啮齿类动物毒性实验死亡原因分析推荐方法简介

毒性病理学是药物非临床安全性评价的重要组成部分,组织病理学评价结果是毒性实验重要指标之一,对毒性实验的结果和结论非常关键。啮齿类动物尤其是大鼠和小鼠是非临床毒性实验常用的实验动物。死亡原因分析是啮齿类动物毒性实验组织病理学评价的一个重要内容,有助于毒性病理学家更好地理解病变的生物学意义,进一步提高对啮齿类动物毒性实验的评价和结果的解释。本文简要介绍了啮齿类动物濒死终点指标的判断标准,老年啮齿类动物大体和组织学病变的分类,不同种属啮齿类动物死亡原因,动物品系、性别和数量对死亡原因分析的影响,以及啮齿类动物毒性实验死亡原因分析推荐方法等内容。以期为我国药物非临床安全性评价领域毒性病理学家更好地分析死亡原因及进一步提高啮齿类动物毒性实验的组织病理学评价和结果解释提供一定参考。     

毒性病理学评价中动物剖检及大体病理学检查原则

毒性病理学在药物安全评价中占有重要地位,其检查结果可以回答药物造成病理性损伤部位、程度、性质和预后等基本问题。动物解剖及大体病理学检查是毒性病理学评价的重要内容,程序通常包括动物剖检前的准备、安乐死程序、确定和记录所有肉眼观察病变,收集实验方案中列出的所有组织,脏器称质量及组织固定,以便进行后续病理制片及组织病理学检查,上述程序必须以一致的方式进行并且符合标准操作规程（SOPs）。简要介绍了毒性病理学评价中动物剖检及大体病理学检查应遵循的一般原则,以期规范检查程序,为提高我国临床前药物安全性评价的组织病理学检查水平奠定基础。     

药物非临床安全性评价机构毒理学试验解剖病理学质量控制要点

目的：阐述药物非临床安全性评价机构毒理学试验中解剖病理学质量控制的重要性及要点,为提高我国非临床安全性评价机构解剖病理学质量控制提供参考。方法：对药物非临床安全性评价机构病理部门的组织和管理、标准操作规程、解剖病理学检查、病理学报告书写、组织病理学检查的质量控制要点及注意事项进行逐条梳理。结果：解剖病理学质量控制可确保病理学数据真实、准确、完整和可靠, 还可为确定受试物的靶器官、有害作用以及作用机制提供可靠的病理学数据支持。结论：毒性病理学是药物非临床安全性评价机构毒理学试验的重要组成部分,毒理学试验解剖病理学的质量控制非常重要, 应该给予高度重视。     

毒性病理学家全球资质认证的必要性及关注点

毒性病理学是非临床药物安全性评价的重要组成部分,是毒理学实验中确定化合物引起实验动物组织、器官形态学改变的金标准,因而毒性病理学家的资质及能力对非临床药物毒理学实验的结论至关重要。目前,发达国家和发展中国家毒性病理学家的教育培训、资格认证机制尚未达成一致,未实现相互认可,毒性病理学家的全球认证制度也未建立,再加上全球各国及地区间的教育制度、经济及文化背景的差异,造成了不同国家和地区间毒性病理学家水平差异较大,严重影响了毒性病理学学科的发展、毒性病理学家的培训及非临床药物安全性评价领域国际间的交流与合作。本文从当前非临床药物安全性评价的毒性病理学资质全球认证的重要性出发,介绍了毒性病理学家的职责及全球资质认证的必要性,重点阐述了毒性病理学家资质全球认证的关注点,以期为我国毒性病理学家资质认证以及参加将来国际毒性病理学家资质全球认证提供一定参考并做好相关准备。     

非临床毒性试验和致癌性试验动物死亡原因分析方法简介

本文简要介绍了美国国家毒理研究中心动物死亡原因分类、美国毒性病理学会颁布的判定毒性试验死亡原因的建议、英国亨廷顿生命科学公司病理部致癌性试验幼龄SD大鼠的死亡原因分析、美国华盛顿大学比较医学和比较病理学系啮齿类动物试验死亡原因分析推荐方法等内容,目的是为我国药物非临床安全性评价领域毒性病理学家更好地分析动物死亡原因及解释毒性试验和致癌性试验结果提供参考。     

在药物安全性评价中毒性病理的操作流程及重要性

临床前安全性评价的目的是提供新药对人类健康危害程度的科学依据,预测上市新药对人类健康的危害程度。临床前安全性评价研究的质量直接关系到人类用药的安全,GLP的建立就是为了确保实验资料的真实、完整和可靠。毒性病理学是毒理学中最为重要的组成部分,也是临床前安全性评价工作中最基本的环节。从毒性病理的整个流程及其重要性方面进行综述。     

头孢菌素类抗生素过敏反应临床前安全性评价的探讨

由于头孢菌素类抗生素过敏反应临床前安全性评价的高阴性率与临床出现的较高的过敏反应,使其过敏反应的评价成为阐明这些药物临床前安全性的关键因素和重要内容。本文依据近年来国内、外相关文献资料,对头孢菌素类过敏反应的作用机制、临床前安全性评价常用的方法及过敏反应评价面临的挑战进行了综述,表明头孢菌素类抗生素临床前过敏反应安全性评价策略和具体的技术方法,仍需要在临床前药物安全性评价研究的实践中不断探索和发展。     

注射用奥沙利铂对比奥沙利铂脂质体Beagle犬的解剖病理学评价

目的:比较注射用奥沙利铂和奥沙利铂脂质体对Beagle犬毒性作用的解剖病理学改变,为抗癌药物脂质体制剂的临床前安全性评价提供重要的形态学参考数据。方法:Beagle犬分为阴性对照组、空载体脂质体组、注射用奥沙利铂组、奥沙利铂脂质体低、高剂量组。静脉滴注每2周给药1次,共4次,恢复期1个月。解剖动物进行组织病理学检查。结果:与脂质体、注射用奥沙利铂和奥沙利铂脂质体相关的组织病理学变化分别为多组织器官的泡沫细胞聚集;睾丸生精细胞数量减少,附睾精子减少症和胸腺、脾脏萎缩;肝脏小肉芽肿,胸腺、脾脏萎缩。结论:通过以上同一抗癌药物不同剂型对Beagle犬的解剖病理学评价比较,为抗癌药物脂质体剂型临床前安全性评价提供了重要的形态学参考数据。     

超微结构病理学在药物非临床安全性评价毒理学研究中的应用现状和关注点

超微结构病理学是药物非临床毒理学研究中毒性病理学评估的重要辅助工具。简要介绍了超微结构病理学在药物非临床安全性评价毒理学研究中的应用现状和关注点,并举例说明了透射电子显微镜等超微结构病理学技术在药物非临床安全性评价中的应用。目前,超微结构病理学技术在药物非临床毒理研究中虽然使用率不高,却是非临床毒理学研究中毒性病理学评估的重要辅助工具,可用于对光学显微镜检查结果的进一步研究,以作为早期药物发现和非临床安全性评价毒理学研究的有益补充。在使用超微结构病理学技术进行药物非临床毒理学研究时,应关注其使用的必要性、良好实验室规范（GLP）依从性、专业性、科学性和使用局限性等方面。     

临床前药物安全评价毒性病理学靶器官毒性的检查及评价

临床前药物安全评价毒性病理学靶器官毒性的检查和评价要结合大体病理学、组织病理学及临床病理学检查结果进行全面考虑、逐步分析,并使用国际统一推荐的诊断术语及诊断标准,避免主观、不确切的诊断。简要介绍了临床前药物安全评价毒性病理学靶器官毒性检查的基本原则,大体病理学检查,组织病理学检查,毒性病理学诊断方法、程序及注意事项,诊断术语及诊断标准的国际统一,临床病理学参数分析,解剖病理学与临床病理学数据结合一致性分析等内容,以期为我国临床前药物安全评价毒性病理学靶器官毒性检查及评价提供一定参考。     

BiPAP治疗急性心肌梗死并发急性肺水肿体会

目的：探讨经鼻（面）双水平气道正压通气（BiPAP）在急性心肌梗死（AMI）并发急性肺水肿的疗效。方法：对21例AMI并发急性肺水肿的患者进行BiPAP治疗，观察通气治疗前后临床变化及其相关指标并进行统计分析。结果：除1例患者因为病情过重．抢救无效死亡外，其余20例患者经过通气治疗后呼吸频率、心率以及血气等相关指标明显改善（P〈0．05），患者症状明显好转，有效率达95％。结论：应用BiPAP治疗AMI并发急性肺水肿能明显改善缺氧和心功能，缓解患者的症状，在抢救该类患者中有着重要的作用。     

呼吸系统毒理学研究进展

呼吸系统是工业和环境毒物重要的毒作用靶。刺激性毒物引起上呼吸道从纤毛暂时性功能失常至细胞坏死脱落等多种损害。急性和亚急性接触肺毒物引起肺泡Ⅰ型细胞的坏死脱落和内皮细胞的损伤,导致肺水肿。我们的研究结果提示,动物接触高浓度刺激性毒物可发生成人呼吸窘迫综合征(ARDS)。肺组织的严重损伤可引起纤维细胞增生及阻塞性细支气管肺泡炎。纤维化是慢性肺损伤最重要的组织反应之一。我校曾利用免疫组化法研究了博莱霉素诱发大鼠肺间质纤维化时肺细胞外间质,结果提示;在肺纤维化过程中V型胶原的检测可用于评估纤维化病变的预后。     

Immunostimulatory antibodies: challenging the drug testing paradigm.

The recently failed first-in-man clinical trial of TGN1412 raises concerns about whether the existing drug testing paradigm is suited to the safety assessment of drugs based on immunostimulatory antibodies that have complex and novel mechanisms of action. In particular, there is a need to consider whether animal studies are relevant and, if so, how the resulting information can be used to best inform clinical studies. The preclinical testing of TGN1412 is considered in relation to the selection of a suitable test species, deficiencies in an understanding of the similarities and differences between human and other primate immune functioning and species extrapolation. It is concluded that more emphasis should be placed on the development and use of in vitro and computational methods to identify potentially important species differences in the activity of immunostimulatory antibodies. Such approaches are useful with regards to species extrapolation, mechanistic studies and the design of both preclinical tests in animals and clinical studies in humans.     

New bronchodilators

Bronchodilators are central in the treatment of airway diseases including chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Bronchodilators in COPD aim to improve lung function, reduce symptoms, prevent exacerbation, and enhance quality of life. The majority of programs in development for novel bronchodilators are focused on enhancing existing targets to once daily dosing and improving their safety profiles. However, just as important are other programs that aim to discover novel pharmacologic targets such as EP4 receptor agonists, bitter taste receptors, and selective PDE inhibitors. Furthermore, existing and novel bronchodilators have become vital components of multiple combination therapies targeting COPD. This review will discuss emerging bronchodilators highlighting preclinical data and available clinical trials.     

The successes and limitations of preclinical studies in predicting the pharmacodynamics and safety of cell-surface-targeted biological agents in patients

To improve drug development outcomes, it is important to review when preclinical pharmacodynamic and safety models have successfully predicted human responses and when they have not. In a recent issue of the BJP, Bugelski and Martin examined the concordance between preclinical and human data for biopharmaceuticals targeted to cell-surface proteins. The cases are interesting and several trends emerge. The pharmacodynamics of biopharmaceuticals in non-human primates is largely predictive; the use of surrogates in rodents may be similarly predictive, allowing for more conservative use of non-human primates. While overall concordance of preclinical toxicology data and clinical safety was poor, this is largely a reflection of the immunomodulatory biology of the majority of the biopharmaceuticals evaluated. The examples show that adverse effects in animals that were the result of direct and/or exaggerated pharmacology were modelled well, but that specific infections or other indirect outcomes of immunomodulation, along with cytokine-related events, were not modelled well in preclinical studies.     

Group II metabotropic glutamate receptor agonists and positive allosteric modulators as novel treatments for schizophrenia

Schizophrenia is a devastating chronic psychotic disorder characterized by positive, negative, and cognitive symptoms. Although the positive symptoms are relatively well controlled by current monoamine-based treatments for schizophrenia, these agents provide only modest efficacy against the negative and cognitive symptoms of the disease. Furthermore serious adverse events have been reported during treatment with antipsychotic drugs. Therefore, novel treatment strategies are needed that provide improved efficacy across the multiple symptom domains of schizophrenia and have improved tolerability/safety profiles. Glutamate is the primary excitatory neurotransmitter in the mammalian central nervous system (CNS) and plays an important role in physiological and pathological processes of the CNS. Group II metabotropic glutamate receptors (mGlu receptors), in particular, have been shown to modulate glutamatergic activity in brain synapses thought to be involved in the pathophysiology of schizophrenia. In recent years a number of selective mGlu2/3 receptor agonists and mGlu2 positive allosteric modulators have been disclosed with demonstrated efficacy in multiple animal models for schizophrenia. Consistent with predictions from pre-clinical animal studies, LY2140023 monohydrate, an mGlu2/3 receptor agonist prodrug, recently demonstrated evidence for antipsychotic activity in phase II proof of concept study. Although additional efficacy and safety studies are needed to understand the therapeutic potential of LY2140023, emerging preclinical and clinical data suggest that activation of group II mGlu receptors is a mechanistically novel and promising approach for the treatment of schizophrenia.     

Preparing for the revolution--pharmacogenomics and the clinical lab

Pharmacogenomics seeks to apply the field of genomics to improve the efficacy and safety of therapeutics. Sinmply put, pharmacogenomics is genetic-based testing to determine patient therapy. Interestingly, the clinical lab has rarely been discussed within the context of pharmacogenomics. Since clinical labs fill a key role in drug development it is important that they are included in pharmacogenomic discussions. Currently, clinical labs assist pharmaceutical sponsors in preclinical pharmacogenetic testing. In the future, clinical labs will be looked to for genetic test development and validation, and high-throughput genotyping of patients in clinical trials and routine testing. Clinical labs are an essential link in the chain of pharmacogenomic drug development, a fact which must be recognised by both the labs themselves and the industry as a whole.     

肺表面活性物质治疗新生儿呼吸窘迫综合征

目的:探讨肺表面活性物质治疗新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)的有效性及临床价值.方法:用肺表面活性物质首剂120 mg,给药时间为出生后3～16 h,平均(5.9±3.2) h,12 h后再用120 mg.分右侧卧、左侧卧、平卧3个体位各1/3剂量,每注入1/3剂量后用复苏气囊供氧1～3 min,使药液在肺内均匀分布,约10 min完成注药过程.结果:用药后即刻症状和体征改善,血气分析明显好转,吸入氧浓度降低,48 h内X线胸片明显改善.结论:肺表面活性物质对NRDS疗效肯定,在改善氧气交换和肺部病变方面发挥重要作用.     

浅析单克隆抗体诱导的细胞因子释放综合征

单克隆抗体由于靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点,成为近年来复合性增长最快的一类生物技术药物。然而,2006年单克隆抗体TGN1412因为诱发了细胞因子释放综合征(cytokine-release syn-drome,CRS),在I期临床试验中造成了灾难性的后果。由于动物与人存在差异,通过临床前动物实验预测单克隆抗体是否会在人体中造成CRS目前仍存在一定的困难。本文从CRS的定义、安全性法规、发生机制、临床前研究等方面对单克隆抗体所诱导的细胞因子释放综合征进行综述,以探讨如何进行单克隆抗体的CRS临床前风险评估。     

抗结核药物药效学非临床研究技术指南

摘要：研发新型抗结核药物极具挑战性,难度大,周期长,非临床研究的数据是开展临床试验的前提。全面充分的结核分 枝杆菌体外和在动物体内的药效学评价是临床试验前的重要步骤和关键内容。本技术指南主要适用于治疗由结核分枝杆菌引起 的肺结核病药物的研发,旨在为创新抗结核药物的临床前药效学研究提供参考。