新型抗真菌药物的研究进展

近年来抗真菌药物研究取得了很多进展,主要是发现了一些新的作用靶点和新的先导化合物.本文了作用于真菌细胞壁、抑制真菌蛋白质合成、抑制鞘脂生物合成和电子转移抑制剂四类新型抗真菌药物的作用机制和研究进展.     

新型抗白念珠菌药物的作用靶点

随着氮唑类药物广泛应用,白念珠菌耐药现象快速发展,已出现药物间交叉耐药,对临床治疗带来严重威胁.近年来相继提出了许多抗白念珠菌药物作用的新靶点并成功开发出一些活性强大,疗效确切的抗真菌药,如以真菌细胞壁为靶点开发出棘白菌素类药物卡泊芬净、米卡芬净等,该类药物主要抑制β-葡聚糖合成酶,体外对氟康唑耐药的念珠菌属及真菌生物被膜表现出强大的抗菌活性,又由于β-葡聚糖合成酶在哺乳类动物细胞内不存在,故具有高效低毒的临床效果,是一极具前途的新型抗真菌药;以真菌细胞膜为靶点开发出Histatin类药物,虽然作用机制目前还不完全明了,但其作用不同于临床常用的多烯类和氮唑类,并已经发现Histatin5对两性霉素B和氮唑类耐药的念珠菌有效,并且对非白念珠菌如光滑念珠菌、克柔氏念株菌、隐球菌等也有杀灭作用;通过对植物药物的研究发现黄连素和丁香罗勒(Ocimum gratissimum L.)具有较强大的抗真菌活性,其中黄连素提取物小檗碱对24-MST抑制作用强大,并对菌丝生长形式抑制作用强于酵母生长形式.增强白念珠菌对药物敏感性的新方法包括改变细胞膜成分、改变某些基因、利用光灭活作用、使用抗菌药增敏剂以及抗真菌药物的联合使用等.本文就近年来开发的新型抗真菌药以及提出的抗白念珠菌药物作用新靶点进行综述.     

捷安肽素抗真菌作用机理研究

目的 研究捷安肽素的抗真菌作用机理.方法 采用形态学方法和同位素标记法.显微形态观察经捷安肽素处理后的供试真菌的形态学变化.进一步采用14C同位素标记的特异底物"尿苷二磷酸-(14C)-葡萄糖"示踪,研究捷安肽素对真菌(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶活性反应的影响.结果 显微形态观察表明,经捷安肽素处理后,供试真菌呈现球形膨胀,而且随着捷安肽素作用强度增强,球形膨胀的程度和发生频率也增加,提示捷安肽素的作用位点在真菌细胞壁.同位素标记实验表明,捷安肽素可抑制(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶的活性,降低真菌细胞壁合成过程中(1,3)-β-D-葡聚糖的放射性掺人,对疫霉菌和辣椒炭疽病菌(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶的抑制率分别达到77.7%和77.5%.结论 捷安肽素的抗真菌作用机理为:抑制细胞(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶的活性,破坏真菌细胞壁的合成,造成真菌细胞壁组分(1,3)-β-D-葡聚糖的缺损和病原真菌生长抑制.     

病原真菌中群体感应现象研究进展

群体感应现象在细菌中普遍存在,参与细菌多种生理功能的调控。近期在真菌中也发现存在类似于细菌群体感应信号分子的调节分子,并且介导着真菌诸如生物膜形成、菌相转换等生理行为的调节。本文主要综述了目前病原真菌中群体感应系统的研究进展,并探讨真菌群体感应系统作为抗真菌治疗靶点的可能性。     

抑制肿瘤血管淋巴管生成的VEGFR分子机制及调控的研究进展

血管内皮生长因子受体（VEGFR）是靶向于血管与淋巴管生成的重要的信号分子,是人们研究抑制肿瘤药物的关键作用点,调控肿瘤新生淋巴管上的VEGFR可作为多种类型肿瘤的治疗靶点。由于作用于肿瘤新生淋巴管上的VEGFR的调控机制较为复杂,对抑制淋巴管生成的药物和肿瘤细胞转移之间复杂的相互作用关系了解甚少,为此,本文从血管内皮生长因子（VEGF）及VEGFR、肿瘤淋巴管生成及其调控因子、VEGF家族及其受体为靶点的淋巴管生成的调控、VEGFR为靶点的淋巴管抑制药物四个方面综述抑制肿瘤血管淋巴管生成的VEGFR分子机制及调控的研究进展,探讨肿瘤淋巴管生成中VEGF家族及其受体作用靶点的分子水平上的形成机制,探索可阻断相应作用靶点的理想型药物,为临床更好的治疗肿瘤提供思路。     

抗真菌药物耐药机制的研究进展综述

侵入性真菌感染为造成免疫力低下患者死亡的主要原因,白色念珠菌、烟曲霉、热带念珠菌、新型隐球菌等真菌为临床常见致病菌,随着抗生素的不合理应用日益严峻,使得真菌耐药性逐渐增强,对临床疗效产生严重影响。本次研究中出于对抗真菌药物耐药机制进行了解的目的,从耐药真菌细胞内药物浓度降低、药物作用靶酶质或量的改变、抗真菌药物作用靶点缺失等几个方面进行了阐述。     

新型抗菌肽Mt-22S3对白念珠菌细胞壁及细胞膜的作用

目的 探讨家蝇抗真菌肽-1A(MAF-1A)突变体-22S3(Mt-22S3)对白念珠菌(C.albicans)细胞壁及细胞膜的作用。方法 取对数生长期C.albicans菌落配制菌悬液,与31.3～500.0 mg/L Mt-22S3进行孵育,采用微量肉汤稀释法测定Mt-22S3抗C.albicans最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MFC);取对数生长期C.albicans菌悬液,分别与0、125、250及500 mg/L Mt-22S3作用12 h,采用电镜观察Mt-22S3对C.albicans细胞壁、细胞膜的影响;使用荧光显微法观察Mt-22S3对C.albicans细胞膜通透性的影响;以0、250 mg/L Mt-22S3分别作用C.albicans细胞24 h,采用实时荧光定量PCR(qRT-PCR)法检测Mt-22S3对C.albicans细胞壁合成相关基因[几丁质合成酶基因1(CHS1)、几丁质合成酶基因2(CHS2)、几丁质合成酶基因3(CHS3)、β-葡聚糖合成相关蛋白kre1基因(KRE1)、β-葡聚糖合成相关蛋白kre6基因(KRE6)及甘露糖蛋白65基因...     

深部真菌感染治疗的新思路

近年来,深部真菌感染发病率急剧升高,且具有极高的致死率。而临床上现有的抗真菌药物的耐药现象十分严重,寻求新的治疗手段成为当前研究的热点。本文从作用于新靶点的抗真菌药物、采取联合用药方式进行抗真菌治疗以及研发真菌疫苗3大方面进行综述。     

靶向糖基化磷脂酰肌醇生物合成的抗真菌药物研究进展

抗真菌药物研究的两大策略,一是改造氮唑类或棘白菌素类抗真菌药物分子产生“Me Better”的新药分子,二是发现作用于新靶点的全新结构的“First in Class”的原创新药。后者已进入临床研究阶段的重要原创候选药物有靶向Sec14 的Turbinmicin、靶向糖基化磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol,GPI）锚定蛋白合成转运的氨基吡啶类化合物,靶向二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase,DHODH）的F901318等。其中GPI锚定蛋白合成转运途径药物的发现已有10多年历史,研究比较充分,且具有广谱高效抗真菌和增强宿主抗真菌免疫反应的双重作用,本文主要综述靶向GPI生物合成的抗真菌药物的研究进展。     

真菌生物膜耐药机制与防治研究进展

真菌已成为医院获得性感染的重要病原体,在抗真菌治疗过程中耐药性真菌的增加引起医学界广泛关注,真菌生物膜的发现和其在真菌耐药性中发挥的作用引起学者广泛的重视,真菌生物膜耐药与防治研究不断进入新领域。该文旨在阐明真菌生物膜的重要性,从生物膜的胞外机制、外排泵基因表达以及药物靶点的基因变异几个方面来阐述真菌生物膜的耐药机制,总结真菌生物膜病防治的最新研究进展。     

白假丝酵母菌对唑类药物耐药机制的研究进展

近年来,真菌感染的发病率呈逐年上升趋势,抗真菌药物被广泛地应用于临床,同时耐药菌株的发生逐渐增多。白假丝酵母菌作为临床常见的病原真菌,对一线唑类抗真菌药物经常出现耐药。白假丝酵母菌基因多样性与其对抗真菌药物的耐受性有着密切的关系。白假丝酵母菌对唑类抗真菌药物产生耐药是治疗白假丝酵母菌感染失败的关键问题之一。目前认为假丝酵母菌耐药与多种分子机制有关,主要     

棘白菌素类抗真菌药物的临床应用进展

侵袭性真菌感染的发病率随着抗生素及免疫抑制剂的广泛使用而逐年升高,对患者危害性极大,病死率高。当前可选用的抗真菌药物较少,棘白菌素是目前最新型的抗真菌药物,其靶向作用于真菌细胞壁,具有独特的抗真菌效应,且安全性高,对念珠菌属、曲霉菌属及部分对唑类耐药的真菌类均有抗菌活性。现已获得批准上市的棘白菌素类药物包括卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净。深入了解棘白菌素类药物的作用特点可更好地指导临床应用,对提高临床抗真菌感染的疗效至关重要。     

多靶点靶向治疗的原则及相关进展

分子靶向治疗是在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物,药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。最近几年,新型分子靶向药物在临床实践中取得了显著的疗效,实践已表明了分子靶向治疗理论的正确性与可行性。但是肿瘤化学治疗最大障碍之一是肿瘤细胞对药物的耐受性。临床产生耐药多因素综合作用的结果是仅仅阻断一个环节不可能影响其耐药的发生,因为大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程。目前,已经研发出多种多靶点药物研发以同时抑制多条通路。多靶点药物可以同时调节疾病网络系统中的多个环节,不易产生抗药性,对各靶点的作用产生协同效应,达到最佳的治疗效果。本文对临床使用的多靶点药物治疗原则及进展进行综述。     

伊曲康唑治疗复发性霉菌性阴道炎70例

复发性霉菌性阴道炎是妇科常见病，以往常口服抗真菌药物和外用药物进行治疗，由于药物毒副作用大，患者的顺应性差，难以接受。伊曲康唑是一种高效的三唑类抗真菌药物，其作用机制为抑制真菌细胞色素P-450，使真菌细胞膜中麦角固醇合成障碍，从而达到抑制和杀灭真菌的目的。     

α-蒎烯抗真菌机制的研究

应用电镜及同位素掺入试验,研究α蒎烯的抗真菌作用及其机制。结果表明:α蒎烯对白念珠菌有明显的抑菌和杀菌作用。电镜下,α蒎烯作用后的白念珠菌,其形态和超微结构发生明显的变化,菌细胞壁及细胞膜破裂,菌体内容物漏出,菌细胞裂解后成块状物;DNA,RNA 及胞壁中多糖和胞膜的麦角固醇合成受到明显的抑制。提示α蒎烯抗真菌的作用机制是通过抑制真菌的DNA,RNA,多糖及麦角固醇的生物合成所致     

2008-2009年我院痰培养真菌及其对抗真菌药物耐药率的分析

目的了解沈阳地区市级医院痰培养真菌及其对抗真菌药物的耐药率情况,为临床合理选用抗菌药物提供依据。方法应用回顾性调查方法,对2008年2475例和2009年2734例痰标本检出的真菌及其对抗真菌药物的耐药率进行对比统计分析。结果 2008年痰标本检出病原菌1659株,其中细菌1160株,真菌499株,真菌中白色念珠菌449株,占检出真菌89.98%。2009年痰标本检出病原菌1563株,其中细菌1271株,真菌292株,真菌中白色念珠菌255株,占87.33%。对比2008年、2009年氟康唑和伊曲康唑的耐药率统计学差异都非常显著,耐药率都明显上升,伊曲康唑达到暂停临床使用的标准。2009年增加的伏立康唑的耐药率也达到了暂停临床使用的标准。结论我院的抗真菌药物的敏感率低,一方面提示限制广谱抗菌药物、激素等的使用,使条件致病菌没有致病的机会,从而减少真菌的二重感染;另一方面提示我院抗真菌药物的使用需要加强管理,减少唑类抗真菌药物的选择压力,从而减少耐药菌株的传播。     

CyclinD1与糖尿病相关性研究进展

细胞周期蛋白D1（CyclinD1）是推进细胞周期进程最主要的调控因子之一,阻滞CyclinD1的表达可阻断细胞从G1期进入S期,而CyclinD1的过度表达则使细胞G1期缩短,加速细胞的增殖。近年来发现CydinD1与糖尿病及其相关性疾病有着密切的联系。糖原合成酶激酶-3β和一些治疗糖尿病的药物都能调控CyclinD1的表达。因此对CyclinD1在糖尿病及其相关性疾病中作用机制的研究,将为防治糖尿病及其相关疾病提供新的靶点。     

大戟中鞣质及相关化合物对酿酒酵母壳多糖合酶Ⅱ的抑制活性

壳多糖是真菌细胞壁的一种重要的结构多糖,它的合成决定了真菌的形态,同时也是抗真菌剂的潜在靶点。壳多糖可通过酿酒酵母中的壳多糖合酶I、Ⅱ、Ⅲ合成,其中壳多糖合酶Ⅱ、Ⅲ对细胞分裂有重要作用。作者为     

抗真菌药物的应用与真菌耐药性关系的探讨

目的探讨抗真菌药物应用与真菌耐药性之间的关系,为合理应用抗真菌药物提供参考依据。方法统计某医院2007～2008年7种常用抗真菌药物的用药频度（DDDs）,计算相关系数,描述DDDs与真菌耐药性之间的相关性及关系密切程度。结果真菌对7种常用抗真菌药物的耐药率与其用药频度的相关系数r在0．398-0．665之间,除两性霉素B外,均具有统计学意义。结论真菌耐药率与抗真菌药物的DDDs呈正相关。应加强抗真菌药物管理,合理使用抗真菌药物,减少真菌耐药性的发生,提高临床抗真菌感染治疗效果。     

致病真菌凋亡机制的研究进展

随着耐药致病真菌的临床检出率不断攀升,其死亡机制的探讨也成为了热点.致病真菌的凋亡是由许多信号通路、调节因子和效应物质组成的复杂网络.致病真菌的凋亡与真菌的自体吞噬、线粒体凋亡通路、内源性和外源性因素的变化等密切相关.凋亡通路作为抗真菌药物研究的新靶点,其临床意义十分重大.因此,本文对致病真菌凋亡通路做一综述.