骨转移靶向治疗研究进展

肿瘤细胞转移到骨组织后释放出可溶性递质,激活破骨细胞和成骨细胞.分子靶向治疗是通过可能导致细胞癌变的驱动基因,从分子水平上阻断肿瘤信号转导通路.近年来,先后发现多个与骨转移相关的靶点,如核因子κB受体活化因子配体(receptor activator for nuclear factor-κB ligand,RANKL)、组织蛋白酶K、Src、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)、内皮素-1、激活素A、间质表皮转化因子(mesenchymal to epi-thelial transition factor,MET)等.本文将对这些因素在骨转移发生、发展方面的研究现状作一概述.     

乳腺癌骨转移机制的研究进展

目的:总结近年来国内外对乳腺癌骨转移机制研究进展.方法:应用计算机检索CHKD期刊全文数据库及PubMed检索系统,以乳腺癌和骨转移为关键词检索2003-01-2008-08相关乳腺癌骨转移机制研究的文献.纳入标准:1)乳腺癌骨转移机制的分子生物学及物理、化学因素的研究; 2)成骨细胞与破骨细胞微环境的研究;3)乳腺癌骨转移的药物靶向治疗.粗选近百篇关于乳腺癌骨转移方面的文章,根据纳入标准,精选62篇文献,最后纳入分析26篇文献.结果:乳腺癌骨转移大部分呈现溶骨性特征,骨转移涉及复杂的步骤和机制,其中癌细胞、破骨细胞、成骨细胞和骨基质中产生和释放的大量细胞因子之间复杂的相互作用促进了骨转移的形成和发展.另外一些理化因子与骨肿瘤转移也有很大关系.结论:乳腺癌骨转移涉及的因素复杂,靶向抑制其启动和进展中任何一个环节均可能阻止骨转移的恶性循环.研究乳腺癌骨转移的发生机制,可为骨转移的预防和治疗提供新的药物靶点.     

NF—кB信号传导途径对TNF—α诱导的SMMC—7721细胞凋亡的影响

背景与目的：已证明核因子кB（nuclear factor-кB,NF-кB)在免疫细胞激活,抗病毒,多种应激反应和细胞凋亡的调控等许多方面起着重要作用。本实验研究NF-кB信号传导途径对TNF-α诱导的肝癌细胞株SMMC-7721细胞凋亡的影响。方法：采用ELISA和免疫组化检测TNF-α对NF-к信号传导通路的激活作用,继而用TPCK（n-tosyl-Phe-chloromethylketone)阻断NF-кB的活化,流式细胞仪检测细胞凋亡。结果：（1）TNF-α能激活NF-кB信号传导通路;（2）TPCK能抑制TNF-α诱导的NF-кB活化;（3）TPCK抑制NF-кB活化后,能加强TNF-α诱导的细胞凋亡,结论：SMMC-7721细胞中NF-кB细胞传导途径参与了细胞的抗凋亡过程,在SMMC-7721细胞对TNF-α的细胞毒性作用耐受中起重要作用,抑制NF-кB信号传导途径可能在肿瘤治疗中有潜在的应用价值。     

TRAIL、Caspase-8和NF-кB蛋白在人骨肉瘤中的表达及其与细胞凋亡的相关性研究

目的 探讨TRAIL、Caspase-8和NF-кB在人骨肉瘤组织及骨软骨瘤组织中的表达规律及其与骨肉瘤细胞凋亡的相互关系.方法 应用免疫组化方法,检测TRAIL、Caspase-8和NF-кB蛋白在43例骨肉瘤及15例骨软骨瘤中的表达,并经图像分析系统测量TRAIL、caspase-8和NF-кB蛋白的平均光密度(OD)值;用TUNEL方法检测骨肉瘤及骨软骨瘤中细胞凋亡.结果 TRAIL、Cuspase-8蛋白在骨肉瘤中的阳性表达均低于骨软骨瘤组织(P<0.05);而NF-кB蛋白在骨肉瘤中的表达高于骨软骨瘤(P<0.05).TRATL与Caspase-8蛋白在骨肉瘤中表达呈正相关(P<0.01);而TRATL与NF-кB蛋白在骨肉瘤中表达呈负相关(P<0.01).骨肉瘤组细胞凋亡指数(AI)显著低于骨软骨瘤组(P<0.05);TRAIL、Caspase-8蛋白表达与细胞凋亡均呈正相关(P<0.01);而NF-кB蛋白表达与骨肉瘤细胞凋亡呈负相关(P<0.01).结论 TRAIL基因可能是诱导骨肉瘤细胞凋亡的分子基础,参与了其发生发展过程中细胞凋亡的调控.Caspuse-8作为影响细胞凋亡过程的因子,在骨肉瘤发生、发展中发挥作用.NF-кB在骨肉瘤细胞增殖与凋亡中具有重要作用.TRAIL、Caspase-8蛋白呈低表达,可能受NF-кB高表达的调控而不能诱导细胞凋亡.提示三者在骨肉瘤的发生、发展中起协同作用.     

n-3多不饱和脂肪酸的肿瘤治疗作用及其机制

0引言 n-3(ω-3)脂肪酸是一类第一个不饱和键出现在碳链甲基端第三位的多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid,PUFA),它具有多种生物学功能,近年来其在肿瘤治疗中的作用尤其受到关注[1],它可能通过几种途径起作用,但确切机制尚不明确.其中核转录因子-кappaB(nuclear factor-кB,NF-кB)是它的靶因子之一,研究表明n-3 PUFA可通过抑制NF-кB活性起到抗肿瘤的作用.     

血清TRACP5b、CA15-3水平预测乳腺癌术后骨转移的临床意义

研究表明,乳腺癌骨转移中10%为成骨型,10%为混合型,80%均为以破骨细胞活动为主的溶骨性转移,而血清抗酒石酸盐酸性磷酸酶5b(Serum tartrate resistant acid phosphatase,TRACP5b)主要来源于破骨细胞,是一个反映破骨细胞功能的指标[1],故在众多乳腺癌骨转移标志物中显示出很高的特异性.肿瘤相关抗原15-3(Cancer antigen15-3,CA15-3)为乳腺癌相关抗原,被认为是一种相关性较高的乳腺癌标志物.文献报道,CA15-3在两处及两处以上骨转移灵敏性为100%;同时其值大于100U/ml时,应高度怀疑骨转移[2].本研究乳腺癌术后骨转移患者血清TRACP5b及CA15-3水平,旨在探讨早期预测乳腺癌术后骨转移的良好标志物,从而指导临床及早发现患者骨转移倾向,做到早发现,早治疗,提高患者的生存期和生活质量.     

塞来昔布通过阻断NF-кB信号通路诱导人乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞周期阻滞的相关研究

背景与目的:研究表明塞来昔布能抑制人乳腺癌细胞增殖、诱导其凋亡,但其对肿瘤细胞周期的作用机制尚不明确。本实验研究塞来昔布是否通过阻断NF-кB信号通路对人乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖及周期产生影响。方法:MTT法和流式细胞术观察塞来昔布对MDA-MB-231细胞增殖、周期分布的影响;应用RT-PCR和Western印迹法检测经塞来昔布干预该细胞24h后,细胞周期相关因子及NF-кB信号途径中p-IκBα的变化。结果:塞来昔布可显著抑制MDA-MB-231细胞生长,呈时间剂量依赖性。高浓度塞来昔布可改变细胞进程,将其阻滞于G0/G1期。塞来昔布作用24h后,细胞周期相关蛋白CyclinD1、CDK4呈剂量依赖性表达下降(P<0.05)。同时,细胞中p-IκBα表达随药物浓度增加而下降(P<0.05)。结论:塞来昔布能显著抑制MDA-MB-231细胞增殖,诱导细胞G0/G1期阻滞,其作用机制可能是通过抑制IκBα的磷酸化阻断NF-кB信号通路,进而下调其下游基因CyclinD1对细胞周期进行调控。     

血红素加氧酶-1在肿瘤新生血管化中的作用

研究证明血红素加氧酶-1(HO-1)与一些促新生血管因子如血管内皮生长因子(VEGF)、基质细胞衍生因子-1等相互作用,促进肿瘤的新生血管化.另外,也有研究者认为血红素加氧酶-1可以通过抑制核因子-кB(NF-кB)转录来抑制肿瘤新生血管化过程.HO-1可能参与了肿瘤新生血管形成的病理生理过程,可能成为肿瘤治疗新的作用靶点.     

倍半萜烯内酯对鼻咽癌细胞内核因子-кB活化的影响

背景与目的:探讨倍半萜烯内酯化合物对人鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)细胞内核因子-кB(NF-кB)信号转导活化的影响.材料与方法:采用小白菊内酯(parthenolide,PN)作为受试物,以对PN诱导转归敏感的CNE1细胞给予TNF-α预诱导建立模型,PN处理后提取胞质和胞核蛋白,分别检测IкBα降解、NF-кB p65亚单位活化后核内迁移,电泳迁移率改变试验(EMSA)检测核内活化NF-кB的DNA结合活性.进行PN剂量和作用时间依赖关系分析.结果:阴性对照组IкBα蛋白存在于胞质中,PN处理组使TNF-α诱导的胞质IкBα蛋白降解被抑制、胞核内蛋白含量减少;相应地,阴性对照组p65亚单位在胞质中含量高于胞核内,PN处理组抑制TNF-α诱导的胞质p65核转位;同步进行的EMSA可见,PN处理组NF-кB核结合活性比,TNF-α诱导组明显降低.随PN处理时间(0.5～4h)和剂量(5～25 μmol/L)增加,胞质中IкBα蛋白降解的抑制作用增强(其蛋白含量增加),胞核内p65亚单位蛋白减少,EMSA结合活性降低,呈明显的剂量和时间依赖性(P均＜0.05).结论:PN可影响NPC细胞内NF-кB因子的活化,提示PN对TNF-α诱导NF-кB信号的抑制作用可能是PN诱导NPC细胞凋亡敏感性的分子机制之一.