血管内皮抑素研究进展

血管内皮抑素(ES)为内源性血管生成抑制剂,通过特异性抑制微血管内皮细胞迁移及诱导其凋亡,发挥抗血管生成和抑制肿瘤生长作用.临床前研究表明ES在肿瘤模型中能诱导肿瘤细胞凋亡,无宿主毒性,也未产生抗药性.Ⅰ期临床试验结果显示ES剂量达到600mg/(m2·d)时,仍未发现最大耐受剂量(MTD).ES药代动力学符合二室开放模型.ES的血浆药物浓度时间曲线下面积(AUC)、最大稳态血药浓度(CmaxSS)与给药剂量呈线性关系.ES的清除不随给药剂量、体表面积的变化而变化.Ⅱ期临床开放性研究表明,ES对于转移性神经内分泌肿瘤可能有效.ES皮下给药剂量为60mg/(m2·d)或90mg/(m2·d)时,2例(2/37,5%)患者达微效(MR),23例(23/37,62%)病灶稳定(SD).ES的中位治疗时间为24周,中位随访时间是35周,肿瘤进展中位时间(TTP)是39周.目前尚未见有关ESⅢ期临床报道.ES是非常有前途的肿瘤靶向治疗药物.     

血管内皮抑素研究进展

血管内皮抑素(ES)为内源性血管生成抑制剂,通过特异性抑制微血管内皮细胞迁移及诱导其凋亡,发挥抗血管生成和抑制肿瘤生长作用.临床前研究表明ES在肿瘤模型中能诱导肿瘤细胞凋亡,无宿主毒性,也未产生抗药性.Ⅰ期临床试验结果显示ES剂量达到600mg/(m2·d)时,仍未发现最大耐受剂量(MTD).ES药代动力学符合二室开放模型.ES的血浆药物浓度时间曲线下面积(AUC)、最大稳态血药浓度(CmaxSS)与给药剂量呈线性关系.ES的清除不随给药剂量、体表面积的变化而变化.Ⅱ期临床开放性研究表明,ES对于转移性神经内分泌肿瘤可能有效.ES皮下给药剂量为60mg/(m2·d)或90mg/(m2·d)时,2例(2/37,5%)患者达微效(MR),23例(23/37,62%)病灶稳定(SD).ES的中位治疗时间为24周,中位随访时间是35周,肿瘤进展中位时间(TTP)是39周.目前尚未见有关ESⅢ期临床报道.ES是非常有前途的肿瘤靶向治疗药物.     

软组织外周性原始神经外胚层瘤、骨外尤文氏肉瘤和胸肺区小细胞恶性肿瘤的临床病理研究

目的　探讨软组织外周性原始神经外胚层瘤 (pPNET)、骨外尤文氏肉瘤 (EOE)和胸肺区小细胞恶性肿瘤 (Askin)的临床病理特征及共同点。方法　对 8例经典的pPNET的HE及免疫组化观察分析 ,结合文献 ,与同期 4例Askin瘤及 1例EOE对照分析。结果　此类肿瘤临床上好发于儿童及青少年 ,呈进展性。组织病理为小圆细胞肿瘤 ,密集排列呈分叶状结构 ,形成或不形成Hower Wright菊形团 ,CD99( 10 /11)阳性表达。结论　pPNET、EOE、胸肺区小细胞恶性肿瘤有许多共同点 ,如年龄、性别、组织形态、超微结构、染色体易位、神经嵴起源等 ,可视为广义的pPNET ,CD99为此类肿瘤特异性标志。     

软组织外周性原始神经外胚层瘤、骨外尤文氏肉瘤和胸肺区小细胞恶性肿瘤的临床病理研究

目的 探讨软组织外周性原始神经外胚层瘤(pPNET)、骨外尤文氏肉瘤(EOE)和胸肺区小细胞恶性肿瘤(Askin)的临床病理特征及共同点。方法 对8例经典的pPNET的HE及免疫组化观察分析，结合文献，与同期4例Askin瘤及1例EOE对照分析。结果 此类肿瘤临床上好发于儿童及青少年，呈进展性。组织病理为小圆细胞肿瘤，密集排列呈分叶状结构，形成或不形成Hower—Wright菊形团，CD99(10／11)阳性表达。结论 pPNET、EOE、胸肺区小细胞恶性肿瘤有许多共同点，如年龄、性别、组织形态、超微结构．染色体易位、神经嵴起源等，可视为广义的pPNET，CD99为此类肿瘤特异性标志。     

外周性原始神经外胚层肿瘤皮下埋植式动脉化疗的临床观察

目的 观察外周性原始性神经外胚层肿瘤(pPNET)皮下埋植式动脉化疗的疗效.方法 外周性原始神经外胚层肿瘤8例,男6例,女2例;中位年龄12.4岁.经皮下埋植式给药装置行阿霉素、顺铂联合咖啡因导向性灌注3～4次,化疗后进行手术或放射综合治疗.结果 化疗后疼痛完全缓解;肿瘤病灶CR 3例,PR 5例,有效率100%.平均生存28.4个月,生存率37.5%.结论 pPNET是一种极度恶性的小圆细胞肿瘤,皮下埋植式动脉化疗是一种有效的化疗方法,但还要辅以手术和放射治疗.     

肝细胞癌介入栓塞前后血管内皮生长因子和内皮抑素的变化与预后的关系

目的 探讨肝细胞癌患者肝动脉化疗栓塞术(TACE)前后血管内皮生长因子(VEGF)和内皮抑素(ES)变化规律与预后的关系.方法 酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测患者TACE术前及术后1周血清VEGF和ES水平.结果 肿瘤直径≥5 cm的患者,ES在治疗前后分别为(43.35±9.80)ng/ml、(48.35±10.89)ng/ml;VEGF分别为(310.23±64.31)ng/ml、(369.10±60.11)ng/ml.肿瘤伴有门静脉癌栓的患者ES在治疗前后分别为(54.28±8.78)ng/ml、(50.28±7.51)ng/ml;VEGF分别为(331.26±63.38)ng/ml、(400.29±60.98)ng/ml.VEGF和ES水平与肿瘤大小、门静脉癌栓以及临床分期密切相关(P＜0.05).肝细胞癌患者临床分期越晚,TACE前、后VEGF和ES水平均越高.晚期肝癌患者VEGF/ES比值明显高于早期患者.VEGF/ES比值越低生存时间越长.结论 VEGF、ES、VEGF/ES比值可作为预测肝细胞癌治疗效果的指标.     

33例外周原始神经外胚瘤临床分析

目的:探讨各种临床因素及治疗方法对外周原始神经外胚瘤(pPNET)预后的影响.方法:回顾性分析天津医科大学附属肿瘤医院2001年1月至2009年11月间收治的33例病理诊断为pPNET患者的临床资料,其中:男15例,女18例;中位年龄17岁;肿瘤原发于躯干部位21例,非躯干部位12例(10例原发于四肢,2例原发于头皮).25例患者接受了手术治疗,其中19例接受根治性手术,6例接受姑息性手术,8例根治术后患者及1例姑息术后患者接受了术后放疗;8例未手术患者中3例接受了局部放疗.手术治疗病例中17例接受了术后化疗,5例接受了术前化疗;未手术病例中5例接受了全身化疗.采用Kaplan-Meier法及Cox回归模型分析影响生存的因素,组间比较采用χ2检验.结果:全组中位生存期为24个月(范围10～38个月),2年生存率为36.4%;根治术后局部复发率为31.6%;全组主要转移部位为肺和骨,转移率均为24.2%.单因素分析显示肿瘤原发部位(P=0.005)、手术方式(P=0.001)可以影响全组患者的总生存期,术后放疗(P=0.039)有可能提高术后患者的生存期;多因素分析显示肿瘤原发部位(P=0.037)、手术方式(P=0.017)是影响患者生存的独立预后因素.结论:pPNET临床上恶性程度高,预后差,肿瘤原发部位、手术方式可以影响pPNET患者的总生存期,术后放疗有可能提高术后患者的生存期,肿瘤原发部位及手术方式是影响患者生存的独立预后因素.     

内皮抑素抑制裸鼠肺癌生长转移的实验研究

背景与目的:内皮抑素(endostatin,ES)可以有效抑制血管发生.系统给予ES可引起多种肿瘤异种移植模型生长减缓.本实验通过建立裸鼠肺癌胸腔移植模型,观察ES对裸鼠肺癌生长和转移的抑制作用.方法:将大细胞肺癌H460细胞接种于裸鼠左侧胸腔,并随机分成内皮抑素组(ES组)和对照组.ES组和对照组裸鼠自接种肿瘤的当天开始,每天分别给予ES 20mg/kg和等体积PBS皮下注射,共20 d.每日称量动物体重,记录动物生存时间,处死后称瘤重,测定动物血液中基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase-2, MMP2)的表达.结果:裸鼠肺癌胸腔内接种成瘤率为100%,并出现远处转移.对照组移植瘤重量(1.54±0.14)g明显高于ES组(0.9±0.3)g,差异有显著性(t=-3.163,P=0.005),且第1天和第21天体重差值(1.9±2.8)g与ES组(-0.8±2.8)g比较,差异有显著性(t=-2.156,P=0.045).而ES组的MMP2表达明显低于对照组.结论:ES可抑制肺肿瘤生长和转移,其作用机制之一与抑制MMP2的表达活性有关.裸鼠肺癌胸腔移植模型更容易形成肺癌转移模型,是研究肺癌生长和转移的理想模型.     

内皮抑素联合异环磷酰胺对小鼠肉瘤血管生成及肿瘤生长的抑制作用

目的:观察内皮抑素(endostatin,ES)联合异环磷酰胺(ifosfamide,IFO)对小鼠肉瘤皮下移植模型中肿瘤血管生成和肿瘤生长的抑制作用.方法:建立小鼠肉瘤模型,随机将60只荷瘤小鼠分为对照组、ES组、IFO组和ES+IFO联合用药组,分别给予相应药物,观察肿瘤生长情况,计算抑瘤率,并且采用免疫组织化学法检测肿瘤微血管密度(microvessel density,MVD).动物处死前1 min于尾静脉注射DiOC7(3),荧光显微镜下观察肿瘤组织灌注血管标记,计算灌注血管平均距离.结果:各治疗组药物均能明显抑制肿瘤的增长,ES组、IFO组和ES+IFO组的抑瘤率分别为43.13%、76.57%和84.66%,联合用药组的抑瘤作用最为显著(P<0.05).对照组、ES组、IFO组与ES+IFO联合用药组的移植瘤组织MVD分别为(43.13±9.86)、(17.87±7.69)、(29.20±9.28)及(7.60±3.18)个/400 Hp,灌注血管平均距离分别为(43.33±8.21)、(84.94±6.99)、(68.96±10.90)及(121.08±22.75)μm,联合用药组的MVD和灌注血管平均距离与单一用药组及对照组相比的差异有统计学意义(P<0.05).结论:ES联合IFO治疗肉瘤时,可通过显著抑制结构血管和灌注血管生成来抑制肿瘤生长,联合用药效果优于单一用药,二者具有协同抗肿瘤作用.     

乳腺癌组织和血清中内皮细胞抑制素VEGF表达与肿瘤血管生成

目的:研究乳腺癌患者癌组织和血清内皮细胞抑制素(ES)、VEGF表达和肿瘤血管生成间的关系,初步探讨乳腺癌血管生成调节机制.方法:采用免疫组化法检测59例乳腺癌组织ES、VEGF表达及其微血管密度(MVC);分别采用竞争性酶联免疫试验和ELISA测定患者乳腺癌组织和手术前、后血清ES及VEGF水平.结果:1)癌组织ES、VEGF阳性表达率分别为69.5%和59.3%,明显高于癌旁组织(P＜0.005).2)手术前乳腺癌组血清ES和VEGF水平显著增高;手术3周后,血清VEGF水平明显下降,而ES仍保持在较高水平.3)癌组织VEGF表达、组织和血清VEGF水平间具有密切相关性(P＜0.05);癌组织ES表达和血清ES水平间仅有弱的关联(P=0.06).4)癌组织VEGF阳性和阴性组,MVC分别为37.5±10.3和22.8±8.3,有显著性差异(P＜0.001),且血清VEGF浓度与MVC呈正相关(P＜0.0001,r=0.63);癌组织VEGF表达阴性组,血清ES与MVC显示负相关(P=0.03,r=-0.45).结论:VEGF是促进乳腺癌血管生成的直接相关因子,而ES可能是肿瘤及其转移的血管生成负调控因子.     

外周原始神经外胚层肿瘤6例分析

[目的]探讨外周原始神经外胚层肿瘤(peripheral primitive neuroectodermal tumor,pPNET)的影像与病理特点。[方法]对6例经病理证实pPNET患者的影像学进行回顾性分析并与病理结果进行对照。[结果] 6例pPNET患者CT/MR均表现为较大实性肿块并累及到邻近组织,边界清楚,可见包膜及囊变坏死,未见明显出血及钙化,增强扫描肿瘤实质部分明显强化;其中3例病灶邻近骨质破坏,2例淋巴结转移,1例肺部转移。免疫组化结果:6例病灶CD99、Vimentin均为阳性,4例NES阳性,2例S-100阳性,1例FLI-1阳性,Ki-67 (25%~60%+),LCA、Desmin、CD34及Calretinin HM45均为阴性。[结论] pPNET影像上可以显示肿瘤的发生部位、周围组织受累及淋巴结转移情况,对临床具有一定参考价值,确诊需依赖病理。     

CT、MRI检查在外周原始神经外胚层肿瘤诊治中的作用

目的：通过对影像学和病理学的分析，旨在提高对外周神经外胚层肿瘤(pPNET)的认识。方法：回顾性分析有完整影像和病理资料的6例pPNET。结果：软组织pPNET的CT表现为大的、边界不清的软组织肿块，密度不均匀伴坏死囊变，不伴钙化，增强后呈不均匀强化。骨pPNET主要表现为较大的溶骨性骨质破坏伴软组织肿块，无新生骨、瘤骨，增强后不均匀强化。MRI在SE序列T1W表现为等肌肉信号，T2W表现为不均匀高信号，增强后强化不均匀，可见类似包膜和分隔样改变。结论：pPNET的影像学表现没有明显特征性。CT和MRI的作用主要用于描述肿瘤内部结构、侵犯范围以及与周围组织、血管神经的关系，同时可以提供肿瘤远处转移的信息，对临床手术可切除性与评价疗效有着非常重要的意义。     

内皮抑素和多西环素对黑色素瘤微循环模式的影响及其机制

目的探讨内皮抑素(ES)和多西环素(DOX)对黑色素瘤微循环模式的影响及其分子机制。方法通过注射B16黑色素瘤细胞悬液建立小鼠B16黑色素移植瘤模型,分别给予ES、DOX、ES DOX处理,同时设空白对照组。观察各组小鼠肿瘤的生长情况;免疫组化检测肿瘤组织基质金属蛋白酶(MMP)-9、MMP-2和组织金属蛋白酶抑制剂-2(TIMP-2)的表达;计数肿瘤中内皮依赖性血管、马赛克血管(MV)和血管生成拟态(VM)3种微循环血管;从冻存的新鲜肿瘤组织提取总蛋白,用明胶酶谱法检测各组肿瘤组织中MMP-9、MMP-2酶原(pro-MMP-2)、活性MMP-2的活性变化。结果ES组、DOX组和ES DOX组均较空白对照组肿瘤生长缓慢。ES组、DOX组和ES DOX组MV计数分别为3.20±1.66、4.17±2.29和3.69±1.70,VM计数分别为2.00±2.24、5.08±3.40和2.62±1.80,与空白对照组(12.21±10.28和13.21±8.19)比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。ES组、DOX组和ES DOX组MMP-2、MMP-9和TIMP-2表达的阳性率均低于空白对照组(P<0.05)。ES组MMP-9和活性MMP-2条带酶解量灰度值略低于对照组,而DOX组和ES DOX组MMP-9和活性MMP-2条带酶解量灰度值明显低于对照组。结论ES和DOX可以抑制黑色素瘤MMP的表达,影响黑色素瘤血液供应的微循环模式形成。     

恩度联合放疗对移植瘤HIF-1α及GLUT-1表达的影响

目的观察抗血管生成药物恩度联合放疗对乏氧诱导因子-1α(HIF-1α)和葡萄糖转运蛋白-1(GLUT-1)的影响,并对其联合作用机制进行探讨。方法 建立Lewis肺癌移植瘤模型,将32只成瘤小鼠随机分为4组,分别为空白对照组、Endostar组(ES组)、放射治疗组(RT组)及Endostar+放射治疗组(ES+RT组)。从治疗当天开始,测量肿瘤最长直径(a)及最短直径(b),绘制肿瘤生长曲线,用Western blot方法对各处理组肿瘤组织中HIF-1α及GLUT-1的表达情况进行检测。结果 (1)在对小鼠的肿瘤生长抑制情况方面,ES+RT组与空白对照组相比,差异具有统计学意义(P＜0.05),ES+RT组和ES组之间差异有统计学意义(P＜0.05);(2)以空白对照组为参照,ES组、RT组、ES+RT组GLTU-1蛋白的表达呈下降趋势,差异均具有统计学意义(P＜0.05);ES+RT组下降最明显,分别与ES组、RT组比较差异均具有统计学意义(P＜0.05);(3)以空白对照组为参照,ES组、RT组、ES+RT组的HIF-1α蛋白表达量均下降明显,与空白对照组比较,RT组、ES+RT组差异具有统计学意义(P＜0.05),RT组与ES+RT组之间的差异具有统计学意义(P＜0.05);(4)HIF-1α与GLTU-1表达呈正相关(P＜0.01)。结论 恩度联合放疗能够抑制Lewis肺癌荷瘤小鼠肿瘤的生长,通过抑制HIF-1α和GLTU-1蛋白的表达,改善肿瘤组织内乏氧状况和酸性微环境,可能是放疗增敏作用的机制之一。     

恩度联合放射治疗对Lewis肺癌小鼠生长以及碳酸酐酶Ⅸ和乏氧诱导因子表达的影响

目的 研究使用抗血管生成药物联合放射治疗的荷瘤小鼠肿瘤组织中碳酸酐酶Ⅸ(CA Ⅸ)和乏氧诱导因子-1α(HIF-1α)mRNA的表达变化,并对组织基因表达变化的可能机制进行探讨。方法 建立Lewis肺癌模型,将32只成瘤小鼠随机分为对照组(Control组)、恩度组(ES组)、放射治疗组(RT组)和恩度联合放疗组(ES+RT组),从治疗当天开始,隔日测量肿瘤体积,绘制肿瘤生长曲线。治疗结束后剥离瘤体,使用Real-time PCR方法对各处理组肿瘤组织中CA Ⅸ及HIF-1α mRNA的表达情况进行检测。结果 从肿瘤生长曲线可以看出:ES+RT组与其余三组比较差异有统计学意义(P＜0.05),说明联合组抑瘤效果最好。以对照组为参照,ES组、RT组、ES+RT组CA Ⅸ mRNA的扩增倍数均下降,差异均有统计学意义(P＜0.05),ES+RT组下降最明显。以对照组为参照,ES组、RT组、ES+RT组的HIF-1α mRNA扩增倍数均下降,RT组、ES+RT组具有统计学意义(P＜0.05),ES组差异并无统计学意义(P＞0.05)。HIF-1α mRNA与CA Ⅸ mRNA表达呈正相关(r=0.68,P＜0.01)。结论 恩度联合放疗显著抑制Lewis肺癌小鼠肿瘤的生长;同时能够改善肿瘤乏氧状况,抑制HIF-1α和CA Ⅸ mRNA的表达,可能是放疗增敏作用的机制之一。     

上皮样肉瘤的诊治分析

目的 分析上皮样肉瘤(ES)的临床特点、治疗模式及预后.方法 回顾性分析1995年3月至2008年12月间天津医科大学附属肿瘤医院收治的13例ES患者的临床资料、治疗和随访情况.其中男性10例,女性3例,平均年龄41.5岁.肿瘤发生于上肢6例,下肢4例,腰背部3例.全组除1例患者因远处血行转移行姑息化疗外,其余12例均行手术治疗.术后单纯放疗4例,单纯化疗5例,放疗+化疗1例.采用SPSS 16.0统计软件包,以Kaplan-Meier法进行生存分析.结果 13例ES患者中,12例为单发肿物,肿物平均直径为(6.07±1.34) cm;有6例(46.2％)患者发现区域淋巴结转移.10例随访患者中,5例(50.0％)出现肿瘤局部复发,3例(30.0％)出现远处转移,其中以肺转移最常见;4例患者于术后2年内死亡.全组患者术后l、2、5、10年生存率分别为72.7％、54.5％、27.3％和9.1％,中位生存时间为27个月.结论 ES临床罕见,易发生局部复发、淋巴结扩散和(或)远处转移,患者预后不佳.明确诊断需病理学检查,手术切除仍是ES的主要治疗方式.     

肝脏原始神经外胚叶肿瘤1例报告并文献复习

原始神经外胚层肿瘤（primitive neuroectodermal tumor，PNET）是一种少见的恶性肿瘤，可分为中枢性（cPNET）和外周性（pPNET）两类。虽然近年来pPNET的报道逐渐增加，但原发于肝脏的pPNET报道较少，国内尚未见报道。因发病罕见，临床及病理医师对其认识不足，易造成误诊或漏诊。我院2006年2月收治了1例肝脏pPNET病例，并结合文献复习，对本病的临床病理特点、诊断、治疗及预后做初步的探讨。     

手术对非小细胞肺癌患者血清中血管内皮生长因子受体2和内皮抑素水平的影响

目的:探讨手术对非小细胞肺癌患者血清中血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)和内皮抑素(endostatin,ES)水平的影响及临床意义.方法:通过对2009年1月1日-12月31日在上海交通大学附属第六人民医院心胸外科接受手术治疗的38例非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者的血清VEGFR2和ES水平进行ELISA法检测,分析其变化、临床特征及意义.结果:手术前后ES水平分别为9.82(9.51,10.13) ng/mL和9.47(9.08,9.86) ng/mL,差异有统计学意义(P=0.000);手术前后VEGFR2水平分别为8.78(8.28,9.28)ng/mL和8.93(8.41,9.45) ng/mL,差异有统计学意义(P=0.034).手术前ES水平与VEGFR2水平无明显相关性(P>0.05),手术后ES水平与VEGFR2水平呈显著正相关(r=0.351,P=0.031).手术前后ES表达水平变化值除了与患者年龄呈明显正相关(r=0.029,P＜0.05)外,与患者性别、吸烟指数、病理类型、肿瘤最大直径和临床分期均无明显相关性(P＞0.05).手术前后VEGFR2水平变化值与患者的吸烟指数、年龄、性别、病理类型、肿瘤最大直径和临床分期均无明显相关性(P＞0.05).结论:手术可导致NSCLC患者ES水平下降,VEGFR2水平升高,这可能是引起术后发生早期转移的原因之一,提示有必要在围手术期应用血管抑制剂ES.     

喉部原始神经外胚叶肿瘤1例

原始神经外胚叶肿瘤（primitive neuroectodemlal tunaor．PNET）是神经上皮组织的胚胎性肿瘤，来源于原始神经外胚层细胞，组织学形态分类归属于恶性小圆细胞肿瘤．由幼稚的神经外胚层细胞组成。根据肿瘤发生部位的不同，PNET分为中枢性（cPNET）和外周性（pPNET）两类。由于pPNET和Ewing肉瘤、Askin瘤具有相同的临床表现、形态学特征、免疫组化表型、遗传学特点及临床预后，     

肾脏原始神经外胚叶肿瘤1例报告及文献复习

目的:探讨肾脏外周原始神经外胚叶肿瘤(pPNET)的临床和病理特征.方法:对1例肾脏原始神经外胚叶肿瘤临床表现、病理特征及免疫组化表型进行观察并文献复习.结果:患者男性,35岁,以肉眼血尿为首发症状,B超示左肾上极实性肿物.镜下可见核分裂相,肿瘤坏死明显,免疫组化CD99(+++)、NSE(+)、EMA-),病变符合原始神经外胚叶肿瘤.结论:原始神经外胚叶肿瘤的诊断依赖病理特征及免疫表型,并需与其他小细胞恶性肿瘤进行鉴别.