聚乙二醇干扰素

聚乙二醇(PEG)具有溶解性良好、毒性很小和无抗原性的特性。PEG修饰蛋白质使分子量增加，在体内半衰期延长，可以减少用药次数，提高治疗效果。本文对PEG的结构、性状、对干扰素修饰的方法、修饰后的药代动力学和临床效果进行综述。PEG修饰重组人干扰素αZa和PEG修饰重组人干扰素αZb在体内药代动力学均有明显改善，半衰期明显延长。两种PEG干扰素均已进行临床试验。每周注射1次治疗丙型肝炎，效果明显较普通干扰素为好。其安全性与普通干扰素基本相似。     

酶联免疫吸附试验法研究PEG-rhG-CSF与rHSA-hG-CSF在小鼠体内的药代动力学

研究重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)、聚乙二醇修饰的重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)与重组人血清白蛋白-粒细胞集落刺激因子融合蛋白(rHSA-hG-CSF)在小鼠体内的药代动力学，验证两种方法对rhG-CSF半衰期(T_1/2)的影响。小鼠分别皮下给药rhG-CSF，PEG-rhG-CSF与rHSA-hG-CSF后，在不同时间点采血并分离血清，采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验法测定血清中rhG-CSF的浓度，用3P87药动学软件进行曲线拟合并计算参数。结果显示，rhG-CSF，PEG-rhG-CSF与rHSA-hG-CSF的半衰期(T_1/2)分别为2.1，14.2和10.6 h，后两者半衰期分别为rhG-CSF的7倍、5倍；PEG-rhG-CSF和rHSA-hG-CSF的达峰时间T_peak分别为rhG-CSF的15倍、13倍。通过ELISA法检测比较rhG-CSF，PEG-rhG-CSF与rHSA-hG-CSF在小鼠体内的药代动力学，表明PEG修饰与白蛋白融合技术可以延长rhG-CSF的半衰期。     

人血清白蛋白的聚乙二醇修饰及其修饰产物的血管透过率和药代动力学研究

目的通过对人血清白蛋白(HSA)进行聚乙二醇(PEG)修饰合成PEG化HSA(PEG-HSA),以期减少HSA的血管透过率,延长其血管保留时间。方法采用氰尿酰氯活化的PEG修饰HSA,对PEG-HSA的二级结构、急性肺损伤模型中的肺毛细血管透过率和药代动力学性质进行研究。结果 PEG-HSA与HSA的二级结构基本一致,PEG修饰能显著降低急性肺损伤模型中HSA的肺毛细血管透过率,药代动力学研究显示PEG-HSA的半衰期延长为修饰前的2.2倍左右。结论在毛细血管渗透性增加的相关疾病治疗中,PEG-HSA有望成为一种更为优良的血容量扩充剂。     

聚乙二醇修饰对重组人促红细胞生成素在大鼠体内药代动力学的影响

目的:研究聚乙二醇修饰对重组人促红细胞生成素在大鼠体内药代动力学的影响。方法:大鼠随机分成3组,分别单次皮下注射5μg·kg-1氨基葡萄糖-聚乙二醇-EPO(G-PEG-EPO)、甲氧基-聚乙二醇-EPO(M-PEG-EPO)和未经修饰的EPO原液后采集血样,采用酶联免疫吸附分析(ELISA)测定大鼠血浆样品中的EPO浓度。结果:给药后,与EPO相比,M-PEG-EPO,G-PEG-EPO较EPO吸收过程缓慢,峰浓度Cmax水平显著降低,代谢清除相对缓慢,末端消除相半衰期t1/2明显延长。而M-PEG-EPO,G-PEG-EPO的药代动力学参数除AUC0～inf和Cls外均无统计学差异。结论:聚乙二醇修饰能显著延长EPO在大鼠的末端消除相半衰期,G-PEG-EPO和M-PEG-EPO在大鼠的药代动力学性质相似。     

重组人干扰素α-2b纳米粒小鼠体内药物动力学及组织分布

目的考察小鼠静脉注射重组人干扰素α2b纳米粒后的体内药动学及组织分布。方法小鼠尾静脉注射给药后,采集不同时间血液、肝、肺和肾样品,经处理后,应用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定重组人干扰素α2b的血浆及组织中浓度。结果重组人干扰素α2b纳米粒及溶液注射给药,血浆药时数据经3p97药动学程序拟合,均符合一级消除动力学双隔室模型。给予重组人干扰素α2b纳米粒小鼠体内消除半衰期(t1/2β=2.786 h)是溶液剂消除半衰期的(t1/2β=0.599 h)的4.7倍;血药浓度时间曲线下面积纳米粒组是溶液剂组的3.95倍,肝组织中药时曲线下面积纳米粒制剂是溶液剂组的3.8倍。与溶液剂组相比,纳米粒组在肺、肾中的药物分布也显著增加(P<0.001)。结论纳米粒作为重组人干扰素α2b的载体,能够显著延长重组人干扰素α2b小鼠体内消除半衰期,增加其在肝、肺、肾组织中的分布。     

PEG修饰鳖甲肽HGRFG脂质体的药动学研究

目的 制备鳖甲肽HGRFG脂质体以及聚乙二醇（polyethylene glycol,PEG）修饰后的长循环脂质体,考察经修饰的脂质体较未修饰脂质体在动物体内分布及滞留情况。方法 采用BLB/c裸鼠荧光活体成像实验,进行脂质体体内分布及代谢研究;采用药动学实验,初步探究2种载药脂质体在血浆内的滞留时间。结果 2种载药脂质体均能广泛分布于实验动物体内。与未经修饰的脂质体载药组相比,经PEG修饰的长循环脂质体载药组中裸鼠荧光全部消失的时间明显延长,药物在血浆滞留时间也明显延长。结论 经PEG修饰后的长循环脂质体可以延长药物在实验动物体内的滞留时间,延长药物半衰期。     

修饰蚯蚓纤溶酶的药代动力学研究

环毛蚓纤溶酶经聚乙二醇（PEG）和β-环糊精（β-CD）修饰后，分别静脉注射到猪体内和兔体内进行药代动力学研究。结果表明PEG-EFE在猪体内的半衰期为0.96h，而原酶在猪体内的半衰期为0.59h，PEG-EFE较原酶提高了1.62倍。β-CD-EFE注射于兔体内的药代动力学证明，β-CD-EFE在兔体内的分布相半衰期为1.00h，而原酶仅为0.65h，β-CD-EFE较原酶的体内半衰期提高了1.52倍。说明2种修饰方法都是有效的。     

聚乙二醇修饰对蛋白质类药物药代动力学的影响及相关的药动学研究方法

聚乙二醇（PEG）修饰在改善蛋白质类药物的理化性质的同时也会导致其体内药代动力学行为发生变化。而PEG修饰剂的分子大小、分子结构和修饰位点对蛋白质类药物的体内药代动力学行为和活性具有一定影响。根据有关文献报道,讨论这些影响因素,并介绍在对PEG修饰药物进行药代动力学研究时采用的新方法,如：群体药代动力学预测法及体内测定修饰物含量的电化学发光法和PEG特异性抗体法等。     

乳糖化重组人生长激素在小鼠体内的药物动力学(英文)

目的:研究乳糖化基因重组人生长激素(hGH-L)在小鼠体内的药代动力学特征。方法:用放射性核素体内示踪技术研究体内分布。建立hGH-L放射免疫分析(RIA)方法,研究其药代动力学特征,并对比研究基因重组人生长激素(hGH)。结果:~(125)I-hGH-L具有明显的趋势肝性。hGH-L的血药时曲线下面积和在血清的平均驻留时间均小于hGH,P<0.01;而靶器官肝脏的hGH-L分布半衰期、消除半衰期小于hGH,P<0.05,其药时曲线下面积大于hGH,P<0.05。结论:hGH-L的药代动力学特征明显优于hGH。     

病毒性肝炎治疗药物干扰素的研究进展

目的：了解病毒性肝炎治疗药物干扰素的进展状况，为制备新型干扰素提供依据。方法：查阅国内外近年有关文献资料加以分析、归纳、总结并提出新的观点。结果：聚乙二醇（PEG）化的方法用来延长干扰素的半衰期，已经取得了很好的效果，并且有些药物已经上市。血清白蛋白融合干扰素在延长干扰素的半衰期效果上比PEG修饰更有效，值得关注和深入研究。结论：由于干扰素半衰期短，靶向性不足，所以半乳糖基化白蛋白融合干扰素（GHSA-IFNα-2b）不仅长效且靶向性好，有望成为治疗病毒性肝炎的新一代药物。     

聚乙二醇化重组人白细胞介素-6在Beagle犬体内的药物动力学

目的 研究聚乙二醇化重组人白细胞介素-6(PEG-rhlL-6)皮下注射后在Beagle犬体内的药物动力学过程,为临床应用提供药物动力学数据.方法 采用同位素示踪法,碘标记PEG-rML-6,用液体闪烁计数仪检测放射性浓度,3p97软件判断房室模型并计算参数,检测Beagle犬皮下注射125I-PEG-rhlL-6后不同时间的血药浓度.结果 Beagle犬皮下注射125I-PEG-rhlL-6后,t1/2ka为0.07～2.34 h,t1/Zke为66～258 h,Tmax为0.8～10.7 h,体内滞留时间70～94 h,AUC与剂量呈正相关.结论 PEG-rhlL-6在Beagle犬体内的药物动力学过程基本符合线性药动学特征,药一时曲线符合一房室模型.经聚乙二醇(PEG)修饰的rML-6能明显延长rhlL-6在Beagle犬体内的生物半衰期,延长药物的有效作用时间.     

Y型聚乙二醇化重组人干扰素α2b注射液在健康人体的药代动力学和药效学

目的 评价单次皮下注射Y型聚乙二醇(PEG)化重组人干扰素α2b在健康人体的药代动力学(PK)和药效学特征.方法 用随机双盲阳性药对照单剂量递增的试验设计,共入选43名健康受试者,其中29例接受试验药物,14例接受派罗欣.试验药共设置45,90,180,和270μg 4个剂量组;对照药为180μg.在给药前、后,采集血样,用ELISA法测定人血清中Y型PEG化重组人干扰素α2b、派罗欣和生物标志物新碟呤(neopterin)的浓度,并计算PK参数.结果 YPEG-rHuIFN-α2b注射液4个剂量组以及派罗欣的主要药代动力学参数如下:t<,1/2>分别为(25.40±2.00),(62.70±25.40),(58.70±37.60),(71050±38010)h和(59.40±49.10)h;AUC<,0-t>分别为(0.30±0.02),(0.28±0.01),(1.06±0.36),(1.50±0.60)h·mg·L<-1>和(2.78±1.34)h·mg·L<-1>.结论 Y型PEG化重组人干扰素α2b在45～270μg内,可能不呈线性药代动力学;新碟呤的机体暴露值,与干扰素的剂量呈正相关.     

重组入干扰素α-2b纳米粒小鼠体内药物动力学及组织分布

目的考察小鼠静脉注射重组人干扰素α-2b纳米粒后的体内药动学及组织分布。方法小鼠尾静脉注射给药后，采集不同时间血液、肝、肺和肾样品，经处理后，应用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）测定重组人干扰素α-2b的血浆及组织中浓度。结果重组人干扰素α-2b纳米粒及溶液注射给药，血浆药时数据经3p97药动学程序拟合，均符合一级消除动力学双隔室模型。给予重组人干扰素α-2b纳米粒小鼠体内消除半衰期（t1／2β=2．786h）是溶液剂消除半衰期的（t1／2β=0．599h）的4．7倍；血药浓度时间曲线下面积纳米粒组是溶液剂组的3．95倍，肝组织中药时曲线下面积纳米粒制剂是溶液剂组的3．8倍。与溶液剂组相比，纳米粒组在肺、肾中的药物分布也显著增加（P〈0．001）。结论纳米粒作为重组人干扰素α-2b的载体，能够显著延长重组人干扰索α-2b小鼠体内消除半衰期，增加其在肝、肺、肾组织中的分布。     

聚乙二醇化重组人干扰素α-2b免疫原性和药物动力学的研究

目的研究聚乙二醇化重组人干扰素α-2b(PEG-rhIFNα-2b)的免疫原性及药物动力学性质,为药物评价提供数据支持。方法将rhIFNα-2b及PEG-rhIFNα-2b按照每日给药频率及临床给药频率腹腔免疫小鼠,分别采用ELISA间接法和细胞病变抑制法测定小鼠血清中结合抗体和中和抗体滴度;小鼠皮下单剂量注射rhIFNα-2b及PEG-rhIFNα-2b,采用ELISA双抗夹心法检测血清中的药物浓度,计算药物动力学参数。结果按每日给药频率时,rhIFNα-2b诱导产生的结合抗体和中和抗体滴度分别为7517.72和77.63,而PEG-rhIFNα-2b的分别为694.62和26.98;按临床给药频率时,rhIFNα-2b诱导产生的结合抗体和中和抗体滴度分别为5538.51和44.99,而PEG-rhIFNα-2b的分别为311.61和12.96;与rhIFNα-2b相比,PEG-rhIFNα-2b体内半衰期延长了约11倍。结论在该试验条件下,PEG修饰rhIFNα-2b可显著降低其免疫原性,延长体内半衰期。     

聚乙二醇化重组人生长激素在大鼠体内的药代动力学研究

用¹²⁵I标记示踪法研究大鼠皮下注射聚乙二醇化重组人生长激素（PEG-rhGH）药代动力学特征。大鼠sc PEG-rhGH后,测定血清PEG-rhGH浓度,用3P97程序拟和分析并计算药代动力学参数。大鼠sc PEG-rhGH 150、300或600 μg·kg^-1后,药物消除符合一房室模型。经与相关文献比较可知,生长激素经PEG化修饰后能延长其在体内的作用时间,达到长效目的。
     

醋酸地塞米松聚乙二醇化纳米粒的制备及兔体内药动学研究

目的：制备醋酸地塞米松聚乙二醇（PEG）化纳米粒,并测定其在兔体内的药动学参数。方法：以高压均质法制备醋酸地塞米松PEG化纳米粒,用扫描电镜观察纳米颗粒的形态,用激光粒度分析仪测定粒径。建立检测血浆中醋酸地塞米松浓度的HPLC法,以醋酸地塞米松溶液和普通纳米粒作为对照,测定醋酸地塞米松PEG化纳米粒在兔体内的药动学参数。结果：PEG化纳米粒平均粒径为（180±7）nm。体内半衰期为4.79h,AUC0～12为11.81mg.min.L-1,平均滞留时间为3.15h,重要药动学参数比普通纳米粒及溶液剂增加近1倍。结论：醋酸地塞米松PEG化纳米粒可以延长醋酸地塞米松在兔体内的半衰期,达到体内长循环的目的;其表观特征与普通载药纳米粒无明显差异。     

长效蛋白和多肽类药物的研发现状

蛋白质和多肽类药物是生物技术药物中重要的一类,如重组人IFN、重组人粒细胞集落刺激因子、重组人IL等.然而这些药物体内半衰期相对较短,临床上需要反复给药以维持血药浓度稳定,从而给患者带来不便和经济负担,研发长效蛋白和多肽类药物则是一个改良趋势.长效药物是半衰期延长、药效得到改善的一类新型药物,是在原有药物基础上进行修饰获得,它的研制成功降低了临床给药频率,提高了患者的依从性.     

基因重组干扰素α-2b脂质体的药代动力学研究

研究注射用干扰素α2b脂质体在大鼠体内的药代动力学及小鼠组织分布、排泄。运用同位素示踪法结合SDSPAGE,测定静脉注射后大鼠血液中原型药物浓度并做其胆汁排泄试验;用小鼠进行组织分布试验和尿粪排泄试验。结果:符合一级消除动力学的二房室模型,干扰素α2b的t1/2β为0.69h,脂质体3个剂量的t1/2β分别为3.36h、3.02h、2.34h,干扰素α2b脂质体在大多组织中分布增加,肝脾中尤其明显。脂质体能够显著延长干扰素α2b在血液及组织中半衰期,提高靶向性。     

~(125)Ⅰ标记-萃取法研究大鼠血浆中PEG-Dipeptide-TNF-α的药代动力学

目的:建立提取大鼠血浆中总PEG的方法,并研究PEG-Dipeptide-TNF-α结合物的在大鼠体内药代动力学。方法:采用125I同位素标记PEG-Dipeptide-TNF-α,利用有机溶剂氯仿萃取血浆中总PEG量,两相体系分光光度法进行验证,放射免疫γ计数器检测萃取物放射性计数,并用3P87药动学软件进行曲线拟合并计算参数。结果:血浆样品冷冻干燥后用氯仿提取,两相体系分光光度法检测结果为高、中、低3个浓度样品的相对回收率在100%附近,日内精密度RSD均小于3%,空白血浆中的内源性物质不干扰已知放射数的样品。3P87药动学软件计算的结果显示,TNF-α和PEG-Dipeptide-TNF-α半衰期(t1/2)分别为0.31和21.22h,表明新型的PEG修饰技术可以延长的TNF-α半衰期。结论:本方法建立了血浆中总PEG的提取方法,专属性高,分离完全,操作简单,成本低廉,符合生物等效性指导原则关于生物样品分析方法的基本要求。     

肽和蛋白质类药物的给药系统(Ⅱ)

<正>3 蛋白质─聚合物共轭体 重组蛋白因缺乏糖基而使其溶解性和稳定性较差,并且有抗原性,与以聚乙二醇（PEG）为代表的水溶性聚合物通过共价键形成轭合物后,轭合物的性质较之未经修饰的原物质有很大改善,溶解度提高,稳定性增强,生物半衰期延长,毒副作用（免疫原性和过敏反应）降低甚至消除,疗效提高,因此在临床上得到应用。 白细胞介素-2经PEG修饰后的轭合物以适当的剂量和方式给药,可以延长血液中IL-2活性达到最大值的时间,延长循环寿命,减轻免疫原性,提高治疗指数和疗效。PEG-天冬酰胺酶轭合物的半衰期较之天然酶延长了17倍,免疫原性也有所降低,治疗指数得以提高。用PEG修饰,在临床上得到应用的酶还有:SOD（超氧化物歧化酶）、ADA（腺苷脱氨酶）、尿酸酶等,都表现出相似的特性。