TGF-β/Smad信号通路及其在肾纤维化中的作用

转化生长因子-β（transforming growth factor—β,TGF—β）是介导肾小球硬化和肾间质纤维化关键的细胞因子，其作用包括趋化和活化炎性细胞，介导肾小管上皮细胞向间充质细胞转分化，以及刺激细胞外基质蛋白的合成及降低基质金属蛋白酶的活性和／或增加蛋白酶抑制剂的合成来促进细胞外基质的沉积。smad蛋白是TGF—β受体的胞内激酶底物，介导了TGF—β的胞内信号转导。Smad7是负反馈调节TGF—β功能的细胞分泌因子，其过度表达可能改变R—Smads和I—Smads对TGF—β诱导纤维化的应答或阻断的病理生理平衡。深入研究Smads介导的TGF—β胞内信号转导，将有助于对肾脏纤维化发病机制的理解，为探索新的治疗途径、开发临床新药提供理论依据。     

移植肾组织TGF-β1和MMP-2表达及Ⅳ型胶原沉积与慢性移植肾肾病的关系

目的 探讨移植肾组织中转化生长因子β1（TGF-β1）和基质金属蛋白酶2（MMP-2）的表达及Ⅳ型胶原沉积与慢性移植肾肾病（CAN）的关系。方法 对18例CAN患者进行了移植肾切除术。光镜下观察切除的肾组织标本并根据其纤维化的程度进行分期，用免疫组织化学技术和图像分析法检测移植肾组织中TGF-β1和MMP-2表达量及Ⅳ型胶原沉积情况，并分析患者血肌酐（Cr）和尿素氮（BUN）的水平与移植肾纤维化程度的关系。结果 随着患者移植肾纤维化程度的加重，血清肌酐、尿素氮及肾组织中TGF-β1、Ⅳ型胶原基因表达量均增加，MMP-2表达量于移植肾纤维化早期明显升高，并随移植肾纤维化程度加重而逐渐降低。结论 移植肾组织中TGF-β1表达量增高及Ⅳ型胶原沉积可以促进CAN的进程，而MMP-2则可抑制其进展。     

转化生长因子β1及相关生物分子在移植肾纤维化中的表达

目的 研究转化生长因子β1(TGF-β1)、基质金属蛋白酶(MMP-2)、基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP-1)、平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、纤维连接蛋白(FN)、Ⅳ型胶原、波形蛋白、细胞角蛋白(Pan)在不同分期移植肾纤维化组织中的表达及意义.方法 对21例肾移植后不同程度纤维化病变及10例正常肾组织进行TGF-β1、MMP-2、TIMP-1、α-SMA、FN、Ⅳ型胶原、波形蛋白、Keratin免疫组化检测并作图像定量分析. 结果 纤维化早期其TGF-β1、MMP-2、TIMP-1、α-SMA与Keratin免疫染色阳性强度与量均较正常肾组织明显增加;而FN、Ⅳ胶原、波形蛋白则较弱.随着纤维化进展,TGF-β1、TIMP-1、FN、Ⅳ型胶原和波形蛋白阳性强度与量增加;而MMP-2、α-SMA、Keratin免疫染色阳性减弱.结论 TGF-β1诱导产生的成肌纤维细胞可能呈启动、推进肾纤维化的关键性因素,TIMP-1活性增加是促进细胞外基质积聚形成纤维化的重要条件.     

结缔组织生长因子与病理性瘢痕

病理性瘢痕是以成纤维细胞为主的细胞成分过度增殖和以胶原为主的细胞外基质过度沉积的皮肤纤维化疾病。近年来，越来越多的研究发现病理性瘢痕的纤维化过程与多种生长因子有关。目前普遍认为转化生长因子β1（Transforming Growth Factor，TGF-β1）是促进纤维化发展的最重要的生长因子之一，在随后的研究中，     

TGF-β1对人肾间质成纤维细胞PAI-1表达的影响

近年研究结果显示肾间质病变与慢性肾功能衰竭进展密切相关[1].肾间质纤维化以间质成纤维细胞的大量增殖和细胞外基质的过度沉积为特征.多种细胞因子具有致纤维化的作用,但转化生长因子-β(transforming growth factor β,TGF-β)可能是最主要的,它可参与肾间质纤维化的各个环节.细胞外基质的合成与降解受多种因素的影响,基质降解酶及其抑制物的平衡是降解过程中主要调节因素.我们以往的研究已显示TGF-β1可促进肾间质成纤维细胞增殖及胶原的合成和分泌[2],我们进一步观察其对基质降解酶的抑制物-纤溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitor type 1,PAI-1)表达的影响.     

慢性胰腺纤维化研究的新热点

实质纤维化是慢性胰腺炎的特征。静息型胰腺星状细胞受转化生长因子β（TGF-β）刺激后转化激活,导致细胞外基质大量生成并最终发展为纤维化。Smad能正性或者负性调节TGF-β信号传导,深入研究其机制有助于明确纤维化的成因,指导慢性胰腺炎的治疗。     

Rho蛋白与结缔组织生长因子的关系及在肾脏纤维化中的作用

多种慢性肾病最后都会进展到终末期肾病(cnd-stage renal disease，ESRD)，其主要形态学特征是肾小球及肾小管间质纤维化。在此过程中，转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β）被认为是致纤维化的关键因子。而结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)是TGF-β下游效应因子，它能介导TGF-β的促细胞增生和细胞外基质(extraccllular matrix，ECM)合成。而近年来又发现，Rho蛋白在CTGF、TGF-β基因调控中起关键性作用。本文重点讨论Rho蛋白的结构和功能、CTGF的结构与功能、Rho蛋白与CTGF、TGF-β的关系及在肾小管间质纤维化中的作用、CTGF与TGF-β的关系及CTGF在肾脏纤维化中的作用等。     

结缔组织生长因子与肾间质纤维化研究进展

肾间质纤维化是各种慢性肾脏疾病最后共同的途径。在这个过程中，转化生长因子B(Transforming growth facor-beta，TGF—β)一直被认为是致纤维化关键的细胞因子，但它除致纤维化作用外，还有抗炎、抗肿瘤及抑制免疫等生物学效应，故阻断它有一定的局限性。而结缔组织生因子(connective tissue growth factor，CTGF)是近年来新发现的TGF—β下游的一个信号介质，主要介导TGF—β的促细胞增生和细胞外基质合成，生物学效应较单一，为研究治疗肾间质纤维化提供了新的思路。     

肾间质纤维化相关信号转导通路的研究进展

肾间质纤维化是各种原因的肾脏疾病发展至终末期肾衰竭(end-stage renal disease,ESRD)的共同途径和主要的病理基础,以胶原蛋白为主的细胞外基质(extra cellular matrix,ECM)合成与降解失衡为主要特征。这一病理过程是多种细胞因子和多条细胞信号通路共同控制的结果,转化生长因子-β(transforming growth factor,TGF-β)等细胞因子分别通过TGF-β/Smad通路、P38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)通路、Rho-ROCK通路、PI-3K通路等众多信号转导通路网络交互影响,共同介导肾间质纤维化复杂的病理生理变化。现综述参与肾间质纤维化的主要信号转导通路的研究进展及其存在的问题。     

转化生长因子β在移植排斥中的作用

目的：介绍转化生长因子β（TGF-β）及其与移植排斥的关系。方法：复习近年相关文献并加以综述。结果：TGF-β的免疫抑制作用可对抗移植器官在移植术早期遭受的排斥损伤；同时TGF-β能促进成纤维细胞分化，增加胶原生成，抑制胶原酶活性而降低胶原的分解，促进基质沉淀，引起移植器官纤维化及动脉粥样硬化，TGF-β的基因多态性与此密切相关。此外，缺血再灌注损伤、免疫抑制剂亦对TGF-β的合成产生影响。结论：TGF-β是一种具有多向性和多种功能的细胞因子，与急、慢性排斥反应的发展有关。     

肥大细胞与间质性肾炎间质纤维化的关系

目的探讨急性间质性肾炎(AIN)、慢性间质性肾炎(CIN)肾间质中肥大细胞(MCs)浸润与间质纤维化之间的关系。方法随机选取患者肾穿刺组织作为研究样本。其中AIN组11例，CIN组16例，另选取微小病变病(MM)11例作为对照组，采用组织化学、免疫组织化学、免疫荧光双重染色方法观察MCs、蛋白酶活化受体-2(PAR-2)、转化生长因子-β1(TGF—β1)及Ⅰ型胶原(ColⅠ)在肾组织中的表达变化。结果(1)与MM对照组相比，AIN、CIN组肾间质。MCs数量明显增加。(2)MCs数量与肾小管上皮细胞PAR-2和TGF-β1表达面积及肾间质ColⅠ表达面积呈显著正相关；肾小管上皮细胞PAR-2与TGF-β1表达面积间也呈显著正相关。(3)MCs数量分别与肾间质PAR-2和TGF-β1阳性细胞数量呈显著正相关，MCs与肾间质PAR-2或TGF-β1染色阳性细胞存在部分重叠。结论。MCs可能参与AIN、CIN细胞外基质蓄积。其机制可能是通过活化．PAR-2．增加TGF-β1表达，促进ColⅠ合成。     

针对TGF-β-SMAD信号传导机制预防瘢痕增生的研究进展

TGF-β是目前已知的最强烈的纤维化促进因子,与创伤后瘢痕增生关系十分密切[1],TGF-β与相应的受体结合后产生信号,通过SMAD信号传导蛋白将信号由胞质传导到细胞核内,作用于相应的靶基因产生作用,刺激血管生成和成纤维细胞增殖,促进成纤维细胞合成胶原等细胞外基质(ECM)成份,同时它还能抑制基质金属蛋白酶活性,减少ECM的降解,导致其过度沉积.此外,TGF-β还介导其他细胞因子的致纤维化作用[1-3].从理论上来讲,任何能阻碍TGF-β-SMAD信号传导的方法均能抑制瘢痕的形成.对此,人们进行了大量的研究试图抑制TGF-β的促细胞分裂作用,阻断其与受体结合,调控SMAD蛋白的信号传导,以达到从根本上预防瘢痕增生的目的.     

TGF—β1与肾小球硬化关系的研究

TGF-β是多功能细胞因子，具有调节细胞分裂、炎症反应及细胞外基质沉积等作用。本文重点介绍TGF-β1与肾小球硬化发生的关系、针对TGF-β为靶向的基因治疗及TGF-β/Smad信号转导通路。     

大鼠肝纤维化过程中肝脏组织转化生长因子-β1、Smad3蛋白和胶原纤维的动态变化

肝纤维化是由于肝脏细胞外基质(ECM)合成和降解失衡,ECM过度沉积而发生的.研究结果显示各种细胞信号通路的激活在肝纤维化的发生过程中起重要作用,其中又以转化生长因子(TGF)-β介导的信号转导通路影响为甚.我们通过TAA( thioacetamide,TAA)诱导大鼠肝纤维化模型,观察大鼠肝纤维化过程中TGF-β1、Smad3蛋白表达水平和胶原纤维含量的变化,探讨TGF-β/Smads信号通路在肝纤维化过程中的作用机制和对胶原纤维代谢的影响.     

肾小管间质纤维化的发生机理

肾间质纤维化对机体的影响不仅看纤维化的范围，还应看是否有细胞因子，特别是纤维化特异蛋白1的存在；肾间质纤维化发生与肾小管上皮转分化、多种细胞、细胞因子、血管紧张素Ⅱ、缺血缺氧等有关。过去认为基质金属蛋白酶降解细胞外基质，现发现有些基质金属蛋白酶促进肾纤维化。     

固醇调节元件结合蛋白1对糖尿病大鼠肾小管上皮细胞转化生长因子β1和纤连蛋白表达的影响

肾小球硬化和肾小管间质纤维化是糖尿病肾病的重要病理特征[1].转化生长因子β(TGF-β1)可通过多种信号转导途径介导细胞外基质的沉积而引起纤维化[2,3].固醇调节元件结合蛋白1(sterol regulatory element binding protein 1,SREBP-1)是一种核转录因子,对脂肪酸、三酰甘油合成有重要调控作用[4].     

PINCH-1和整合素连接激酶的相互作用对人肾小管上皮细胞转分化的影响

肾小管上皮细胞间充质细胞转化(EMT)是肾间质纤维化发生发展的核心环节之一[1].转化生长因子β1(TGF-β1)具有较强的促EMT作用[2].整合素莲接激酶(ILK) 是TGF-β1诱导EMT过程中的一个关健的调节因子[3],介导细胞与细胞外基质(ECM)间的作用;也是与PINCH-1(particularly interesting new cysteine-histidine rich protein-1)有相互作用的锚定蛋白[4].     

结缔组织生长因子与肾间质纤维化研究进展

肾间质纤维化是各种慢性肾脏疾病最后共同的途径。在这个过程中 ,转化生长因子 β(Transforminggrowthfactor -beta ,TGF -β)一直被认为是致纤维化关键的细胞因子 ,但它除致纤维化作用外 ,还有抗炎、抗肿瘤及抑制免疫等生物学效应 ,故阻断它有一定的局限性。而结缔组织生长因子 (connectivetissuegrowthfactor,CTGF)是近年来新发现的TGF -β下游的一个信号介质 ,主要介导TGF -β的促细胞增生和细胞外基质合成 ,生物学效应较单一 ,为研究治疗肾间质纤维化提供了新的思路     

转化生长因子诱导基因-H3的研究进展

转化生长因子诱导基因H3(βIG-H3)是新近发现的一种细胞外基质分子，它是TGF-β诱导的基因产物，由683个氨基酸组成[1].βIG-H3的表达和TGF-β1的活性相平行。因此在各种疾病中βIG-H3的表达可以作为TGF-β生物学活性的指标[5]。     

转化生长因子β1短发夹RNA对白蛋白刺激人肾近曲小管上皮细胞细胞因子表达的影响

目的 研究pcDU6载体质粒介导的转化生长因子β1（TGF-β1）短发夹RNA（shRNA）对人血清白蛋白（HSA）致人肾近曲小管上皮细胞（HK2细胞）增殖，TGF-β1、结缔组织生长因子（CTGF）和纤连蛋白（FN）表达的影响，并探讨有关机制。方法 构建TGF-β1shRNA的pcDU6载体质粒，体外培养HK2细胞株。采用脂质体转染将表达TGF-β1shRNA的pcDU6质粒载体（pcDU6-A1-A2和peDU6-B1-B2）分别导人实验组细胞。用HSA（5g／L）刺激HK2细胞12h或24h。四甲基偶氮唑盐（MTF）比色法测定细胞增殖水平。RT-PCR半定量分析HK2细胞中TGF-β1、CTGF和FNmRNA的表达水平；双抗夹心酶联免疫吸附法检测HK2细胞培养液中TGF-β1及FN蛋白质水平。结果 HK2细胞在HSA刺激下，其TGF-β1、CTGF及FNmRNA的表达明显上调，培养液中TGF-β1和FN的蛋白质含量亦明显升高（P〈0．05）。与pcDU6空载体组比较，pcDU6载体质粒介导的TGF-β1shRNA干扰组TGF-β1、CTGF及FNmRNA的表达明显下调（P〈0．05）。TGF-β1shRNA转染HK2细胞后12h或24h，细胞培养液中TGF-β1和FN蛋白质含量明显下降，HK2细胞增殖被部分抑制（P〈0．05）。在细胞增殖、TGF-β1、CTGF及FN基因表达方面，TGF-β1shRNA干扰组组间比较，以及pcDU6空载体转染组与HSA刺激组比较，差异均无统计学意义。结论 peDU6载体质粒介导的TGF-β1shRNA能够明显抑制HSA刺激下HK2细胞增殖、TGF-β1、CTGF和FN基因的表达。HSA刺激HK2细胞增殖及CTGF和FN基因的过表达可能通过TGF-β1介导。