疾病与服用万络有关。有研究证明，患者连续服用万络18个月以上心脏病发作和卒中发生的风险成倍增加。所以，2004年9月30日默克公司宣布，在全球自愿撤回这种深受市场欢迎的止痛药，由此引发了更加激烈的COX-2抑制剂安全性之争。     

3种选择性环氧合酶-2抑制剂对肝细胞癌生长的影响

背景肝细胞癌(HCC)中有环氧合酶(COX)-2表达,非甾体抗炎药阿司匹林可能通过抑制COX-2的表达而抑制HCC生长.目的比较3种选择性COX-2抑制剂美洛昔康、赛来昔布和罗非昔布对人肝癌细胞株SMMC-7721 生长的影响,观察高选择性COX-2抑制剂罗非昔布对裸鼠HCC原位移植瘤生长的影响.方法采用3H-胸腺嘧啶核苷(3H-TdR)掺入检测SMMC-7721细胞的DNA合成情况;采用免疫细胞化学染色检测增殖细胞核抗原(PCNA)的表达;采用DNA原位末端标记(TUNEL)染色检测细胞凋亡.给予HCC原位移植瘤裸鼠罗非昔布每日30 mg/kg 8周,测量肿瘤体积和重量.结果美洛昔康、赛来昔布和罗非昔布均能显著抑制SMMC-7721细胞的3H-TdR掺入,其抑制作用呈剂量依赖性,50%抑制浓度(IC50)分别为8.55×10-8mol/L、1.22×10-8mol/L和6.27×10-9 mol/L.3种选择性OX-2抑制剂(1×10-5 mol/L)作用24 h均可明显降低SMMC-772I细胞的PCNA表达,使细胞凋亡指数较对照组显著增高(14.6%±2.8%、21.6%±3.6%和27.1%±3.5%对1.0%±0.7%,P＜0.01),COX-2抑制剂的选择性越高,凋亡指数也越高(P＜0.01).罗非昔布组裸鼠的HCC原位移植瘤显著小于对照组,体积抑瘤率和重量抑瘤率分别为73.2%和78.1%.结论3种选择性COX-2抑制剂均能在体外有效抑制SMMC-7721细胞的生长,选择性越高,抑制作用越强.罗非昔布在体内能抑制HCC的生长,可能成为治疗HCC的有效药物.     

选择性环氧合酶-2抑制剂塞莱希布对大鼠肝纤维化的作用

目的:探讨选择性COX-2抑制剂塞莱昔布对CCl4诱导的大鼠肝纤维化的作用.方法:5-6周龄的♂SD大鼠50只,随机分为6组.A组(肝纤维化模型组):10只,50%CCl4橄榄油溶液1mL/kg,每周2次皮下注射,同时给予生理盐水灌胃;B组(早期治疗组):10只,造模同时给予塞莱昔布15mg/kg溶于生理盐水中灌胃,每天1次;C组(中期治疗组):10只,造模同时给予生理盐水灌胃,第3周起改为塞莱昔布灌胃;D组(晚期治疗组):10只,造模同时给予生理盐水灌胃,第5周起改为塞莱昔布灌胃;E组:5只,给予相同体积的橄榄油皮下注射,同时给予相同剂量的塞莱昔布灌胃;F组:5只,给予相同体积的橄榄油皮下注射和生理盐水中灌胃.上述处置共8wk.实验结束后腹主动脉取血,取肝组织,检测血清谷丙转氨酶(ALT)、透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)水平;病理组织学HE染色及Masson染色观察肝纤维化严重程度并评分,免疫组织化学方法检测肝组织Ⅰ胶原、α-SMA、COX-1、COX-2的表达.结果:A组与F组相比,可见显著的肝纤维化改变(P<0.01);与A组相比,B组病理染色可见肝纤维化程度明显减轻(P<0.01),血清ALT、...     

环氧合酶-2抑制剂吡罗昔康对结肠癌细胞生长的影响

目的观察非甾体类抗炎药、环氧合酶(COX)-2抑制剂吡罗昔康(Piroxicam)对结肠癌细胞的影响，并结合COX-2蛋白表达和细胞凋亡情况探讨结肠癌的预防。方法细胞株选用SW1116结肠腺癌细胞；细胞增殖实验时，用MTT法测定细胞增殖活性；用免疫组化及Western Blot方法检测细胞内COX-2蛋白表达；用DNA云梯电泳法检测细胞凋亡。结果吡罗昔康能够抑制结肠腺癌细胞的增殖，其效应与浓度呈正相关；浓度≥1．0mmol／L时呈现细胞毒作用。吡罗昔康作用12h即可显著抑制COX-2蛋白的表达；作用24h后，蛋白水平恢复程度与浓度成负相关。吡罗昔康浓度≥0．1mmol／L时可以诱导SW1116细胞的凋亡。结论吡罗昔康抑制结肠腺癌细胞的增殖与抑制COX-2过度表达和促进细胞凋亡有关，由于吡罗昔康的效应呈现浓度和时间依赖性，在进行预防或治疗结肠癌的临床研究时，要考虑其有效剂量和用药间隔。     

选择性环氧合酶-2抑制剂塞来昔布在实验性结肠炎中的作用机制

目的　明确选择性环氧合酶 (COX) 2抑制剂—塞来昔布对 2 ,4 ,6 三硝基苯磺酸 (TNBS)诱导的大鼠结肠炎的作用 ,并初步探讨其作用机制。方法　将大鼠分为四组 :第 1组和第 2组为造模组 ,第 3组和第 4组为对照组。用 0 .2 5mlTNBS乙醇溶液 (TNBS浓度 2 5mg/ml,乙醇浓度 5 0 % )灌肠 ,诱导大鼠慢性实验性结肠炎模型。造模组大鼠于造模前 3h开始 ,分别给予塞来昔布 (1.2 5mg/kg ,第 1组 )和蒸馏水 (第 2组 ) ,每天 2次 ,共 7d。第 3组大鼠为正常对照组。第 4组大鼠以塞来昔布 (1.2 5mg/kg)灌胃 ,每天 2次 ,共 7d。于第 7天实验结束时处死所有存活动物 ,观察结肠黏膜的损伤程度 ,同时用放射免疫分析法测定结肠黏膜前列腺素E2 (PGE2 )水平。结果　造模组大鼠结肠损伤积分分别为11.15± 3.30 (第 1组 )和 8.5 0± 2 .82 (第 2组 ) ,均显著高于正常对照组 0 .6 2± 0 .0 9(P值均 <0 .0 1)。第 1组的结肠损伤积分显著高于第 2组 (P <0 .0 5 )。第 3组和第 4组的积分差异无显著性。造模组大鼠结肠黏膜PGE2浓度分别为 (12 .0 0± 4 .33)pg/ μg(第 1组 )和 (17.2 0± 9.6 2 ) pg/ μg(第 2组 ) ,均显著高于正常对照组的 (6 .0 2± 3.39) pg/ μg ,(P值均 <0 .0 5 )。第 1组的PGE2浓度显著低于第 2组 (P <0 .0 5 )     

环氧合酶-2抑制剂对大鼠胃肿瘤的预防作用

目的探讨环氧合酶-2（COX-2）抑制剂塞莱昔布对实验大鼠胃肿瘤发生的预防作用。方法雌性SD大鼠100只,除正常对照组20只外,其余80只大鼠给予苯并芘混悬液（5 mg/ml）50 mg/kg灌胃,每周2次,共4周。给药后4周,将大鼠随机分成模型对照组20只、塞莱昔布15、10和5 mg/kg组各20只;正常对照组及模型对照组喂养普通饲料,塞莱昔布大、中、小剂量组喂养相应的含药饲料。结果塞莱昔布中、大剂量组与模型对照组比较,肿瘤发生数量及肿瘤发生率均呈现明显抑制作用（P〈0.05或〈0.01）,肿瘤细胞分化程度较高;小剂量组肿瘤组织大部分细胞分化较低。结论 COX-2抑制剂有预防实验动物胃肿瘤的作用。     

环氧合酶-2及其抑制剂与肝癌关系的研究进展

环氧合酶-2与肿瘤发生和发展关系的研究日益增多,它与肝癌的关系同样受到关注.本文就环氧合酶-2的结构、功能、与肿瘤(尤其是肝癌)发生的关系及其抑制剂干预的相关研究进展予以综述.     

环氧合酶2及其抑制剂与动脉粥样硬化的研究进展

动脉粥样硬化(AS)所致的心、脑、肾血管疾病是严重危害人类健康的重大疾病.目前认为AS是一种炎症性疾病[1].其病理变化具有炎症的基本特征,各种炎症细胞和炎性介质参与了其发病.     

环氧合酶-2与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是一种由众多炎性细胞因子参与并伴有细胞增生的血管慢性炎症反应过程.环氧合酶-2( COX-2)是COX家族的重要成员,在许多疾病中表达上调.AS病变处COX-2表达增多的现象提示COX-2在AS发生发展中具有重要作用,可能是一个抗动脉粥样硬化的新靶点.COX-2抑制剂被用来治疗AS,其安全性尚存在争议.     

环氧合酶-2抑制剂对大鼠急性肺损伤的作用

目的探讨急性肺损伤（ALI）肺组织环氧合酶－2（COX-2）mRNA表达的变化以及选择性COX－2抑制剂Meloxicam的干预作用。方法脂多糖（LPS）诱发大鼠ALI模型,采用逆转录-聚合酶链反应,检测其肺组织COX-2mRNA表达并观察其前列腺素（PGs）、动脉血氧分压（PaO2）及病理变化。结果静息状态的大鼠肺组织表达少量的COX-2mRNA,在ALI大鼠肺组织COX-2mRNA大量表达,Meloxicam可减轻肺组织病理损伤、降低PGs产量,使PaO2下降程度减轻。结论COX-2是ALI时PGs升高的主要同工酶,Meloxicam可抑制COX-2活性,对ALI具有一定的防治作用。     

环氧化酶2在大肠癌中的表达及其与大肠癌生物学特性的关系

[目的]通过观察环氧化酶2（Cyclooxygenase-2,COX-2）在大肠腺瘤、大肠癌中的表达及其与大肠癌生物学特性的关系,初步探讨其在大肠癌发生、发展过程中的作用机制。[方法]应用免疫组织化学染色法对78例大肠癌组织、21例大肠腺瘤组织和13例正常大肠黏膜组织进行免疫组化染色;应用它检验分析COX-2的表达情况及其与大肠癌临床病理特征的关系。[结果]大肠癌组织中COX-2阳性表达率为78．21％,明显高于大肠腺瘤的52．38％和正常大肠黏膜组织的7．69％（P〈0．05）;COX-2表达与大肠癌的Duke＇s分期、分化程度、淋巴结转移有相关性（P〈0．05）,而与大肠癌患者的性别、组织学类型无关（P〉0．05）。[结论]COX-2在大肠癌组织中表达率明显高于大肠腺瘤,而正常大肠黏膜中表达率极低或不表达;COX-2表达与大肠癌生物学特性有明显相关性。     

选择性COX-2抑制剂塞来昔布对肝星状细胞增殖及活化的影响

目的通过观察选择性COX-2抑制剂塞来昔布对肝星状细胞增殖及活化的影响,以探讨COX-2在肝纤维化中的作用。方法用不同浓度的选择性COX-2抑制剂塞来昔布作用于体外培养的人肝星状细胞株LI-90,采用MTT法和半定量RT-PCR法检测塞来昔布对肝星状细胞增殖及活化的影响。结果塞来昔布可显著抑制体外培养的肝星状细胞LI-90的增殖和活化,随着药物剂量的增加和时间的延长,肝星状细胞LI-90的增殖和活化明显抑制,呈剂量和时间依赖性。结论塞来昔布对肝星状细胞增殖和活化的抑制作用是研究肝纤维化预防和治疗的重要方向之一。     

选择性环氧化酶-2抑制剂对肝癌细胞侵袭力的影响

目的:研究选择性环氧化酶-2抑制剂尼美舒利 (Nimesuli,Nim)对肝癌细胞SMMC-7721增殖和侵袭力的影响并探讨其作用机制．方法:应用Nim作用于SMMC-7721细胞,并设对照组和实验组(Nim 25,50,100,200, 400 μmol/L),MTT法检测Nim作用24、 48、72 h后,对SMMC-7721细胞增殖的影响;用Transwell小室检测Nim作用24 h后对 SMMC-7721细胞侵袭能力的影响,并用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、明胶酶谱法分析 Nim对SMMC-7721细胞分泌的基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)mRNA和酶活性的影响．结果:Nim对SMMC-7721细胞的增殖有抑制作用,且呈剂量和时间依赖性;Nim 25,50, 100,200,400 μmol/L作用后,与对照组比较 Nim能降低SMMC-7721细胞分泌的MMP mRNA和酶的活性(MMP-2 mRNA:0．968, 0．545,0．330,0．158,0．083 vs 1．063,P<0．05或 P<0．01;MMP-9 mRNA:1．005,0．758,0．465, 0．208,0．103 vs 1．075,除25 μmol/L作用外,其余P<0．01);Nim作用后SMMC-7721细胞穿透聚碳酸酯膜的能力显著降低(SMMC-7721 细胞穿透聚碳酸酯膜抑制率为7．8％,28．0％, 35．6％,53．6％,61．4％),与对照组比较有显著差异(P<0．05)．结论:选择性环氧化酶-2抑制剂Nim可以抑制肝癌细胞的生长和其侵袭力,Nim抑制肝癌细胞侵袭力的作用机制与通过降低MMP水平有关．     

Expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) in human esophageal cancer and in vitro inhibition by a specific COX-2 inhibitor, NS-398

BACKGROUND: The purpose of the present paper was to study the expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) in normal squamous epithelium, squamous dysplasia and squamous cell carcinoma (SCC) of the esophagus, to elucidate the role of COX-2 in esophageal carcinogenesis, and to evaluate the in vitro effect and mechanism of a COX-2 inhibitor, NS-398, in inducing growth inhibition and apoptosis of human esophageal cancer cells. METHODS: Biopsy specimens of esophageal dysplasia (n = 21), and surgical resections of SCC (n = 37) were compared with normal esophagus (n = 37) and analyzed by RT-PCR. Human esophageal cells were used for the study. Anti-proliferative effect was measured by MTT, apoptosis was determined by DNA fragmentation assay. RESULTS: Marked COX-2 expression was shown in SCC and esophageal squamous dysplasia, and no marked COX-2 expression was observed in the normal squamous epithelium, respectively. NS-398 could inhibit esophageal cells growth in a dose-dependent manner, induce apoptosis, and elevate caspase-3 activity in vitro. CONCLUSIONS: This study provides evidence that COX-2 is upregulated in the majority of cases of squamous dysplasia and SCC of esophagus, and that NS-398 can inhibit growth and induce apoptosis via activating caspase-3 activity in vitro. These results suggest that selective inhibitors of COX-2 may be an effective preventive and therapeutic option for esophageal carcinoma.     

The effect of the selective cyclooxygenase-2 inhibitor rofecoxib on human colorectal cancer liver metastases

BACKGROUND & AIMS: Cyclooxygenase-2 (COX-2) is a potential target for chemotherapy of colorectal cancer (CRC). We tested the antineoplastic activity of the selective COX-2 inhibitor rofecoxib on human CRC liver metastases by measuring surrogate markers of tumor growth and angiogenesis in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. METHODS: Patients undergoing liver resection surgery for metastatic disease were randomized to receive rofecoxib 25 mg daily or placebo before surgery (duration, >14 days). The apoptosis index (AI; neocytokeratin 18), proliferation index (PI; Ki-67), and microvessel density (MVD; CD31) were measured in metastases by immunohistochemistry. The effect of rofecoxib on COX-2-positive HCA-7 human CRC cell PGE(2) synthesis, proliferation, and apoptosis in vitro was also investigated. RESULTS: Patients who received rofecoxib (n = 23) and placebo (n = 21) were well matched regarding clinical and metastasis characteristics. The mean (range) duration of rofecoxib therapy was 26 (14-46) days. Rofecoxib-treated metastases had a 29% decrease in MVD (mean, 25.1 [SEM, 2.7] per hpf) compared with placebo-treated tissue (32.5 [SEM, 4.5] per hpf; P = 0.15). There was little difference in AI (rofecoxib mean, 2.03% [SEM, 0.43%] vs. placebo 1.39% [SEM, 0.39%]) or PI (rofecoxib 54.7% [SEM, 5.1%] vs. placebo 52.6% [SEM, 5.6%]). Rofecoxib-induced growth arrest and apoptosis of HCA-7 cells occurred only at concentrations (>10 micromol/L), which were significantly higher than the IC(50) for COX-2 inhibition. CONCLUSIONS: Rofecoxib may negatively regulate angiogenesis in human CRC liver metastases. The absence of a significant, direct effect of rofecoxib on epithelial cells in liver metastases in vivo mirrors the lack of activity on human CRC cells at pharmacologically relevant concentrations in vitro.     

COX-2、VEGF在子宫内膜癌中的表达及意义

目的 探讨环氧化酶-2（COX-2）和血管内皮生长因子（VEGF）在子宫内膜癌发生发展中的作用。方法 采用免疫组化SP法检测41例子宫内膜癌和15例正常子宫内膜组织中COX-2、VEGF的表达。结果 子宫内膜癌组织中COX-2、VEGF的阳性表达率明显高于正常子宫内膜组织（P均〈0．05,）;低分化和肌层浸润〉1／2者的子宫内膜癌组织中COX-2表达明显高于中、高分化和肌层浸润≤1／2（P〈0．05）者;COX-2表达阳性的子宫内膜癌,其VEGF阳性率明显高于COX-2表达阴性者（P〈0．05）。结论 COX-2在子宫内膜癌组织中呈高表达,并可上调VEGF的表达,二者可能与子宫内膜癌的发生发展有关。     

Effect of selective cyclooxygenase-2 inhibitor meloxicam on liver fibrosis in rats with ligated common bile ducts.

Aim: Cholestasis triggers fibrogenesis in the liver. Hepatic cyclooxygenase-2 (COX-2) expression increases in various chronic liver diseases caused either by viruses or toxins. We hypothesized that selective COX-2 inhibitor meloxicam could suppress inflammation and fibrogenesis in a rat model of cholestasis induced by bile duct ligation (BDL). Methods: Forty-three Sprague-Dawley rats were assigned to one of four treatment groups (sham-operation, BDL, daily meloxicam injections following BDL, and daily meloxicam injection without BDL). Liver histopathology was analyzed with hematoxylin-eosin and Masson's trichrome staining. The expression of alpha-smooth muscle actin (alpha-SMA), transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1), and COX-2 were measured with immunohistochemical staining. The levels of COX-2, TGF-beta1, and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) production were measured with the Western blot method and an enzyme immunoassay. Results: Meloxicam treatment attenuated the expression of alpha-SMA, TGF-beta1, and COX-2 in rats that were treated with BDL for 3 weeks. This was associated with a marked reduction in collagen accumulation and histological improvement. In addition, meloxicam treatment was found to downregulate the levels of hepatic COX-2, TGF-beta1, and MMP-9 production. Conclusion: Cholestasis in BDL rats induces hepatic COX-2 expression. Selective COX-2 inhibitor meloxicam reduces BDL-induced hepatic fibrosis, and this is associated with reduced hepatic TGF-beta1 expression as well as decreased cyclooxygenase activity in the liver.     

选择性环氧合酶-2抑制剂对肝硬化大鼠门脉压力的影响

目的　探讨环氧合酶 (COX) 2是否参与门脉高压的形成以及COX 2抑制剂能否改善这种状态。方法　采用四氯化碳 (CCl4)连续 8周腹腔注射诱导肝硬化大鼠模型。SD大鼠分为 3组 :A组为正常大鼠 (1 0只 ,对照组 ) ,其他两组 (每组 1 5只 )在CCl4制模的同时分别给予安慰剂 (生理盐水 ,B组 )和罗非昔布 (每千克体重 1 0mg ,C组 )每日灌胃。 8周后测门脉压力 ,并用酶联免疫法测定肝组织血栓素 (TX)B2 (TXA2 的稳定代谢产物 )和前列腺素E2 (PGE2 )浓度。并作H E和Masson’s三色染色进行病理组织学分析。结果　C组门脉压力 (1 1 .95± 1 .0 5 )mmHg较B组 [(1 3.4 5± 1 .1 5 )mmHg]明显降低 (P <0 .0 5 ) ,肝组织TXB2 和PGE2 浓度也明显降低 (P <0 .0 5 ) ,但仍高于A组。罗非昔布能明显降低肝纤维化平均分值。结论　COX 2参与门脉高压的形成 ,选择性COX 2抑制剂能改善肝硬化门脉高压 ,其机制一方面可能与其降低COX 2来源的TXA2 有关 ,另一方面与其能减轻肝纤维化的程度有关