基质金属蛋白酶抑制剂与肝纤维化

肝纤维化特征是细胞外基质(ECM)合成和降解失平衡的结果,ECM的降解受到严密凋节,基质金属蛋白酶一基质金属蛋白酶抑制剂(MMPs-TIMPs)系统由于在降解ECM中起主要作用,而倍受重视。TIMPs家族中,TIMP-1和TIMP-2作为MMPs的抑制剂对MMP活性的调节起着关键作用,在肝硬化的形成和逆转过程中都起着重要作用。     

扛板归对肝纤维化大鼠肝组织基质金属蛋白酶-1基质金属蛋白酶-2及基质金属蛋白酶抑制剂-1表达的影响

目的:研究中药扛板归对二甲基亚硝胺诱导的肝纤维化大鼠肝组织中MMP -1,MMP -2及TIMP -1蛋白表达的影响.方法:用二甲基亚硝胺诱导大鼠肝纤维化模型,不同浓度扛板归干预后,取肝脏常规制片并HE染色,观察各组大鼠肝组织病理学改变,免疫组织化学方法检测各纽大鼠肝组织MMP -1,MMP -2及IMP -1蛋白表达的情况.结果:扛板归高、中剂量组中大鼠肝组织MMP -2及TIMP -1蛋白表达较模型组明显降低(P＜0.05),扛板归高、中剂量组中大鼠肝组织MMP-1蛋白表达较模型纽明显升高(P＜0.05).结论:扛放归具有显著的抗肝纤维化作用,其机制可能通过提高MMP -1表达,降低TIMP -1,MMP -2蛋白的表达而调控细胞外基质的代谢.     

实验性肝纤维化大鼠基质金属蛋白酶-2和组织型金属蛋白酶抑制剂-1mRNA表达及姜黄素的作用

目的探讨大鼠肝纤维化过程中基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、组织型金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）mRNA表达及姜黄素汤对其的影响。方法复制大鼠四氯化碳（CCl4）肝纤维化模型,分别以高、中、低剂量姜黄素处理,检测血清透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、三型前胶原（PCⅢ）和四型胶原（IVC）水平,检测肝组织纤维化程度和MMP-2及其抑制因子TIMP-1mRNA表达。结果CCl4成功诱导肝纤维化大鼠模型,姜黄素治疗能够降低血清肝纤维化指标及肝组织纤维化程度,姜黄素可以抑制CCl4诱导的MMP-2和TIMP-1mRNA表达,并能恢复MMP-2／TIMP-1的动态平衡。结论姜黄素可以通过减少MMP-2及其TIMP-1表达抑制肝纤维化。     

基质金属蛋白酶—2与肝纤维化

肝纤维化是肝脏细胞外基质合成和降解失衡结果。基质金属蛋白酶（MMP）和金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）是细胞外基质（ECM）合成及降解代谢平衡调节中两个重要因素。研究显示MMP－2含量及活性与肝纤维化关系密切，通过调节MMP－2、TIMP－1基因表达来治疗肝纤维化将是一个新的途径。     

大鼠肝纤维化模型中基质金属蛋白酶-2及其抑制物的表达

目的了解基质金属蛋白酶－２（ＭＭＰ－２）及其组织型抑制剂（ＴＩＭＰ－２）在纤维化过程中的变化,分析它们在始动阶段的作用。方法用免疫组化和酶图法,在异种血清诱导的大鼠肝纤维化模型不同阶段,作肝细胞内ＭＭＰ－２、ＴＩＭＰ－２、酶降解底物Ⅳ型胶原（ＣｏｌⅣ）以及结蛋白（Ｄｍ）定位和半定量研究。结果实验鼠于４周末形成细胞间隔,８周末发展为肝纤维化,含细胞－纤维间隔或纤维间隔,１２、１６周仍为纤维间隔。酶图法表明４周末ＭＭＰ－２活性升高２．５倍左右,８周末仍高于对照鼠。免疫组化显示４周末ＭＭＰ－２阳性细胞数最多,连续切片观察ＭＭＰ－２与Ｄｍ阳性细胞（活化的肝星状细胞）几乎重叠。８周末阳性细胞数有所减少,１２周末明显减少。半定量变化趋势与酶图法一致。ＴＩＭＰ－２于８周末表达开始升高,１２周末达最高。２周末ＣｏｌⅣ表达开始上升,４周末达高峰,以后缓慢下降。结论肝纤维化早期ＭＭＰ－２活性增高,继而ＴＩＭＰ－２分泌过多,ＭＭＰ－２活性受抑,ＥＣＭ降解受阻,纤维化进一步发展。     

阿霉素肾病大鼠肾小球中基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶组织抑制剂-2的表达

目的探讨基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和基质金属蛋白酶组织抑制剂-2(TIMP-2)在阿霉素肾病大鼠中的表达和意义。方法 25只Sprague-Dawlay(SD)雄性大鼠,随机分为对照组10只和观察组15只,观察组尾静脉内一次性注射阿霉素7.5 mg.kg-1(以生理盐水稀释至3 mL),对照组尾静脉内一次性注射等量生理盐水,对照组和观察组每日1次按10 mL.kg-1给予生理盐水灌胃,灌胃共8周。采用反转录聚合酶链式反应法检测肾组织MMP-2和TIMP-2 mRNA的表达。结果实验8周时与对照组比较,观察组的24 h尿蛋白定量、肌酐和尿素氮水平均显著上升(P<0.01),血白蛋白显著降低(P<0.01)。对照组大鼠肾皮质区肾小球毛细血管襻开放较好,无细胞外基质(ECM)聚集;观察组大鼠肾组织可见部分毛细血管腔变窄甚至完全闭塞,肾小囊扩张,囊壁增厚,球囊粘连。观察组MMP-2和TIMP-2 mRNA的表达较对照组明显下降(P<0.01),观察组中MMP-2/TIMP-2 mRNA半定量比值较对照组明显降低(P<0.01)。结论 MMP-2和TIMP-2在阿霉素肾病大鼠肾小球硬化中起到重要的作用;MMP-2/TIMP-2的比值失调使肾小球ECM降解减少,导致ECM过度积聚,参与肾小球硬化的发生发展。     

基质金属蛋白酶抑制剂-1与肝纤维化

肝纤维化是肝脏对各种慢性肝损伤的一种创伤愈合过程,其特征表现为细胞外基质增生和过度沉积。基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)是一种基质金属蛋白酶(MMPs)的抑制剂,抑制细胞外基质降解,在肝纤维化中起着重要的作用。本文将TIMP-1在肝纤维化中的作用做一综述。     

基质金属蛋白酶1与肝纤维化的研究进展

肝纤维化是各种原因所致肝损伤的共同病理变化,是慢性肝病逐渐演变发展为肝硬化过程中的必经途径。肝纤维化时细胞外基质(ECM)合成增加,其中以I型胶原为主;积极降解和消除过多的ECM,有望逆转肝纤维化进程。而基质金属蛋白酶1(MMP-1)作为人类主要降解I型胶原的胶原酶,为肝纤维化治疗带来了广阔的前景。该文就MMP-1与肝纤维的关系予以系统阐述,以期为肝纤维化的治疗提供新的思路。     

基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶抑制剂-2与乳腺癌

乳腺癌浸润与转移是制约其疗效的一种恶性生物学行为,也是造成患者死亡的主要原因。转移过程必须多次降解细胞外基质（extral cell matrix,ECM）和基底膜（basement membrane,BM）等,而ECM和BM的降解需多种基质降解酶[基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMPs）和金属蛋白酶抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMPs）]的协同参与才能完成.     

黄芪多糖对慢性阻塞性肺疾病大鼠肺组织内基质金属蛋白酶-9、金属基质蛋白酶抑制剂-1表达的影响

目的观察黄芪多糖（ASP）对慢性阻塞性肺疾病（COPD）大鼠肺组织内基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和金属基质蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）表达的影响。方法 Wistar雄性大鼠40只,随机分为4组：正常对照组,COPD组,黄芪多糖组,强的松组;采用改良烟熏加气管内滴加脂多糖（LPS）方法复制COPD模型,黄芪多糖组采用黄芪多糖灌胃干预30 d,强的松组采用强的松灌胃干预30 d,其他组用等剂量生理盐水灌胃。此后检测各组动物肺功能,取肺组织观察其病理学变化,分别检测各组肺组织中羟脯氨酸（MPO）含量,MMP-9、TIMP-1蛋白的水平,计算MMP-9/TIMP-1比值。结果 COPD组呈现慢性阻塞性肺组织病理变化,肺功能减低,MPO、MMP-9、TIMP-1表达增加,MMP-9/TIMP-1比值增高;黄芪多糖和强的松干预后,肺组织病理改变好转,肺功能改善,MPO、MMP-9、TIMP-1表达减低,MMP-9/TIMP-1比值降低,0.2 s用力呼吸量/用力肺活量（FEV0.2/FVC）与MMP-9/TIMP-1比值呈负相关。结论黄芪多糖可通过抑制COPD大鼠肺组织MMP-9、TIMP-1的表达,改善肺组织损伤及肺功能。     

基质金属蛋白酶抑制剂-1与慢性乙型肝炎肝纤维化发生发展的相关性分析

摘要：目的探讨慢性乙型肝炎患者血清基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）水平与肝纤维化发生发展的相关性及其意义。方法随机选取30例健康体检者（对照组）、35例慢性乙型肝炎患者（CHB组）、33例乙肝肝硬化患者（LC组）作为研究组,采用酶联免疫法（ELISA）分别测定各组血清TIMP-1及肝纤维化四项（透明质酸（HA）、m型前胶原（PC—Ⅲ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-c）、层粘连蛋白（I。N））水平。结果（1）CHB组、Lc组血清TIMP-1水平分别为（139．7±13．1）μg/L、（280．6±18．4）μg/L均高于对照组（85．6±11．2）μg／L（P〈0．05）;（2）血清TIMP-1水平从CHB组到Lc组呈递增性,差异有统计学意义（P〈0．05）;（3）血清TIMP-1与HA、PC—HI、1V—C、LN呈显著正相关（P〈0．05）。结论TIMP-1与乙型肝炎肝纤维化的发生发展密切相关,联合肝纤维化四项检测对乙型肝炎肝纤维化的诊断有一定价值。     

基质金属蛋白酶在肝纤维化组织中的表达

目的　探讨MMP -1和MMP -2在肝纤维化中的作用及其可能机制。方法　采用免疫组化SABC法 ,并应用图像分析法进行定量分析 39例手术切除的肝组织标本MMP -1,MMP -2的变化。结果　正常组与肝纤维化组MMP -1的表达差异无显著性 (P >0 0 5 ) ,而MMP -2的表达在肝纤维化组明显高于正常组 (P <0 0 1)。结论　基质金属蛋白酶在肝纤维化的发生和发展中可能起重要作用。     

促红细胞生成素对单侧输尿管梗阻小鼠肾组织中基质金属蛋白酶-3及基质金属蛋白酶组织抑制因子-2的影响

[目的]通过分析促红细胞生成素(EPO)对基质金属蛋白酶-3(MMP-3)及基质金属蛋白酶组织抑制因子-2(TIMP-2)的作用,探讨了EPO对肾间质纤维化进展过程的影响.[方法]选取2～4周龄雄性昆明种幼鼠,随机分为假手术组、肾间质纤维化模型组(UUO组)和EPO治疗组(EPO组).UUO组和EPO组采用结扎单侧输尿...     

基质金属蛋白酶2和9在实验性肝纤维化过程中的动态变化及表达

目的 :检测大鼠实验性肝纤维化大鼠基质金属蛋白酶 2(ＭＭＰ 2 )、基质金属蛋白酶 9(ＭＭＰ 9)在实验性肝纤维化发生发展过程中的表达量及动态变化 ,探讨ＭＭＰ 2、ＭＭＰ 9与肝纤维化的关系。方法 :用皮下注射ＣＣＬ4的方法复制大鼠化学性肝纤维化模型。于 4、8、12周末处死大鼠 ,模型组每次 7只 ,对照组每次 5只。肝组织病理检查用ＨＥ染色及胶原纤维特殊染色。免疫组织化学染色采用ＳＰ法 ,以肝脏细胞胞浆内有棕色颗粒为阳性。每张切片选取四周及中央 5个区域 ,取该区域中阳性反应最多的视野 ,10倍物镜下测定阳性反应面积比 (阳性面积 /…     

胃癌组织中基质金属蛋白酶-2和组织基质金属蛋白酶抑制剂-2的表达及其与临床病理特征的关系

目的 探讨基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和组织基质金属蛋白酶抑制剂-2(TIMP-2)在人胃癌组织中的表达,及其与胃癌临床病理特征的关系.方法 选取100个胃癌手术切除标本中胃癌组织、癌旁组织及正常胃组织,采用免疫组织化学法检测MMP-2和TIMP-2蛋白的表达,并分析两者的表达及其与胃癌临床病理特征之间的相关性.结果 胃癌组织中的MMP-2蛋白阳性率为77.0%,显著高于癌旁组织的33.0%和正常胃组织的8.0%(P值均＜0.01),癌旁组织又显著高于正常胃组织(P＜0.01).胃癌组织中的TIMP-2蛋白阳性率为29.0%,显著低于癌旁组织的62.0%和正常胃组织的76.0%(P值均＜0.01),癌旁组织又显著低于正常胃组织(P＜0.01).随着肿瘤浸润深度的增加(Tis～T4)、周围淋巴结转移的增多(N0～N3)、临床分期的进展(0～Ⅳ期),MMP-2蛋白阳性率逐渐升高,TIMP-2蛋白阳性率逐渐降低,且差异有统计学意义(P值均＜0.01).结论 MMP-2和TIMP-2的表达可能与胃癌的发生、侵袭和转移有关,检测MMP-2和TIMP-2的表达有助于预测胃癌转移.     

肝纤维化大鼠血清及肝组织基质金属蛋白酶-1及其抑制因子表达的变化

目的检测肝纤维化大鼠血清及肝组织中基质金属蛋白酶-1（MMP-1）和基质金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）表达,探讨MMP-1和TIMP-1在肝纤维化中的作用。方法 20只雄性SD大鼠随机均分正常组及模型组,每组各10只,其中模型组以四氯化碳腹腔注射方法制作大鼠肝纤维化模型,12周后同时处死大鼠,用酶联免疫吸附测定法、免疫组化染色检测血清MMP-1及TIMP-1含量及肝组织MMP-1及TIMP-1表达的变化,两组间数据采用统计软件SPSS 12.0进行分析。结果①与正常组（553.81±98.89）μg/L比较,模型组血清MMP-1含量较正常组明显下降（t=13.38,P〈0.01）;模型组TIMP-1含量较正常组（10.17±1.35）μg/L升高,差异均有高度统计学意义（t=31.92,P〈0.01）。②模型组肝组织MMP-1免疫组化图像分析面积百分比为（5.60±1.51）%,较正常组（19.20±1.48）%明显下降（t=14.37,P〈0.01）;模型组TIMP-1免疫组化图像分析面积百分比较正常组明显升高,差异均有高度统计学意义（t=38.96,P〈0.01）。结论模型组血清及肝组织MMP-1子IMP-1下降下表达减少,而TIMP-1表达增加,TIMP-1表达增加可能在肝脏纤维化过程发挥重要作用。     

基质金属蛋白酶及其基质金属蛋白酶组织抑制剂与肾脏疾病

纤维化的基本特征为细胞外基质(ECM)的过度沉积。目前认为纤维化是由于ECM合成增加和降解受抑制的综合结果。细胞外基质的合成与降解受多种因素的影响,基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)及其基质金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMPs的平衡是降解过程中主要调节因素。目前MMPs/TIMPs在器官纤维中的作用日益受到重视。本文拟就MMPs,TIMPs与肾脏疾病的关系综述如下。     

基质金属蛋白酶抑制剂-1在肝纤维化诊断中的临床应用

目的:评估血清基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)在肝纤维化诊断中的临床价值。方法:285例慢性乙型肝炎(CHB)患者,根据肝穿刺病理诊断结果分为无明显纤维化组(S0～S1)和明显纤维化组(S2～S4)。将病理诊断结果作为金标准,使用ROC曲线评估TIMP-1诊断肝纤维化的敏感度、特异性和符合率,并和肝纤维化标记物HA、PCⅢ、CⅣ、LN比较其诊断性能。结果:对照组、S0～S1组、S2～S4组TIMP-1血清浓度分别为(146.6±29.2)、(161.2±43.2)、(221.6±93.8)μg/L,对照组和S2～S4组及S0～S1组和S2～S4组间比较差异均有统计学意义(t分别为5.32、4.98,P0.01)。TIMP-1区分慢性乙肝明显纤维化和轻度纤维化的ROC曲线下面积(AUC)为0.801(95%CI:0.762～0.940),TIMP-1在临界值为170.3μg/L时,其敏感度、特异度分别为88.5%、80.4%,高于HA(79.6%、72.5%),PCⅢ(72.5%、78.5%),CⅣ(63.6%、78.4%)和LN(78.5%、64.7%)。结论:血清TIMP-1诊断肝纤维化有较高的敏感度和特异性,血清TIMP-1可能是预测肝纤维化分期一个较好的指标。     

基质金属蛋白酶-2及其抑制剂与结直肠癌浸润转移的研究进展

基质金属蛋白酶-2(matrix metalloprote inase-2,MMP -2)能有效降解细胞外基质( extra cellularmatrix,ECM),但它的活性却受到基质金属蛋白酶抑制剂-2(tissue inhibitor of metalloproteinases2,TIMP-2)的影响.研究证实细胞外基质中基质金属蛋白酶及其组织抑制剂的失衡与多种病理机制有关,尤其与肿瘤的浸润和转移密切相关.本文就MMP -2及其抑制剂的生物特性、在肿瘤生长、浸润和转移中的作用进行综述.     

缺血性脑卒中患者血浆基质金属蛋白酶-9和基质金属蛋白酶抑制剂-1水平的变化

目的探讨缺血性脑卒中患者治疗前后血浆基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)水平的变化。方法选择50例缺血性脑卒中患者(观察组),予以控制颅内压、降血压和血糖、抗血小板聚集、改善脑局部微循环等常规对症支持治疗,连用两周。观察患者治疗前后血浆MMP-9和TIMP-1水平的变化,并进行临床疗效评定。另选择同期我院体检中心的健康体检者30例作为对照组。结果观察组患者治疗前血浆MMP-9和TIMP-1水平明显高于对照组(P均<0.01)。治疗1、2周后,观察组患者血浆MMP-9和TIMP-1水平较治疗前明显下降(P<0.05)。观察组脑卒中灶大面积组MMP-9和TIMP-1水平明显高于小面积组(t=2.24、2.41,P均<0.05)。同时观察组治疗1、2周后,脑卒中灶面积均较治疗前逐渐缩小(P均<0.05),治疗两周后痊愈21例,显著进步13例,进步9例,无效7例,临床总有效率为86.0%。结论缺血性脑卒中患者存在血浆MMP-9及其抑制剂TIMP-1异常升高,其水平与脑卒中灶面积呈正相关,血浆MMP-9和TIMP-1水平可作为缺血性脑卒中患者治疗疗效随访的指标。通过调节MMP-9和TIMP-1水平,可为缺血性脑卒中防治提供一种新的方法。