垂体腺瘤发生机制研究进展

随着分子生物学、细胞生物学、遗传学和免疫学的迅速发展,对垂体腺瘤的发生机制有了新的认识.目前认为垂体腺瘤的发生与基因突变、生长因子、细胞受体、转录因子和细胞信号通路等有关.     

侵袭性垂体腺瘤研究现状及进展

侵袭性垂体腺瘤是垂体腺瘤中常见的一种类型,其特点为肿瘤侵犯蝶筛窦、上斜坡、鞍底骨质及硬脑膜.随着神经影像学、内分泌学、病理学和显微神经外科发展,对侵袭性垂体腺瘤病理演变过程、术前诊断和治疗有较深入的研究.本文重点介绍近几年侵袭性垂体腺瘤的病理学、分子生物学和内外科治疗研究.     

基于WHO新分类的垂体腺瘤诊断及临床病理分析

目的 探讨基于新分类的垂体腺瘤的病理诊断现状,并分析其临床病理学特征。方法 回顾性分析了134例垂体腺瘤病例的临床及影像学资料、病理形态学及免疫组织化学染色结果。结果 134例垂体腺瘤患者中男性74例,女性60例,中位年龄51岁。其中24.6%（33例）的病例为功能性垂体腺瘤,患者表现出肢端肥大、泌乳或激素水平异常等功能性表现。75.4%（101例）的静止性垂体腺瘤临床表现主要为压迫症状。影像学提示微腺瘤7例,大腺瘤120例,巨大腺瘤7例。依据2017版世界卫生组织（World Health Organization,WHO）垂体腺瘤分类,其中促性腺激素细胞腺瘤68例（50.7%）,促肾上腺皮质激素细胞腺瘤25例（18.7%）,生长激素细胞腺瘤17例（12.7%）,泌乳激素细胞腺瘤11例（8.2%）,静止性Pit-1阳性垂体腺瘤4例（3.1%）,双激素细胞腺瘤3例（2.2%）,多激素细胞腺瘤3例（2.2%）,零细胞腺瘤2例（1.5%）,促甲状腺激素细胞腺瘤1例（0.7%）。本研究中共有13例高风险垂体腺瘤,其中稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤2例、男性泌乳激素细胞大腺瘤6例、静止性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤2例及多激素Pit-1阳性腺瘤3例。结论 新的分类系统根据转录因子的不同将垂体腺瘤进行了更为科学的分类,能够更好地反映肿瘤特征及提示预后。     

功能性垂体腺瘤经蝶窦术后的随访研究

目的:探讨经蝶入路手术治疗泌乳素(PRL)腺瘤、生长激素(GH)腺瘤和促肾上腺皮质激素(ACTH)腺瘤的效果及手术前后血清内分泌学变化.方法:我科1995年10月至2002年9月用显微外科手术治疗垂体腺瘤254例,其中具有完整血清内分泌学检查结果和MRI随访资料的功能性垂体腺瘤143例,其中PRL腺瘤61例,GH腺瘤50例,ACTH腺瘤32例.平均随访时间为2.3年.结果:GH腺瘤和ACTH腺瘤的全切率明显高于PRL腺瘤(P<0.01),GH腺瘤与ACTH腺瘤相差不显著(P>0.05).肿瘤的全切率与肿瘤的大小相关(P<0.05),微腺瘤全切率高于大腺瘤.肿瘤全切率与肿瘤侵袭性明显相关(P<0.05).PRL腺瘤的复发率明显高于GH腺瘤和ACTH腺瘤(P<0.05).侵袭性垂体腺瘤的复发率高于非侵袭性垂体腺瘤(P<0.05).术后血清内分泌水平均全面降低.结论:GH腺瘤与ACTH腺瘤的治疗效果优于PRL腺瘤.功能性垂体腺瘤的治疗效果与肿瘤的内分泌特征和侵袭性有关.     

垂体腺瘤209例临床病理学分析

目的:探讨垂体腺瘤临床表现与病理学之间的关系,以期为临床诊断和选择治疗方法提供参考.方法:回顾性分析1990年3月至2002年12月209例经手术切除的垂体腺瘤临床病理学资料(包括常规病理和免疫组化).其中8例另行胶体金标记免疫电镜观察.结果:本组临床表现为内分泌症状113例(54.1％),其发生率免疫组化检测阳性组[60.1％(95/158)]明显高于阴性组[35.3％(18/51)](P<0.01).内分泌症状与激素检测相符合者87例(77.0％).免疫组化分类中垂体单激素腺瘤55例(26.3％),以PRL和GH腺瘤多见;垂体多激素腺瘤103例(49.2％),以GH-PRL腺瘤最多见.多激素腺瘤患者表现为一种内分泌症状者50例(48.5％),表现为两种不同症状者7例(6.8％).1例免疫组化阴性结果的垂体腺瘤分泌颗粒中见有胶体金颗粒.结论:垂体腺瘤的免疫组化检测能很好地与临床表现相联系,可作为功能性垂体腺瘤病理诊断的主要手段.免疫电镜能够在超微结构水平对垂体激素进行定位,具有潜在的临床应用价值.     

Pax6基因突变与胰腺发育和糖尿病发生关系的研究进展

配对盒因子6(Pax6)基因是Pax多基因转录因子家族成员之一,是与胰腺发育、α细胞分化、高血糖素基因的转录和激活、β细胞功能以及胰岛素表达密切相关的关键转录因子,在众多调节β细胞发育的基因中发挥中心作用,其突变/变异已成为糖耐量异常和早发糖尿病的致病原因或易感位点.该文就Pax6基因突变与胰腺发育及糖尿病发病关系的研究进展进行综述.     

人类垂体腺瘤中的基因突变

由于人类垂体腺瘤是单克隆细胞起源，故提示基因突变在肿瘤生成中发挥着重要作用。目前发现包括生长激素腺瘤癌基因gsp的表达，癌基因p53表达异常，MEN-1缺失和P16的高甲基化等，在垂体腺瘤发生发展和侵袭性生长中发挥作用     

功能性垂体腺瘤体外培养和激素分泌的特征研究

目的 :研究垂体生长激素 (GH)腺瘤和垂体催乳素 (PRL)腺瘤体外细胞培养及激素分泌特点。　方法 :11例垂体GH腺瘤和 15例垂体PRL腺瘤进行体外原代细胞培养 ,观察细胞形态的改变和生长特点 ,检测肿瘤细胞基础激素分泌量随培养时间的变化。　结果 :11例垂体GH腺瘤细胞培养成功 10例 ,15例垂体PRL腺瘤细胞培养成功12例 ;贴壁后的细胞被拉长 ,呈椭圆形、梭形或多边形 ,团状或片状生长 ;培养基中GH和RPL分泌量在一周内均维持较高水平。　结论 :按本研究条件培养的垂体腺瘤细胞有良好的分泌功能 ,可进行药物干预实验研究 ,对研究垂体腺瘤发病机制、药物治疗具有重要意义     

经蝶窦手术治疗巨大垂体腺瘤

目的:探讨经蝶窦手术治疗巨大垂体腺瘤的临床效果.方法:采用经蝶窦手术治疗直径大于4 cm的巨大垂体腺瘤46例,其中无功能腺瘤24例,泌乳素腺瘤9例,生长激素腺瘤10例,促肾上腺皮质激素腺瘤1例,混合性腺瘤2例.结果:全组患者1次手术31例,全切除8例(25.8％);分2次及2次以上手术者15例,全切除9例(60.0％),分次手术间隔为6～8周.分次手术的肿瘤全切除率高于单次手术者.术后垂体功能低下2例,脑脊液鼻漏2例,术后肢体偏瘫1例.1例在术后2年肿瘤复发.结论:经蝶窦手术能安全有效地治疗巨大垂体腺瘤.     

下丘脑促垂体释放激素与垂体腺瘤

垂体腺瘤为良性单克隆肿瘤，约占颅内肿瘤的25％，人群发病率16．7％左右。多年来其发病机制研究主要集中在两个方面：一是垂体细胞自身缺陷，肿瘤起源于癌基因的激活或抑癌基因的丧失；二是垂体肿瘤起源于异常的生理性调节，下丘脑促垂体释放激素异常正向调节、垂体异常表达的旁分泌因子的刺激以及靶腺激素负反馈调节的缺失均可导致垂体细胞过度增殖。随着分子生物学研究的不断深入，上述两种学说逐渐趋于统一：垂体腺瘤的发生、发展与细胞内信号传导机制异常有关。本文主要就下丘脑促垂体释放激素在垂体腺瘤形成及发展过程中，可能发挥重要作用的信号途径做一总结。     

垂体肿瘤转化基因、内皮抑素和碱性成纤维细胞生长因子mRNA在侵袭性垂体腺瘤中的表达

目的:探讨垂体腺瘤组织中垂体肿瘤转化基因(PTTG)、内皮抑素(endostatin)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)在侵袭性垂体腺瘤发生中的作用。方法:应用逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）技术检测非侵袭性和侵袭性垂体腺瘤组织标本中PTTG,endostatin和bFGF mRNA的表达水平。结果:侵袭性腺瘤较非侵袭性腺瘤PTTG和bFGF mRNA表达明显增高 (均P< 0.01)。侵袭性腺瘤较非侵袭性腺瘤endostatin mRNA表达明显降低(P<0.01)。结论：垂体腺瘤侵袭性的发生可能与PTTG和bFGF表达增高及endostatin表达下调有关,其作用机制可能与PTTG高表达后改变了肿瘤血管的生成与抑制之间的平衡有关。     

PTTG表达与垂体腺瘤侵袭性关系

目的 探讨垂体瘤转化基因(Pituitary tumor transforming gene，PTTG)表达与腺瘤侵袭性的关系及其临床意义。方法 回顾近年我科经手术切除的44例垂体腺瘤标本及6例正常垂体组织，均经10％的福尔马林固定、石蜡包埋。联合运用Knosp影像学标准及任祖渊标准，参考术中情况，将肿瘤标本分为侵袭组与非侵袭组；运用免疫组化的方法检测这50例标本中PTTG蛋白表达情况；分析PTTG表达与垂体腺瘤侵袭性的内在关系。结果 免疫组化实验结果显示PTTG蛋白在侵袭性垂体腺瘤组中显著高表达，在非侵袭性腺瘤组中有一定表达，在正常垂体组织中未见表达。结论 原癌基因PTTG表达水平和垂体腺瘤侵袭性密切相关，可作为腺瘤侵袭性的标志物。     

PTTG、bFGF及PCNA在垂体腺瘤中的表达及其与侵袭性的关系

目的通过比较垂体腺瘤侵袭组与非侵袭组之间垂体瘤转化基因(pituitary tumor transforming gene,PTTG)、细胞增生核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)mRNA表达水平的差异来探讨它们和垂体腺瘤侵袭性之间的关系,为临床垂体腺瘤侵袭性判定及预后评估提供可能的生物学指标。方法选取首都医科大学附属天坛医院神经外科临床资料完整、行手术治疗并经病理证实为垂体腺瘤的肿瘤标本65例,分为侵袭组和非侵袭组,用实时定量反转录PCR(RT-PCR)方法检测肿瘤组织中PTTG、PCNA、bFGF 3者mRNA表达水平,3者间两两比较表达水平的差异。结果侵袭组与非侵袭组之间PTTG和PCNA的表达差异有统计学意义(P<0.05),而bFGF的表达在2组之间差异无统计学意义(P>0.05);PTTG和bFGF的表达呈正相关(r=0.26,P=0.038)。结论 PTTG和PCNA和垂体腺瘤的侵袭性生长有密切关系,可能作为垂体腺瘤侵袭性生长的重要标志物;PTTG和bFGF的互相诱导表达可能促进了人垂体腺瘤的形成、发展,并参与侵袭的发生。     

DLC-1启动子甲基化与垂体腺瘤侵袭性的关系

目的：研究肝癌缺失基因1(DLC-1)启动子区CpG甲基化与人垂体腺瘤侵袭性的关系,探讨垂体腺瘤发生发展的分子机制。方法收集84例垂体腺瘤标本和6例尸检时获得的正常人垂体组织标本,利用实时荧光定量PCR的方法检测标本中DLC-1的表达水平,利用特异性聚合酶链反应(MSP)检测DLC-1基因启动子区CpG甲基化状态。结果 DLC-1在垂体腺瘤标本中表达下降。6例正常人垂体组织标本中DLC-1基因启动子区无甲基化,49例侵袭性垂体腺瘤标本中有19例发生甲基化(38.78%),35例非侵袭性垂体腺瘤标本中有3例发生甲基化(8.57%),52例功能性垂体腺瘤标本中有15例发生甲基化（28.84%）,32例无功能性垂体腺瘤标本中有7例发生甲基化(21.88%)。DLC-1在侵袭性垂体腺瘤组与非侵袭性垂体腺瘤组之间发生甲基化率比较差异有统计学意义（P<0.05),而在功能性垂体腺瘤组与无功能性垂体腺瘤组之间发生甲基化率比较差异无统计学意义(P>0.05)。DLC-1启动子甲基化与垂体腺瘤DLC-1表达量呈负相关(r=-0.67,P=0.01)。结论 DLC-1基因启动子甲基化跟垂体腺瘤的发生发展有关,可作为垂体腺瘤侵袭性发生的重要标志。     

垂体腺瘤中PTTG、VEGF表达水平与其恶性侵袭程度的相关分析

目的研究垂体腺瘤中垂体瘤转化基因(PTTG)、血管内皮生长因子(VEGF)的表达水平,及其恶性侵袭程度的相关性。方法选用50例垂体腺瘤标本,根据影像学表现分为局限性垂体腺瘤(n=22)和侵袭性垂体腺瘤(n=28),采用免疫组化染色方法测定标本中PTTG、VEGF的表达水平,并进行两者的相关性分析。结果侵袭组垂体腺瘤标本中PTTG、VEGF表达水平比局限组显著增高(P<0.05)。在侵袭组垂体瘤中,PTTG的表达和VEGF的表达呈正相关(r=0.762,P<0.01),提示两指标的高表达与垂体腺瘤的侵袭性呈正相关。结论垂体腺瘤中PTTG、VEGF表达水平与其侵袭性密切相关,可作为预测垂体腺瘤侵袭性的良好指标。     

垂体腺瘤组织和瘤周正常垂体组织基因表达系列分析文库的构建和初步分析

目的探讨垂体腺瘤组织和瘤周正常垂体组织中基因表达特点及差异。方法采用基因表达系列分析方法(serialanalysisofgeneexpression,SAGE)分别构建垂体腺瘤组织和瘤周正常垂体组织的SAGE文库,在两个SAGE库中各挑取40个阳性克隆测序,用SAGE2000软件对序列文件进行分析并与美国国立卫生研究院的SAGEmap进行数据比较,从而了解不同组织基因表达情况。结果在瘤周正常垂体组织的40个序列文件中提取到655个基因标签,可确认代表43个不同的基因;垂体腺瘤组织的40个序列文件中提取到737个基因标签,可确认代表53个不同的基因,这些基因标签中有13个是以往未报道的新的基因标签。瘤周正常垂体组织和垂体腺瘤组织中与垂体激素分泌及能量代谢有关的一些基因表达水平较高。两种组织中均有生长因子和细胞因子的表达,其中包括与免疫系统有关的细胞因子。但是,瘤周正常垂体组织和垂体腺瘤组织基因表达又存在明显差异,分别有31个和5个基因标签仅在特定组织中检测到。结论瘤周正常垂体组织和垂体腺瘤组织中都存在与垂体激素分泌及能量代谢有关的一些基因的高表达以及生长因子和细胞因子的表达,同时两种组织基因表达又存在明显差异。用SAGE方法既能较完整地获得基因表达丰度的量化信息,又可以发现新基因。     

Survivin凋亡抑制基因在垂体腺瘤中的表达及其与bcl-2、p53相关性的研究

目的 :探讨凋亡抑制基因survivin在垂体腺瘤中的表达 ,及其与bcl 2和p5 3表达蛋白的相关性。方法 :采用免疫组织化学链霉菌抗生物素蛋白 过氧化酶连接法 (SP法 ) ,检测survivin、bcl 2、p5 3基因表达蛋白在 8例正常垂体组织及 3 8例垂体腺瘤组织中的表达。结果 :survivin基因表达蛋白在正常垂体中无表达 ,3 8例垂体腺瘤中 ,2 3例表达阳性 ,占 60 5 %病理分型中PRL型、GH型、混合型阳性表达率分别为 12 /17、7/13、4/8三者比较 ,差异无显著性 (P >0 0 5 )。垂体腺瘤bcl 2表达蛋白的阳性与阴性中 ,survivin蛋白表达阳性率分别为 15 /17、8/2 1。两者比较 ,差异有显著性 (P <0 0 5 ) :而p5 3表达蛋白的阳性和阴性中 ,survivin蛋白表达阳性率分别为 2 /6,2 2 /2 3 ,两者相比 ,差异无显著性 (P >0 0 5 ) :survivin基因蛋白的表达阳性率与垂体腺瘤组织中的bcl 2蛋白表达密切相关 ,与p5 3蛋白表达无相关性。结论 :survivin蛋白表达的异常而引起细胞凋亡抑制 ,在垂体腺瘤的发生中起一定作用 ,其过度表达提示垂体腺瘤增生极度活跃 ,survivin蛋白表达与垂体腺瘤中bcl 2蛋白的异常表达密切相关     

垂体卵泡刺激素腺瘤

垂体卵泡刺激素腺瘤是一种特殊类型的内分泌肿瘤,该病发病率低,患者临床表现多样化,故容易误诊和漏诊。近年来国内外学者对其病因和发病机制进行了深入研究,了解垂体卵泡刺激素腺瘤的临床特点及鉴别诊断对此类患者的诊治具有重要意义。