AMPK与胰岛β细胞功能

腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)作为机体能量监测器,其活性主要受AMP/ATP比例调控。通过抑制能量合成,加速能量分解和ATP合成以保持机体能量平衡的同时,AMPK同样参与了胰岛β细胞胰岛素分泌的调节,并直接作用于β细胞的相关基因表达和胰岛素信号转导。以二甲双胍、罗格列酮、瘦素和脂联素为代表的AMPK激活剂对胰岛素分泌的直接影响尚有争议。本文就AMPK介导的胰岛β细胞功能作一简述。     

Ghrelin抑制胰岛β细胞胰岛素释放的机制探讨

目的探讨ghrelinx对小鼠胰腺β细胞株NIT-1细胞胰岛素释放的影响及其作用机制。方法NIT1细胞与不同浓度ghrelin和高浓度葡萄糖孵育后，放免法测定上清液胰岛素含量，RTPCR法检测葡萄糖转运子2（GluT2）、胰十二指肠同源盒-1（PDX-1）、含两个跨膜区的内向整流钾通道（Kir6．2）及磺酰脲受体1（SUR-1）等基因的表达。NIT-1细胞与不同浓度ghrelin孵育不同时间后，MTT法检测细胞增殖情况。结果（1）10^-9mol／L至10^-7mol／L ghrelin呈剂量依赖性抑制NIT-1细胞高浓度葡萄精刺激的胰岛素释放；（2）10^-7mol／L ghrelin硅著降低Kir6．2mRNA的表达，但对GluT2、PDX-1及SUR-1 mRNA的表达无明显的效应；（3）Ghrelin对NIT-1细胞的增殖无垃著影响。结论Ghrelin可抑制胰岛β细胞高浓度葡萄糖刺激的胰岛素释放，该效应可能是由于下调ATP敏感性钾通道组成成分Kir6．2基因的表达所致。     

增龄对胰岛β细胞数量与功能的影响

随年龄增长,糖耐量进行性减退,导致2型糖尿病和餐后高血糖在老年人群中高发.胰岛β细胞群主要受胰岛β细胞增殖、新生和凋亡的影响,决定着胰岛素的产量.人体进入老年期后,β细胞增殖减少,凋亡增加,β细胞功能亦进行性减退.另一方面,因年龄所带来的肌肉含量降低、内脏脂肪增加等变化,加剧促进胰岛素抵抗的形成,当逐渐衰退的胰岛β细胞功能不能代偿因胰岛素抵抗所带来的胰岛素需求量的增加时,则可导致糖尿病的发生.因此,提高对老年糖代谢特点的认识,加强老年糖尿病的筛查,对防治老年糖尿病具有积极的临床意义.     

胰岛β细胞功能的临床评估

胰岛β细胞功能异常是糖尿病发病中心环节之一。正确评估β细胞功能对糖尿病防治具有重要意义。本文就各种β细胞功能临床评估方法及其研究进展进行了综述,并提出了合理应用评估方法的建议。     

胰岛β细胞的胰岛素抵抗

近年发现胰岛β细胞同样具有胰岛素的信号转导途径，同时也存在胰岛素抵抗。β细胞自身的胰岛素抵抗会导致葡萄糖刺激的一相胰岛素分泌异常，抑制β细胞增殖，促进β细胞凋亡。肥胖可以促进胰岛β细胞胰岛素抵抗的发生发展。胰岛β细胞自身胰岛素抵抗可能是2型糖尿病发病的中心环节。     

胰岛β细胞功能试验--从临床研究到应用

胰岛β细胞功能检测是糖代谢异常病理生理研究的重要组成部分,明确胰岛β细胞功能状态对临床有效干预糖代谢异常有重要指导作用.目前,诸多方法如口服糖耐量试验(OGTT)、精氨酸试验及胰升糖素试验等在临床上得到不同程度的应用.准确、全面地认识各种检测方法的优缺点及检测过程中应注意的问题将有助于科学评价机体胰岛β细胞功能状态和胰岛素抵抗程度,为进一步制订个体化的治疗方案提供参考.     

胰岛β细胞胰岛素分泌的反馈调节

胰岛β细胞分泌的胰岛素可反馈调节其自身的分泌。胰岛素通过存在于β细胞的胰岛素受体信号转导系统直接作用于β细胞,抑制其内质网上的Ca2 -ATP酶活性,使胞浆内钙离子浓度升高,激活蛋白激酶C,诱导胰岛素分泌,对β细胞分泌起正反馈调节;还可通过旁分泌作用于β细胞周围的δ细胞及α细胞,对其自身分泌进行负反馈调节。同时,胰岛素反馈调节途径还受白细胞介素 -1β、肿瘤坏死因子-α、儿茶酚胺以及瘦素等多种因素影响。     

胰岛β细胞功能的评估

胰岛β细胞分泌功能受损是发生糖代谢紊乱的重要的病理生理基础之一，正确评估胰岛β细胞功能对了解糖尿病的发病机制与防治具有重要意义。其主要方法分为检测葡萄糖刺激、非糖物质刺激的胰岛素分泌以及β细胞分泌其他物质的功能。     

高血糖对胰岛β细胞功能影响研究进展

高血糖从多方面对胰岛β细胞功能产生影响。首先，高血糖通过使β细胞表面葡萄糖转运蛋白－2表达减少，β细胞耗竭或葡萄糖失敏感，胰岛素基因转录障碍等多种机制加重β细胞葡萄诱导的胰岛素分泌缺陷。其次，高血糖使胰岛素（PI）分泌增加，PI／免疫反应性胰岛素（IRI）值升高，而胰岛素成熟障碍。另外，短期高血糖可刺激β细胞再生，长期高血糖使其再生能力能力。     

高血糖对胰岛β细胞功能影响研究进展

高血糖从多方面对胰岛 β细胞功能产生影响。首先 ,高血糖通过使 β细胞表面葡萄糖转运蛋白 2表达减少、β细胞耗竭或葡萄糖失敏感、胰岛素基因转录障碍等多种机制加重 β细胞葡萄糖诱导的胰岛素分泌缺陷。其次 ,高血糖使胰岛素原 (PI)分泌增加 ,PI 免疫反应性胰岛素 (IRI)值升高 ,而胰岛素成熟障碍。另外 ,短期高血糖可刺激 β细胞再生 ,长期高血糖使其再生能力降低     

大麻素受体1激动剂和抑制剂对肥胖大鼠胰岛β细胞功能的影响

目的 研究大麻素受体1对肥胖大鼠胰岛β细胞功能的影响.方法 30只8周龄清洁级健康雄性SD大鼠,体质最150～200 g,采用数字表法随机分至正常对照组(n=6)和肥胖组(n=24).正常对照组给予普通鼠饲料喂养,肥胖组给予高脂鼠饲料喂养.8周后,与正常对照组比较,肥胖纽大鼠体质量增加36%,总胆固醇增加52%,提示24只肥胖大鼠制作成功.肥胖大鼠以数字表法随机分至生理盐水组(n=8)、WIN55212-2组(n=8)、AM251组(n=8).测定大鼠体质量、血脂、胰岛素、胰岛素原等指标,采用高葡萄糖钳央试验评价胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性.采用LSD检验进行统计学分析.结果 腹腔注射药物2周后,生理盐水组、WIN55212-2组体质量、血脂、卒腹血糖、C肽、胰岛素、胰岛素原、胰岛素原/C肽、胰岛素原/胰岛素、胰岛素10～90 min分泌量及胰岛素最大分泌量均高于正常对照组(P<0.05),WIN55212-2组上述指标均高于生理盐水组(P<0.05),AM251组上述指标均低于生理盐水组和WIN55212-2组(P<0.05).生理盐水组、WIN55212-2组胰岛素0～10 min分泌量、匍萄糖输注率低于正常对照组(P<0.05),WIN55212-2组胰岛素0～10 min分泌量、葡萄糖输注率低于生理盐水组(P<0.05).AM251组胰岛素0～10 min分泌量、葡萄糖输注率高于生理盐水组和WIN55212-2组(P<0.05).结论 大麻素受体1受体激动可增加肥胖大鼠体质量,升高血脂水平,加重胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能减退,抑制大麻素受体1可逆转此效应.     

Effect of aging on islet beta-cell function and its mechanisms in Wistar rats

Type 2 diabetes mellitus is characterized by islet β-cell dysfunction and its incidence increases with age. However, the mechanisms underlying the effect of aging on islet β-cell function are not fully understood. We characterized β-cell function in 4-month-old (young), 14-month-old (adult), and 24-month-old (old) male Wistar rats, and found that islet β-cell function decreased gradually with age. Old rats displayed oral glucose intolerance and exhibited a decrease in glucose-stimulated insulin release (GSIR) and palmitic acid-stimulated insulin release (PSIR). Furthermore, total superoxide dismutase (T-SOD), CuZn superoxide dismutase (CuZn-SOD), and glutathione peroxidase (GSH-Px) activity decreased, whereas serum malondialdehyde (MDA) levels increased in the older rats. Moreover, we detected a significant reduction in β-cell proliferation and an increase in the frequency of apoptotic β-cells in the islets of rats in the old group. Finally, Anxa1 expression in the islets of old rats was significantly upregulated. These data provide new insights into the development of age-related β-cell dysfunction in rats.     

胰岛细胞抗体与胰岛β细胞功能关系的探讨

对251例1型糖尿病（T1DM）患者进行胰岛细胞抗体（ICA）检测,发现ICA阳性组中谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）和蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2A）阳性率均显著高于ICA阴性组（P〈0.01）,空腹和餐后胰岛素水平明显低于ICA阴性组（P〈0.05,P〈0.01）,胰岛素抵抗指数亦明显下降（P〈0.05）,提示T1DM患者中ICA阳性更易于合并有GADA、1A-2A阳性,且对胰岛β细胞功能的破坏更大。     

Improved outcome of islet transplantation in insulin-treated diabetic mice: effects on beta-cell mass and function

Summary Insulin treatment may improve the outcome of islet transplantation. To determine the effects of insulin treatment on transplanted islets, 4 groups of streptozotocin-diabetic C57BL/6 mice were transplanted with 100 islets, an insufficient beta-cell mass to restore normoglycaemia. Groups 1 (n = 12) and 2 (n = 12), were kept normoglycaemic with insulin treatment from day 10 before transplantation to day 14 after transplantation; groups 3 (n = 12) and 4 (n = 18), were not treated with insulin. Grafts were harvested 14 (groups 1 and 3) or 60 (groups 2 and 4) days after transplantation and beta-cell mass and replication were measured. When insulin was discontinued all mice maintained normoglycaemia; in contrast, non-insulin-treated groups remained hyperglycaemic throughout the study. Fourteen days after transplantation the beta-cell mass was reduced both in group 1 (0.09 ± 0.01 mg) and group 3 (0.14 ± 0.02 mg) compared to the initially transplanted mass (0.22 ± 0.02 mg, p < 0.01); beta-cell replication and area did not change in group 1, but were increased in group 3. Insulin content, expressed as a function of beta-cell mass, was maintained in group 1 grafts (12.5 ± 2.0 μg/mg), but was severely reduced in group 3 (1.0 ± 0.2 μg/mg) compared to non-transplanted islets (20.4 ± 3.3 μm/mg). In group 2, beta-cell mass increased when insulin was discontinued; 60 days after transplantation beta-cell mass was similar to the initially transplanted mass (0.23 ± 0.04 mg), glucose levels after an intraperitoneal glucose challenge were normal, and insulin content was preserved (19.6 ± 2.7 μg/mg). In contrast, beta-cell mass was progressively reduced in group 4 (0.08 ± 0.02 mg, p < 0.001). In summary, insulin treatment reduced the beta-cell mass needed to achieve normoglycaemia in islet transplantation. Islets transplanted to insulin-treated mice showed better beta-cell function, preserved insulin content, and were able to increase their beta-cell mass to meet an increased functional demand. [Diabetologia (1997) 40: 1004–1010] Received: 7 January 1997 and in revised form: 17 April 1997     

Visfatin转基因对胰岛β细胞功能和活性的影响

目的 探讨Visfatin基因过表达对胰岛β细胞增殖、凋亡、细胞周期和胰岛素释放的影响.方法 将MIN6细胞分为对照组、绿色荧光蛋白转染组和Visfafin转染组,对照组以空质粒、绿色荧光蛋白转染组以荧光蛋白质粒、Visfatin转染组分别以2、5、10 mg/L Visfatin质粒转染细胞,40、60 h后收集细胞,采用实时聚合酶链反应和Western blot法检测Visfatin mRNA和蛋白表达,应用噻唑蓝法及流式细胞仪检测细胞增殖、凋亡和周期,运用酶联免疫法检测葡萄糖刺激的胰岛素释放.采用单因素方差分析进行统计学分析.结果 与对照组相比,2、5、10 ms/L Visfatin质粒转染40 h及5 mg/L Visfatin质粒转染60 h后细胞增殖率分别升高1.60、1.87、1.75、1.51倍(t值分别为4.98、13.52、11.02、6.14,均P<0.05).棕榈酸诱导的细胞凋亡率降低,与对照组和绿色荧光蛋白转染组相比,质粒转染组细胞凋亡率分别降低42%、48%(F值分别为4.58、6.12,均P<0.05).与对照组相比,Visfatin质粒转染40 h后G_0/G_1期细胞减少12.3%,S期细胞增加13.2%(F值分别为5.25、6.23,均P<0.05).与对照组相比,质粒转染组细胞基础胰岛素分泌无改变,葡萄糖刺激后胰岛素释放有所增加,差异无统计学意义(P>0.05).结论 Visfatin可促进胰岛β细胞增殖,抑制胰岛β细胞凋亡,对细胞周期有调节作用.     

增龄对大鼠胰岛β细胞功能的影响

目的观察不同月龄大鼠的糖代谢指标变化,了解在基础和糖刺激下增龄对大鼠胰岛β细胞功能的影响。方法以4月龄（青年组,n=15）、14月龄（中年组,n=15）和24月龄（老年组,n=15）健康雄性Wistar大鼠为研究对象,进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）和胰岛素释放试验（IRT）,比较三组间基础血糖和胰岛素水平的差异,计算糖负荷后胰岛素增值与血糖增值的比值（ΔI10/ΔG10）,120min葡萄糖、胰岛素曲线下面积（AUCg,AUCi）,葡萄糖与胰岛素曲线下面积比值（AUCi/g）,胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）,胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）等,以分析各组间胰岛功能的差异。结果随着月龄的增长,空腹血糖有升高的趋势,但未达到统计学差异。OGTT后老年组大鼠表现为血糖达峰时间延长,血糖峰值增加,OGTT2h血糖及AUCg增加,即老年组大鼠出现糖耐量异常状态,主要表现为餐后高血糖。青年组、中年组和老年组大鼠空腹胰岛素水平分别为（0.59±0.14）、（1.60±0.15）、（2.37±0.04）μg/L（两两相比均P〈0.01）;IRT中,老年组大鼠胰岛素达峰时间延迟,ΔI10/ΔG10降低,AUCi增加（P〈0.05）。使用稳态模型评估,HOMA-β在青年、中年和老年组中呈递增趋势,但未达到统计学差异;而HOMA-IR在青年、中年和老年组分别为3.09±0.80、8.34±0.72、13.14±1.59（两两相比均P〈0.01）。结论正常老龄大鼠存在一定的胰岛素抵抗和代偿性胰岛素分泌增加,但由于胰岛素分泌的早期时相受损,仍然出现糖负荷后血糖增高状态。     

An islet in distress: β cell failure in type 2 diabetes

Over 200 million people worldwide suffer from diabetes, a disorder of glucose homeostasis. The majority of these individuals are diagnosed with type 2 diabetes. It has traditionally been thought that tissue resistance to the action of insulin is the primary defect in type 2 diabetes. However, recent longitudinal and genome‐wide association studies have shown that insulin resistance is more likely to be a precondition, and that the failure of the pancreatic β cell to meet the increased insulin requirements is the triggering factor in the development of type 2 diabetes. A major emphasis in diabetes research has therefore shifted to understanding the causes of β cell failure. Collectively, these studies have implicated a complex network of triggers, which activate intersecting execution pathways leading to β cell dysfunction and death. In the present review, we discuss these triggers (glucotoxicity, lipotoxicity, amyloid and cytokines) with respect to the pathways they activate (oxidative stress, inflammation and endoplasmic reticulum stress) and propose a model for understanding β cell failure in type 2 diabetes. (J Diabetes Invest, doi: 10.1111/j.2040‐1124.2010.00021.x, 2010)     

The conundrum of hyperuricemia, metabolic syndrome, and renal disease

The level of serum uric acid in human has been increasing over the last decades, and correlates with an increase prevalence of renal disease and metabolic syndrome. Understanding the role of uric acid in these conditions may provide clues for preventing the current epidemic of renal disease. Controversy still remains if hyperuricemia is simply a consequence or a cause of renal disease although epidemiological studies have attempted to resolve this issue. In this review, we discuss the clinical and experimental evidence for a causal role of hyperuricemia in renal diseases and potential relationships of hyperuricemia with metabolic syndrome. Supported by NIH grants HL-68607, DK-52121 and generous funds from Gatorade.     

二甲双胍缓释片的降糖效能及其对胰岛功能和胰岛素抵抗的影响

目的 比较二甲双胍缓释片 (卜可) 与速释片(格华止) 对血糖、胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能的影响.方法 多中心随机对照设计.150例2型糖尿病患者经2～3周格华止导入期后随机分为格华止组和卜可组,每组75例.格华止500mg每日3次、卜可1500mg晚餐后服用,共12周.结果 12周后,格华止或卜可均能显著降低糖尿病患者的BMI和HbA1c,卜可组标准餐后120 min血糖显著高于格华止组 (11.0±3.1mmol/L vs 7.4±2.6mmol/L,P＜0.05);两组患者胰岛素曲线下面积 (AUCIns)、胰岛β细胞功能指数和胰岛素抵抗指数均有降低趋势,但组间或组内无统计学差异.结论 卜可的降糖效能以及对2型糖尿病患者胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能的影响与相同剂量的格华止基本相似.     

妊娠期母体胰岛的适应性变化

妊娠时随着胎儿对母体物质需求的增加,孕妇出现了糖代谢的改变以及生理性胰岛素抵抗。为了适应胰岛素需求的增加,妊娠期母体胰岛在结构和功能上都会发生相应的改变,包括葡萄糖刺激下胰岛素分泌能力的增强,以及伴随的葡萄糖刺激阈值的下降。此外,还出现母体胰岛素合成增多,胰岛细胞增殖以及胰岛容积的增加。这些变化与妊娠期激素特别是胎盘生乳素(HPL)、催乳素(PRL)及生长激素(GH)等密切相关。不仅如此,脂肪细胞因子、炎症因子、细胞因子信号传递抑制体(SOCS)、胰岛血管内皮细胞等因素对妊娠期母体胰岛的适应性变化也会产生影响。